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'''Anexo al Tema 24.- VIRUS DE EPSTEIN-BARR''' 

[[Category:Patología Oral]]

= Introducción =

El virus de '''Epstein-Barr''' (VEB) pertenece a la familia de los Herpes Viridae y como el resto de los miembros de esta familia es capaz de persistir en algunas células tras la primoinfección.
La primoinfección generalmente es asintomática, sobre todo si se adquiere en la niñez. Cuando esta ocurre en la juventud es frecuente que cause un cuadro agudo de fiebre, odinofagia y adenopatías cervicales, junto con anomalías en el examen de la sangre periférica anticuerpos heterófilos positivos. Este cuadro se denomina mononucleosis infecciosa (MI) o fiebre glandular. El VEB puede causar en casos raros infecciones más graves cuya patogenia no está enteramente estudiada, como en la infección crónica activa por el VEB2.
El VEB, desde su descubrimiento, se ha relacionado con enfermedades neoplásicas. Esto no es extraño, pues el virus es capaz de interferir con los mecanismos fisiológicos de control de la supervivencia y la proliferación celular. La infección por este virus se relaciona con el desarrollo el [[Carcinoma nasofaríngeo]], el [[Linfoma de Burkitt]], la [[Enfermedad de Hodgkin]] y (en pacientes con inmunodeficiencias) el [[Linfoma de células B]].  
En los últimos años se ha detectado una relación entre algunas enfermedades de etiología autoinmune como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES) o la esclerosis múltiple (EM). Esta relación no está enteramente establecida y sus mecanismos patogénicos no se conocen.

= Aspectos Virológicos=

El VEB fue descubierto en 1964 en cultivos celulares que provenían de muestras de linfoma de Burkitt africano. Este virus pertenece a la familia herpes viridae dentro de la subfamilia Gammaherpesvirinae genus Lymphocriptovirus y está emparentado con virus similares que infectan a chimpancés y macacos, por lo que se considera que la evolución humana y la del VEB han seguido un camino paralelo.
La estructura del virus es superponible a la de otros virus de la familia. Se trata de un virus de aproximadamente 180- 200 nm de diámetro, con una envoltura proteolipídica muy compleja con al menos 6 proteínas virales representadas en ella, que son necesarias para asegurar la infección de las células diana y para regular el ensamblaje y la salida de los nuevos viriones en las infecciones productivas dentro de la envoltura se encuentra una cápside icosaédrica de unos 100 nm de diámetro con la típica simétrica. Esta cápside protege la información genética que está codificada en una molécula lineal de ADN de doble hebra de unos 175 Mb. La organización del cromosoma es muy similar a la observada en otros virus herpes con repeticiones terminales en ambos extremos de la molécula .El ADN codifica unas 90 proteínas que se clasifican por su función y el momento del ciclo vital del virus en el que se expresan en: proteínas de latencia, proteínas precoces (immediate early [IE]), tempranas (early [EA]) o tardías (late). La molécula de ADN posee varios promotores capaces de interactuar con proteínas virales y celulares, lo cual confiere al virus la posibilidad de sintetizar conjuntos de proteínas distintos dependiendo de la situación de la célula huésped. Esta versatilidad es una de las razones para explicar la capacidad del virus para establecer infecciones latentes.

= Epidemiología =

Las infecciones por el EBV tienen una distribución mundial.

Son más frecuentes al principio de la infancia y presentan un segundo pico de frecuencia al final de la adolescencia. Los niños se hacen susceptibles tan pronto como desaparece la protección de anticuerpos maternos.

En la edad adulta, más de 90% de los individuos han sido infectados por el virus y han desarrollado anticuerpos contra él. En general, la IM es una enfermedad de adultos jóvenes. En los grupos de nivel socioeconómico bajo y en zonas geográficas con un nivel de higiene deficiente (p. ej., países en vías de desarrollo), el EBV tiende a infectar a los niños a edades tempranas, y la IM sintomática es infrecuente. En regiones con un nivel de higiene mayor, la infección con frecuencia se retrasa hasta la edad adulta y la IM es más prevalente.

El EBV se propaga mediante el contacto con las secreciones bucales. Se transmite con frecuencia de adultos a niños y entre adultos jóvenes por transferencia de saliva durante el beso. El contagio a través de contactos menos íntimos es poco habitual.

= Transmisión y patogenia =

El virus se transmite habitualmente a través de la saliva y llega al epitelio faríngeo donde es capaz de infectar las células epiteliales. Las células B son infectadas al contacto con estas células epiteliales, mientras que los linfocitos de las criptas tonsilares,  son infectados directamente.

En estas células el virus se multiplica estableciendo infecciones líticas. Los nuevos viriones son capaces de infectar células linfoides B que transitan en la proximidad de las criptas amigdalares. Algunos investigadores consideran que la infección de los linfocitos B se produce directamente sin que intervengan las células epiteliales.
La entrada de los virus en las células linfoides es un proceso muy complejo en el que intervienen varias proteínas virales. 
La entrada del virus es por endocitosis. 
Cuando el virus penetra en el citoplasma se produce la decapsidación y el transporte del ADN al núcleo por mecanismos no conocidos. Cuando la molécula de ADN alcanza el núcleo, adquiere una conformación circular y forma un episoma. El primer paso para establecer la infección latente es la síntesis del antígeno nuclear del VEB 1 (EBnA1).

Cuando el virus se disemina a través del torrente circulatorio. El virus contiene en su envoltura una proteína, la gp350 que se une al receptor celular CD21. La mayoría de los anticuerpos producidos por las células B durante la infección van dirigidos contra esta proteína. En el momento de la fase aguda de la enfermedad, los linfocitos T y las células NK proliferan en grandes cantidades observándose un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y del bazo. En este momento, una de cada 100 células B en la sangre periférica están infectadas por el virus mientras que la fase de convalecencia sólo lo está 1 por millón.

El EBV se ha transmitido en transfusiones sanguíneas y en el trasplante de médula ósea. Más de 90% de los individuos seropositivos asintomáticos eliminan el virus en las secreciones bucofaríngeas. La diseminación aumenta en enfermos inmunodeficientes y en los que tienen mononucleosis infecciosa.

En el control de la mononucleosis infecciosa la inmunidad celular es más importante que la inmunidad humoral.

Si la inmunidad por células T está comprometida puede producirse la proliferación de células B con lo que la enfermedad puede pasar a ser un linfoma, si bien este no es más que un paso de los muchos que se requieren para alcanzar la malignidad. Son raras las ocasiones en que una infección por virus de Epstein-Barr alcanza el grado de linfoma de Burkitt o de carcinoma nasofaríngeo.

= Manifestaciones clínicas (signos y síntomas) =

La mayor parte de las infecciones por virus de Epstein-Barr en los niños o adolescentes son asintomáticas y se presentan como una faringitis con o sin amigdalitis. Por el contrario, en los adultos el 75% de las infecciones en adolescentes provocan mononucleosis infecciosa. El cuadro inicial de la mononucleosis infecciosa en los ancianos muy a menudo es inespecífico e incluye fiebre duradera, fatiga, mialgias y malestar general. A diferencia de ello en dicho grupo de personas son relativamente raras manifestaciones como faringitis, linfadenopatía, esplenomegalia y linfocitos atípicos.

El período de incubación de la mononucleosis en los adultos jóvenes es de 4 a 6 semanas antes de que comiencen a manifestarse los síntomas y signos. La fatiga, malestar y mialgia comienzan a manifestarse 1 a 2 semanas antes de que aparezca la fiebre y el dolor de garganta. La fiebre no suele ser demasiado intensa, y es más frecuente en las dos primeras semanas de la enfermedad, aunque puede persistir más de un mes.

La faringitis suele ser el signo más destacado y puede acompañarse de tumefacción de las amígdalas, con un exudado que se asemeja al de la faringitis estreptocócica. En casi un 5 % de los casos aparece un exantema morbiliforme o papuloso, que suele asentar sobre los brazos o el tronco. Muchos enfermos padecen estos síntomas durante 2 a 4 semanas, pero el malestar general y la fatiga pueden durar meses.

= Manifestaciones clínicas =

== Síntomas ==

* Dolor faríngeo.
* Malestar general.
* Cefalalgia.
* Dolor abdominal, náusea o  vómito.
* Escalofríos.
*Somnolencia.
*Inflamación del bazo.
*Rigidez o dolores musculares.

== Signos ==

* Linfadenopatía.
* Fiebre.
* Faringitis o amigdalitis.
* Esplenomegalia.
* Hepatomegalia.
* Exantema.
* Edema periorbitario.
* Enantema en el paladar.
* Ictericia.

Dentro de las manifestaciones clínicas destacamos:

= Mononucleosis infecciosa =

La mononucleosis infecciosa es una enfermedad infecciosa causada por el virus de Epstein Barr (VEB), — la misma familia del virus del herpes —, pero también puede ser producida por el Citomegalovirus y en un 1% de los casos por ''Toxoplasma gondii''.

Aparece más frecuentemente en adolescentes y adultos jóvenes, y los síntomas que la caracterizan son fiebre, faringitis o dolor de garganta y cabeza, inflamación de los ganglios linfáticos y fatiga, lo que hace necesario un reposo absoluto total.


== Transmisión y Clínica ==

Normalmente la llamada ''enfermedad del beso'', se transmite principalmente por las secreciones orales (saliva) o intercambio de saliva, en el 6% a través de besos, al beber del mismo vaso etc. Se han descrito episodios epidémicos en varias partes del mundo. El virus se elimina hasta 18 meses después de la infección primaria; luego se elimina intermitentemente durante toda la vida (en ausencia de enfermedad clínica).

La mayoría de los síntomas que aparecen en la MI pueden ser atribuidos a la respuesta inmune más que al propio virus, y en este sentido no se han detectado diferencias en la carga viral entre sujetos con infección asintomática y con un cuadro de MI florido. El período de incubación es de 4-7 semanas. 
Casi la totalidad de los pacientes presentan fiebre; la odinofagia es también muy frecuente (95%) sobre todo en adolescentes con hallazgos exploratorios de inflamación faríngea en el 85% de los casos. Las adenopatías laterocervicales están presentes en el 90% de los casos; el hallazgo de adenopatías cervicales posteriores es más raro, pero muy indicativo de que la etiología del cuadro es el VEB. 

La tríada clásica completa (fiebre, faringitis y linfadenopatía) está presente en más del 50% de los enfermos otros síntomas habituales incluyen postración, fatiga intensa que al inicio del cuadro es comunicada en el 90% de los casos, cefalea moderada (50%) y dolores articulares (40-50%). La faringitis es de características variables, desde eritematosa hasta pultácea o úlceromembranosa.

Los hallazgos exploratorios más comunes, además de los ya mencionados, son: petequias palatinas (50%), esplenomegalia que en la mayoría de las ocasiones sólo es detectada mediante ecografía (10-50%), adenopatías axilares e inguinales (30-50%), hepatomegalia (5-20%), erupción eritematosa maculosa o maculopapulosa (5%) que aparece en el 95% de los sujetos que reciben ampicilina o amoxicilina.

== Evolución ==

Generalmente la evolución es buena y la mayoría de las manifestaciones clínicas ha desaparecido al final de la cuarta semana. Un caso aparte es la fatiga y la hipersomnia que pueden persistir durante meses después del cuadro de MI. Al cabo de 6 meses, aproximadamente, el 10% de los pacientes continúa presentando estos síntomas. Se ha asociado el síndrome de fatiga crónica con la infección por el VEB, pero en la actualidad esa asociación está muy cuestionada y no se considera que exista una relación causa-efecto.

== Complicaciones ==

En el curso de la MI se pueden presentar complicaciones diversas, pero todas ellas son muy infrecuentes (inferiores al 1%). La muerte es excepcional, aunque se han comunicado casos en relación con roturas esplénicas, miocarditis, infecciones bacterianas secundarias u obstrucción de la vía aérea.

== Diagnostico diferencial ==

La MI puede confundirse con otras entidades similares como la primoinfección por citomegalovirus (CMV), Toxoplasma, VIH, faringitis virales o faringitis estreptocócicas. Desde el punto de vista clínico, es fácil diferenciarlas en muchas ocasiones; cuando no sea posible se aplicarán las pruebas diagnósticas específicas (especialmente en embarazadas).

== Tratamiento ==

Aunque la mononucleosis infecciosa causada por VEB normalmente no requiere tratamiento, en casos raros puede desencadenar un fallo agudo del hígado. Se ha comprobado que en infecciones graves el agente antiviral valacyclovir puede reducir el conteo e incluso eliminar el VEB. 
El objetivo del tratamiento es aliviar los síntomas. Los medicamentos como los esteroides tienen poco o ningún beneficio.
También se debe evitar los deportes de contacto mientras el bazo esté inflamado (para prevenir una ruptura).

== Expectativas (pronóstico) ==

La fiebre normalmente cede en 10 días y tanto la inflamación de ganglios linfáticos como la del bazo se curan en 4 semanas. La fatiga usualmente desaparece en unas cuantas semanas, pero puede persistir por 2 ó 3 meses.

= Otras enfermedades relacionadas con la infección por VEB =

* [[Esclerosis múltiple]]
* [[Síndrome de Stevens Johnson]]
* [[Linfoma de Burkitt]]
* [[Hepatitis]]
* [[Síndrome de Alicia en el país de las maravillas o Micropsia]]
* [[Linfoma No-Hodgkin]]
* [[Enfermedad de Hodgkin]]
* [[Alteración linfoproliferativa post-trasplante]]
* [[Leucoplasia vellosa bucal]]

Destacamos algunos de ellos:

Una de las enfermedades relacionadas con la infección por VEB es la leucoplasia vellosa bucal, que es una manifestación temprana de la infección por el virus de de inmunodeficiencia humana en los adultos. La mayoría de los pacientes presentan lesiones elevadas, corrugadas y blancas en la lengua (y a veces en la mucosa bucal) que contienen ADN del EBV. Los niños con infección por el VIH pueden padecer una neumonitis intersticial linfoide; con frecuencia es estos pacientes se encuentra ADN del EBV en el tejido pulmonar.

El EBV se vincula con diversas neoplasias malignas. Alrededor de 15% de los casos de linfoma de Burkitt en Estados unidos y cerca del 90% de los mismos en África se vinculan con el EBV. Los pacientes africanos con linfoma de Burkitt tienen cifras altas de anticuerpos contra EBV y sus tejidos tumorales suelen contener DNA vírico.

El carcinoma nasofaríngeo anaplásico siempre coincide con la infección por EBV y los tejidos afectados contienen DNA y antígenos de este virus. Las personas con el carcinoma mencionado suelen mostrar mayores títulos de anticuerpos contra el virus.

También llamado linfoma de Hodgkin, es un cáncer que se origina en el tejido linfático. Este tejido comprende los ganglios linfáticos y los órganos relacionados que forman parte del sistema inmunológico y del sistema productor de sangre del cuerpo. Los ganglios linfáticos son órganos pequeños en forma de frijol que se encuentran debajo de la piel en el cuello, las axilas y la ingle. También se encuentran en muchas otras partes del cuerpo, por ejemplo dentro del tórax, el abdomen y la pelvis.

El EBV también se ha vinculado con la enfermedad de Hodgkin en particular con el tipo de celularidad mixta. En la mitad de los casos, en promedio, dentro de las células de Reed- Sternberg se identifican ADN y antígenos del virus. El riesgo de que surja enfermedad de Hodgkin con positividad de EBV aumenta significativamente en adultos jóvenes después de mononucleosis infecciosas EBV-seropositiva. En promedio, la mitad de los linfomas no- Hodgkin en individuos con sida tiene EBV, es decir, son seropositivos respecto a ellas.

= Bibliografía =

# Principios de Medicina Interna. Ed. Harrison. Editorial McGraw Hill. 16ª Edición, 2005. pp.1162-1166