Trastornos Inmunitarios

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Revisión del 00:02 20 may 2014 de M2014-g.gallardo (Discusión | contribuciones) (Células del sistema inmune)

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TRASTORNOS INMUNOLÓGICOS. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE. ANTÍGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD. LAS CITOCINAS

INTRODUCCIÓN: MECANISMOS DE DEFENSA

Nuestro organismo cuenta con una serie de mecanismos de defensa para protegernos de los elementos extraños que existen en el medio ambiente.

Estos mecanismos los podemos dividir en tres niveles distintos:

  • Nivel externo inmediato: formado por las barreras cutáneas como la piel (con una capa de queratina), el epitelio respiratorio (con cilios que limpian su superficie), las mucosas (secreciones), la flora intestinal o vaginal (impiden la colonización de patógenos), el peristaltismo intestinal, la acidez gástrica.
  • Nivel intermedio: formado por células de defensa del sistema fagocítico mononuclear, los linfocitos "NK", enzimas de inmunidad inespecífica como la lisozima, la proteína reactante de fase aguda, el sistema del complemento, el interferón, etc.
  • Tercer nivel (Respuesta inmune): formado por un sistema de defensa complejo que se va desarrollando con la evolución y que actúa mediante factores celulares (linfocitos T) y factores humorales (anticuerpos).

Existen dos formas de inmunidad:

  1. La inmunidad innata reacciona de igual manera para todos los microorganismos y a ella pertenecen los mecanismos de defensa del nivel externo e intermedio.
  2. La inmunidad adaptativa o adquirida (el tercer nivel) está formada por el sistema inmune y es la más compleja pero no aparece hasta que el organismo no es atacado por primera vez y necesita un tiempo para desarrollarse. Según el tipo de células que utilice en su respuesta, la podemos dividir en dos:
  • Inmunidad celular: En ella participan los linfocitos T, es el principal mecanismo de defensa frente a microorganismos intracelulares.
  • Inmunidad humoral: En ella participan los anticuerpos (inmunoglobulinas) que son producidos por los linfocitos B. Es el principal mecanismo de defensa frente a microorganismos extracelulares y sus toxinas.

CARACTERÍSTICAS DE LA RESPUESTA INMUNE

La respuesta inmune son los mecanismos que se ponen en marcha ante el ataque de sustancias extrañas, antígenos, a nuestro organismo. Esta respuesta inmune se caracteriza por su:

  • Especificidad: Un antígeno no estimula a todos los linfocitos, sino sólo aquellos que tienen en la membrana receptores que les permite unirse a él.
  • Memoria inmunológica: cuando nos exponemos a un antígeno quedan células de memoria que sirven por si nos volvemos a encontrar con ese antígeno la respuesta será más rápida ya que hacen que podamos evitar el principio del proceso.
  • Clonalidad: cuando se activa un linfocito, este prolifera y se diferencia en multitud de células iguales a él formando lo que se denomina clon celular. Así lo que hacemos es amplificar la respuesta inmune.
  • Regulación: la respuesta inmune cuenta con unos mecanismos de control que se encargan de regularla y que no sea excesiva ni escasa. Puesto que la respuesta inmune debe ser siempre la necesaria, sin variar ni por exceso ni por defecto.
  • Ubicuidad, diversidad y dispersión: existen varias clases de linfocitos: linfocitos T, linfocitos NK… y además estos no se encuentran todos juntos en una sola parte del cuerpo, sino que los encontramos repartidos por todo nuestro organismo. Ubicuidad de la respuesta inmune.
  • Capacidad de amplificación de la respuesta: los linfocitos se intercomunican entre sí mediante citoquinas, linfocinas.
  • Expresividad y cooperación: de gran cantidad de elementos celulares y de productos de secreción.

PATOLOGÍA DE LA INMUNIDAD

La patología de la inmunidad la podemos dividir en cuatro niveles:

  • Estados de inmunodeficiencia congénita o adquirida que aportan una especial sensibilidad a las distintas infecciones y tumores.
  • Estados de hiperactividad de la inmunidad que dan lugar a cuadros inflamatorios locales o sistémicos.
  • Incapacidad del sistema inmunitario para diferenciar lo propio de lo extraño.
  • Funcionamiento anormal de alguna de las células del sistema inmunológico, como ocurre en la amiloidosis.

CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Estirpes hematopoyéticas

La médula ósea durante toda su vida es capaz de producir una gran variedad de células sanguíneas mediante un proceso denominado hematopoyesis entre las que podemos encontrar a los leucocitos. Éstos a su vez los podemos dividir en dos tipos de estirpes celulares distintas: la estirpe mieloide y la estirpe linfoide.

  • La estirpe mieloide es capaz de generar distintos tipos de celdas dependiendo de las moléculas que segregan las células de su entorno. Entre otras, esta célula progenitora es capaz de diferenciarse en neutrófilos, basófilos, monocitos…
  • La estirpe linfoide, por su parte dará lugar a los linfocitos T y a los linfocitos B, es decir será la progenitora de las células responsables de la respuesta inmune específica.

La mayoría de los linfocitos que se forman acabarán en el tejido linfático pero antes se tendrán que diferenciar más: los que posteriormente serán linfocitos T irán al timo y allí serán pre-procesados, los linfocitos B serán pre-procesados en el hígado durante la vida fetal y posteriormente en la médula.

El sistema linfático está formado por unas 1'5-3'5 millones de células linfoides por mililitro de sangre. Estas células se mueven mucho por los diversos tejidos alcanzando los últimos reductos del cuerpo humano, excepto en el SNC debido a la barrera hematoencefálica aunque puede existir una rotura de ésta y que también entren. A pesar de todo esto, existen unos órganos, denominados órganos linfoides donde mayormente vamos a encontrar a los linfocitos.

Órganos linfoides

Estos órganos linfoides los podemos dividir en dos grupos: órganos linfoides primarios o centrales y órganos linfoides secundarios o periféricos.

1. Órganos linfáticos primarios: los linfocitos empiezan a madurar (adquieren los receptores específicos para cada antígeno). Las células en un principio están en el saco vitelino y pasan al hígado donde se forman colonias de linfocitos que siguen proliferando. El hígado es el órgano linfoide primario en el feto temprano, aunque, paulatinamente, va siendo sustituido por la médula ósea.

  • Médula ósea: es un tejido que se encuentra en el interior de los grandes huesos como vértebras, cráneo, costillas. Se puede dividir en dos: médula ósea roja que es la que posee la función hematopoyética y médula ósea amarilla que es tejido adiposo. La médula ósea roja está formada por islotes de células hematopoyéticas a partir de las cuales se originan el resto de células del sistema inmune a través de los linajes mieloide y linfoide. Aquí maduran los linfocitos B en los mamíferos, ya que en las aves lo hacen en la bolsa de Fabricio.
  • Timo: es uno de los controles centrales del sistema inmunitario y tiene una influencia importante en el desarrollo y maduración del sistema linfático y en la respuesta inmunitaria del organismo. Este órgano crece en la niñez pero entra en regresión en la pubertad. Está formado por dos lóbulos envueltos en una capa de tejido conectivo y a su vez delimitados por una cápsula de este mismo tejido. Los linfocitos procedentes de la médula ósea llegan al timo para convertirse en células T que posteriormente irán a la sangre donde se dividirán para producir más células T al ser estimuladas por antígenos.
Ganglio linfático. Es un órgano linfoide revestido por una cápsula (azul en la imagen) y que está constituido por dos zonas claramente diferenciadas morfológicamente: la corteza ( C ) y la médula (M). Tinción: Azan. Aumento: x 40.
Ganglio linfático. Detalle del seno subcapsular (estrella) de un ganglio linfático, que se encuentra inmediatamente por debajo de la cápsula del órgano ( C ) y por encima de la corteza (asterisco) del mismo. . Ganglio linfático humano. Tinción: Azan. Aumento: x 200.
Detalle de un folículo linfoide en el que se observa el centro germinativo claro en el que se pueden apreciar linfoblastos y macrófagos, así como otros tipos celulares y parte de la corona externa más oscura, donde existen gran número de linfocitos B. . Ganglio linfático humano. Tinción: Azan. Aumento: x 400.

2. Órganos linfáticos secundarios: Estos órganos están en las membranas epiteliales y en lugares en los cuales los antígenos pueden acceder a la linfa o a la sangre. Los linfocitos por estos dos líquidos van de un órgano a otro aumentando la posibilidad de que el linfocito adecuado se encuentre con su antígeno específico

  • Ganglios linfáticos: son unas estructuras nodulares que se encuentran agrupadas en las axilas, ingles, abdomen. Presentan conductos linfáticos aferentes que llegan al ganglio llevando la linfa hasta el seno marginal siguiendo por los senos corticales hasta llegar a la corteza, zona de predominio de linfocitos B, para después pasar por los senos modulares y finalmente acabar saliendo por los conductos eferentes. Dentro del ganglio aunque todos los linfocitos siguen el mismo recorrido existe una diferencia ya que los linfocitos B se irán a la zona externa de la corteza mientras que los linfocitos T se quedarán en la interna.
Los ganglios linfáticos son nódulos de tejido linfoide situados a lo largo de los canales linfáticos por todo el cuerpo. Cada ganglio está rodeado por una cápsula fibrosa perforado por linfáticos aferentes que vacían la linfa en los senos subcapsulares. La linfa que llega a los senos subcapsulares se filtra a través de la corteza y de la médula y sale a través de un vaso linfático eferente situado en el hilio del ganglio linfático. Además cada ganglio tiene un aporte vascular con vasos aferentes y eferentes. El ganglio consta de una corteza y una médula. La corteza contiene a los folículos, algunos de los cuales presentan centros claros germinales, y a las zonas parafoliculares o zonas T. Los folículos sin centros germinales son los folículos primarios y los que los tienen son los secundarios. Los folículos son áreas ricas en linfocitos B. Los folículos primarios contienen de forma predominante linfocitos B maduros en reposo que, no han sido estimulados recientemente por antígenos. Los centros germinales, que aparecen en respuesta a la estimulación por antígenos proteicos dependientes de células T cooperadoras, contienen numerosos linfocitos B estimulados y dan lugar a anticuerpos con una alta afinidad por el antígeno. Las células dendríticas foliculares localizadas en el centro germinal son las que muestran los antígenos sobre su superficie y activan de forma selectiva a las células B. Las células plasmáticas completamente desarrolladas, pueden emigrar fuera de los ganglios linfáticos a otros tejidos. El centro germinal posee varios tipos celulares; centrocitos, centroblastos, células reticulares y macrófagos. Los centrocitos son mayores que los linfocitos pequeños, el citoplasma es abundante, el núcleo es mayor, más indentado y de cromatina más laxa. El nucléolo es visible, pero poco prominente. Los centroblastos son aún mayores, de citoplasma basófilo, núcleo redondeado, cromatina finamente granular y múltiples nucléolos de mediano o pequeño tamaño de localización central o marginal. Las células reticulares dendríticas son elementos fusiformes y estrellados que forman una trama en la que se suspenden las células centrofoliculares. Los macrófagos son elementos histiocitarios fagocíticos que contienen restos celulares. Son muy característicos de los centros germinales a los que proporcionan un aspecto de cielo estrellado. De forma ocasional podremos identificar en los centros germinales linfocitos maduros, células plasmáticas e inmunoblastos .
La zona medular contiene linfocitos, histiocitos mononucleares entre los sinusoides linfáticos y vasculares, así como inmunoblastos en escasa proporción y abundantes células plasmáticas. En la médula o cordones medulares es donde se forman las células plasmáticas bien directamente o a partir de precursores de los centros germinales. Por último describiremos la zona paracortical. En esta zona identificaremos los linfocitos T que se localizan entre los folículos. La mayor parte corresponden a linfocitos T cooperadores (CD4+), entremezclados con células (CD8+ supresores), relativamente escasos. Las células reticulares dendríticas identificadas en la zona paracortical presentan los antígenos a los linfocitos T. Estas células dendríticas son grandes con núcleo grande y atípico con pliegues y hendiduras prominentes. La cromatina es fina y el nucléolo es poco visible. El citoplasma es abundante, claro y de bordes mal definidos. Por último, a este nivel, identificaremos las llamadas vénulas epiteliodes o postcapilares, se trata de vasos tapizados por células endoteliales prominentes de núcleo grande redondeado con nucléolo pequeño visible. Su función es actuar como barrera entre la sangre y el parénquima linfático.
Bazo, PAS. Imagen macro-micro.
  • Bazo: es un órgano situado en la parte posterior del estómago bajo las costillas. Está envuelto por una cápsula de tejido conjuntivo y tiene tanto irrigación sanguínea como irrigación linfática. Sirve como almacenamiento de sangre y de plaquetas, para combatir infecciones bacterianas mediante fagocitosis y produce anticuerpos. Tiene dos partes: la pulpa blanca y la pulpa roja. La pulpa roja es la continuación de los vasos y una de sus funciones es retener los glóbulos rojos envejecidos. Por su parte la pulpa blanca posee folículos linfoides donde presenta los antígenos. Los linfocitos llegan a este órgano por los capilares arteriales y salen por venas y vasos linfáticos eferentes.
Apéndice iliocecal. Es una zona del tubo digestivo con funciones de defensa inmunológica, cuyas características principales son las de presentar folículos linfoides (asteriscos) y tejido linfoide difuso en la submucosa, por debajo del epitelio y de la lámina propia. Apéndice humano. Tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) Tinción H.E.. Aumento: x 40.
  • Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT): está formado por tejido linfoide sin encapsular situado en distintas áreas submucosas como la del tracto respiratorio, el tracto gastrointestinal y el genitourinario. Se va a dedicar a producir inmunoglobulinas A que van a tapizar y así formar los mecanismos de defensa primarios inmunitarios.
  • Médula ósea: A pesar de que se encuentra entre los órganos linfoides primarios también pertenece a este grupo ya que se dedica a la producción de anticuerpos en la respuesta secundaria humoral (en ella se producen las células madre linfopoyéticas que originarán los futuros macrófagos y linfocitos T y B).

Células del sistema inmune

  • Linfocitos T: Representan el 70-80% del total de los linfocitos. Son los responsables de la respuesta inmune producida por células. Estos linfocitos se originan en la médula al igual que los demás, pero posteriormente emigran al timo. Existen tres tipos: linfocitos T citotóxicos, colaboradores y supresores. Los T citotóxicos, en el timo, adquieren una gran especificidad contra un determinado antígeno. En el momento que un linfocito T citotóxico detecta en el cuerpo antígenos de su especialidad se activa y empieza a multiplicarse y a formar clones y todos estos linfocitos estarán en continuo movimiento por los líquidos corporales. Para que un linfocito T reconozca un antígeno este debe ser presentado anteriormente por el complejo mayor de histocompatibilidad. Por su parte los T colaboradores y supresores participan de forma directa en la inmunidad regulando la respuesta de las células B y de las T citotóxicas. Los marcadores (CD) que le pertenecen a este tipo de linfocitos suelen ser los de números inferiores, siendo el CD4 y el CD8 los específicos de estos linfocitos.
  • Linfocitos B: Representan el 10-20% del total de los linfocitos. Son los encargados de segregar anticuerpos para que se unan a antígenos de una manera específica. El desarrollo de las células B se lleva a cabo a partir de unas células madre que se transforman en células B inactivas y emigran a los órganos linfoides secundarios donde se unen a anticuerpos y se activan. A partir de aquí existen dos caminos. Parte de los linfocitos B se convertirán en células memoria que se almacenarán y otra parte se transformará en células plasmáticas que se encargaran de segregar inmunoglobulinas. Los marcadores (CD) que le pertenecen a este tipo de linfocitos suelen ser los de números superiores, siendo el CD20 el marcador específico de estos linfocitos.
  • Macrófagos: Provienen de los monocitos. Estos se originan en la médula ósea gracias al factor de crecimiento GM-CSF. Tienen doble función: La primera consiste en fagocitar y digerir todos los cuerpos extraños que se introducen en el organismo liberando los restos antigénicos en su citosol y la segunda es la de presentación de antígenos: después de haber fagocitado las microorganismos extraños, procesan y presentan estos antígenos en su superficie con el fin de que sean reconocidos por los linfocitos T colaboradores para que estos a su vez activen los linfocitos B. Además los macrófagos secretan una sustancia: interleucina I, la cual favorece la reproducción de los linfocitos específicos. Los macrófagos reciben distintos nombres dependiendo del lugar donde se encuentren, algún ejemplo serían: microglía (en el cerebro), osteoclasto (en el tejido óseo)…
  • Células presentadoras de antígenos:Las células dendríticas se producen en la médula ósea pero emigran hasta alcanzar casi todos los tejidos concentrándose en las zonas donde hay mayor posibilidad de existir antígenos para poder fagocitarlos y posteriormente poder presentar los restos de estos en la superficie de las membranas unidos al complejo mayor de histocompatibilidad. Existen dos tipos: células dendríticas foliculares y células dendríticas interdigitantes.
Las interdigitantes se localizan a nivel de la piel, son macrófagos especializados que se encargan de presentar los antígenos después de haberlos fagocitado; y las foliculares se encuentran en el territorio de los linfocitos B en los folículos linfoides y muestran, a los linfocitos B, los distintos antígenos que han procesado.
  • NK (citolíticos naturales): Representan el 10% restante del total de los linfocitos. Estas células forman la primera línea de defensa mediada por células. Se encargan de destruir los tumores mediante mecanismos inespecíficos sin necesidad de haberse expuesto anteriormente frente a los antígenos tumorales; realizan citolisis sobre las membranas plasmáticas de algunas células. Su acción es apoyada posteriormente por los linfocitos T citotóxicos. Estas células tienen dos tipos de receptores en la membrana: receptor activador, que reconoce moléculas en la superficie de las células diana, y receptor inhibidor, llamado KIR (killer inhibitor receptor) que inhibe la citólisis Nk a través del reconocimiento de moléculas del CPH de clase I propia. Sus marcadores (CD) específicos son CD56 y CD57.

ANTIGENOS, ANTICUERPOS, COMPLEJOS DE LOS RECEPTOR DE LINFOCITOS

Existen distíntos elementos inmunogénicos;

  • Antígeno: sustancia que se une específicamente a un anticuerpo (inmunoglobulinas).
  • Inmunógeno: sustancias capaces de generar una respuesta inmune.
  • Epítopo: porción más pequeña de una molécula que es reconocida por el anticuerpo.
  • Hapteno: antígeno no inmunogénico.Su tamaño no es lo suficientemente grande como para inducir Respuesta Inmune, pero unido a moléculas de mayor tamaño (proteínas) sí genera Respuesta Inmune.
  • Adyuvante: sustancia que se incorpora al antígeno o se inyecta junto a él para hacer la respuesta inmune más efectiva.

Los antígenos son moléculas, generalmente proteínas o polisacáridos. Pueden ser extraños, provenir del exterior, o por el contrario haberse formado dentro de nuestro organismo. Además suelen ser extraños a la sangre y a otros líquidos corporales con el fin de que el organismo sepa distinguir lo suyo de lo extraño. Generalmente suelen tener gran tamaño aunque la capacidad antigénica de una molécula no solo depende de esto sino también de la complejidad su estructura: una molécula grande y compleja es capaz de presentar diversos determinantes antigénicos que hacen que se produzcan distintos tipos de anticuerpos los cuales se combinarán entre ellos.

Estructura y función de las inmunoglobulinas

Las inmunoglobulinas son las proteínas específicas que forman los anticuerpos y su estructura consta de cuatro cadenas polipeptídicas interconectadas. Existen dos cadenas L (cortas y ligeras) y dos cadenas H (largas y pesadas) unidas en forma de Y por puentes disulfuro. La parte inferior de la Y se le denomina fragmento cristalizable (Fc) mientras que a la parte superior se le conoce como fragmento de unión al antígeno (Fab). Las cadenas L pueden ser de dos tipos: cadenas kappa o lambda pero en la misma inmunoglobulina sólo pueden existir de un tipo, no puede haber una de cada. Por su parte, las cadenas H se dividen en cinco tipos denominadas con letras griegas, que son las que determinarán las cinco clases de inmunoglobulinas.

Cuando existe exposición al antígeno, se producen distintos anticuerpos que reconocen al antígeno y se unen a él por distintas zonas.

Los tipos de inmunoglobulinas que existen son:

  • IgA: la encontramos fundamentalmente en secreciones como la leche materna, tubo digestivo...su función es la defensa del organismo frente a la entrada de diversos agentes patógenos. Se produce en las amigdalas. Se encuentran normalmente en forma de dímeros. Es un componente muy importante de la saliva.
  • IgG: es la inmunoglobulina principal en el organismo (representa el 75%). Existen cuatro subtipos (G1, G2, G3 y G4) y suelen tener gran afinidad a la hora de unirse al antígeno. Se segrega durante la respuesta secundaria (marcador de infección crónica). Es capaz de cruzar la placenta en el ser humano y participa en la activación del complemento.
  • IgM: es la primera inmunoglobulina que aparece en la respuesta primaria (marcador de infección aguda), actúa como receptor de antígenos antes de la inmunización. Esta en forma de pentámero, constituye el 10% del total de las inmunoglobulinas y son los más comunes en la superficie de los linfocitos B; actúa como fijadora del complemento.
  • IgE: aparece en las reacciones de hipersensibilidad avisándonos de que existe algún microorganismo patógeno, representa sólo el 0.004% y se dispone en forma de monómeros.
  • IgD: actúa como receptor de antígenos en la superficie de los linfocitos B antes de la inmunización; puede encontrarse en la sangre y no se secretan cantidades significativas de ella.

Según la teoría de la red de Jerne, frente a los idiotipos (epítopo propio de una molécula perteneciente a un clon en particular) se formarían anticuerpos que al unirse a los mismos formarían un entramado (“red”) de anticuerpos unidos a otros anticuerpos que tendrían como acción final la regulación del proceso de síntesis de nuevas inmunoglobulinas.

Complejos de los receptores de los linfocitos T

Los linfocitos B y T van a producir una serie de proteínas para su membrana plasmática y que forman el complejo del receptor del linfocito. Estas proteínas están determinadas por la secuencia genética. Las de menor numeración serán las que pertenecen a los linfocitos T.

El TCR consiste en un heterodímero unido a un disulfuro, constituido por una cadena polipeptidica αβ, teniendo cada cadena una región variable ( fijadora de antígenos) y una región constante. El TCR αβ reconoce los péptidos en los antígenos que están expuestos mediante las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) que están en la superficie de las células presentadoras de antígeno. Las células T no pueden activarse por antígenos solubles; por lo tanto, se requiere la presentación de antígenos procesados ligados a la membrana de células presentadoras de antígeno para la inducción de la inmunidad celular. Cada TCR esta unido de forma no covalente a un conjunto de cinco cadenas polipeptídicas , tres de las cuales forman el complejo molecular CD3 y dos son un dímero de cadena ζ. Las proteínas CD3 y ζ son invariables. No ligan antígenos pero están implicadas en la transducción de señales dentro de la célula T después de que el TCR se haya unido al antígeno.

Además de las proteínas CD3 y ζ, las células T expresan un numero de moléculas no polimórficas, asociadas función, también denominadas moléculas accesorias, incluyendo CD4, CD8, CD2, integrinas y CD28. Durante la presentación del antígeno, las moléculas CD4 se unen a las porciones no polimórficas de las moléculas MHC de clase II expresadas en las células presentadoras de antígeno. En contraste, las moléculas CD8 se unen a las moléculas del MHC de clase I.

Actualmente se esta estableciendo que las células T necesitan dos señales para su activación. La señal 1 se suministra cuando el TCR queda engarzado por el antígeno apropiado ligado al MHC. La señal 2 se suministra por la interacción de la molécula CD28 en las células T con las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86, expresadas en las células presentadoras de antígeno.

La molécula del complejo mayor de histocompatibilidad IIse encarga de fragmentar en pequeños péptidos (5-6 epitopos) el antígeno. Estos epitopos lo presenta al linfocito T que posee un receptor especifico el cual reconoce los epítetos y si ambos coinciden existirá una señal al interior del linfocito B para que este forme inmunoglobulinas especiales para cada epitopo.

Complejos de los receptores de los linfocitos B

Las células B reconocen el antígeno a través del complejo receptor antigénico de la celula B. la inmunoglobulina M y la IgD, presentes en la superficie de todas las células B vírgenes, constituyen el componente fijador del antígeno del complejo receptor de célula B.

Además de las inmunoglobulinas de membrana, el complejo receptor del antígeno de la célula B contiene un heterodímero de proteínas transmembrana no polimórficas Igα e Igβ. De una manera similar a las proteínas CD3 del TCR, las Igα e Igβ no fijan el antígeno pero son esenciales para la transducción de señal a través del receptor de antígeno. Las células B también expresan otras moléculas diversas no polimórficas que son esenciales para la función de la celula B. Éstas incluyen los receptores de complemento, los receptores de Fc y CD40.

Las respuestas de celula B a antígenos proteicos requieren la ayuda de las células T CD4+. Las células T colaboradoras activan a las células B implicando al CD40, un miembro de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), y mediante el aumento de citocinas. Las células T colaboradoras activadas expresan el ligando CD40, que se une específicamente al CD40 expresado sobre las células B. Esta interaccion es esencial para la maduración de la célula B y la secreción de anticuerpos IgG, IgA e IgE.

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

HLA y la regulación de la respuesta inmune

Los antígenos de histocompatibilidad son proteínas codificadas por un grupo de genes denominado complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que está en el cromosoma 6. Estos antígenos son los más importantes a la hora de provocar rechazo de los injertos puesto que seis de ellos están en las membranas celulares tisulares de todas las personas pero existen 150 HLA diferentes para elegir, lo que hace prácticamente imposible que dos personas tengan los mismos seis HLA. A la hora de realizar un transplante cualquiera de estos seis antígenos puede provocar rechazo, por lo tanto cuanto mayor sea el número de antígenos que coincidan entre estas dos personas menor posibilidad de rechazo suele existir. Esta es la razón por la que estos procedimientos suelen hacerse entre personas de la misma familia donde la coincidencia es mayor y por lo tanto el riesgo de rechazo menor.

La función fisiológica fundamental de estos antígenos de histocompatibilidad es captar los péptidos de las proteínas extrañas para así poder presentarlos a las células T específicas del antígeno.

Podemos dividirlos en 3 grupos:

  • Antígenos de clase I: se expresan en la superficie de todas las células nucleadas y en las plaquetas Está codificados por tres loci: HLA-A, HLA-B y HLA-C.
Cada una de estas moléculas es un heterodimero, que consta de una cadena polimórfica α o pesada, ligada de forma no covalente a un péptido no polimérico de menor tamaño denominado β-2 microglobulina, que no está codificada dentro del MHC. La región extracelular de la cadena pesada se divide en tres dominios: α1,α2 y α3. La estructura cristalina de las moléculas de clase I ha revelado que los dominios α1 y α2 forman una hendidura o hueco en el que los péptidos se unen a la molécula MHC. Los péptidos antigénicos se unen a estas moléculas formando un trímero estable con ambas cadenas y así poder ser trasladados a la membrana donde serán reconocidos por linfocitos T citotóxicos CD8+.
  • Antígenos de clase II: están codificados por una región: HLA-D formada a su vez por tres regiones: HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR.
Las moléculas de la clase II está es un heterodimero que consta de una cadena α y otra β asociadas no covalentemente. Ambas cadenas son polimórficas y cada una de las tres subregiones HLA- D codifica una cadena α o una cadena β. Las porciones extracelulares de las cadenas α y β tienen dos dominios cada una α1,α2 y β1,β2. La estructura cristalina de las moléculas de clase II ha revelado que similarmente a las moléculas de clase I, tienen una hendidura fijadora de antígeno mirando hacia fuera. Sin embargo, en contraste con las moléculas de clase I, la hendidura fijadora de antígeno se forma por interacción de los dominios α1 y β1 de ambas cadenas, y es en esta porción donde difieren la mayoría de los alelos de clase II. Los péptidos que se unen a estas moléculas son el resultado de antígenos procesados en lisosomas. El resultado de estos antígenos se unirán a las moléculas de clase II que los transportarán hasta la membrana donde serán reconocidos por células T colaboradoras CD4+. Estos antígenos son importantes puesto que influyen notablemente en la regulación genética de la respuesta inmunitaria.
  • Antígenos de clase III: son proteínas plasmáticas del sistema del complemento: C2, C3, Bf-TNF, TNF-b.

Asociación entre HLA y la enfermedad

Se conoce que el padecimiento de ciertas enfermedades está asociado al incremento en la frecuencia de un determinado alelo HLA. Actualmente se conocen algunas enfermedades asociadas a los antígenos de clase I y más aún a los de clase II. Las causas de la asociación entre enfermedad y HLA no se conocen completamente, pero se conoce que las moléculas HLA de clase II están relacionadas con la regulación de la respuesta inmune, por lo tanto se cree que estas enfermedades pueden deberse a una sobreproducción o a una producción inadecuada de esta respuesta inmune.

Las enfermedades conocidas por relación con el HLA las podemos agrupar en:

Aquí un cuadro de algunos ejemplos de enfermedades y del riesgo relativo de estas:

   ENFERMEDAD                         ALELO HLA            R.RELATIVO
   Espondilitis anquilosante              B27                   87.4
   Artritis postgonocócica                B27                   14.0
   Uveítis anterior aguda                 B27                   14.6
   Artritis reumatoide                    DR4                   5.8
   Hepatitis crónica activa               DR3                   13.9
   Síndrome de Sjögren primario           DR3                   9.7
   Diabetes insulinodependiente           DR3                   5.0
                                          DR4                   6.8
                                          DR3/DR4               14.3
   Déficit de 21-hidroxilasa              BW47                  15.0

Papel de los CMH en el transplante de órganos

Cuando se comenzó a injertar órganos en animales se advirtió la existencia de moléculas en los tejidos que determinaban si el injerto sería rechazado por huésped (atígenos de histocompatibilidad).

El donante y receptor son en la mayoría de los casos individuos genéticamente distintos. Precisamente estas diferencias genéticas son las responsables de que el receptor ponga en marcha una respuesta inmunitaria de rechazo dirigida contra las estructuras extrañas presentes en las células del injerto que, en la clínica, tratamos de evitar mediante el uso de diversas sustancias inmunosupresoras.

El éxito o el fracaso de un determinado trasplante, depende en gran medida de la relación genética existente entre donante y receptor. Pues bien, cada especie animal posee un conjunto de genes denominado genéricamente Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC), y en el caso de los humanos sistema HLA (Human Leukocyte Antigens), que codifica para una serie de moléculas presentes en la superficie de las células, que son las que determinan en gran parte el grado de compatibilidad o incompatibilidad en el trasplante de órganos.

La presencia en los órganos injertados de moléculas HLA distintas a las del receptor (situación de incompatibilidad HLA) provoca en éste el desarrollo de anticuerpos y células T citotóxicas dirigidas frente a dichas moléculas, lo que conduce al rechazo de dicho órgano. Por el contrario, si las moléculas HLA presentes en el órgano injertado son iguales a las del receptor (situación de compatibilidad HLA), se reduce en gran medida la incidencia y la severidad del rechazo, aumentando por tanto la supervivencia del injerto.

El hecho de que la compatibilidad HLA de clase II, sea más importante que la de clase I en el transplante de órganos, parece tener su origen en la manera en que se induce la respuesta inmune. Se sabe que los linfocitos T CD4+, sólo son capaces de reconocer las moléculas que le son presentadas en la superficie de las células unidas a moléculas de clase II (restricción por clase II), por el contrario, los linfocitos T CD8+, sólo son capaces de reconocer moléculas que le son presentadas en la superficie de las células unidas a moléculas de clase I (restricción por clase I). Como la activación de las células T CD8+ requiere la participación de células T CD4+ activadas, es bastante lógico pensar que las diferencias en las moléculas de clase II induzcan una respuesta alogénica (individuos donantes y receptores de la misma especie) más intensa que las diferencias en las moléculas de clase I.

CITOCINAS

Las citocinas son una serie de mediadores solubles de carácter proteico que actúan como mediadores intercelulares de la respuesta inflamatoria al ser liberadas de forma transitoria durante la activación celular. La mayoría son producidas por macrófagos y linfocitos activados aunque también pueden ser producidas por otras células (por ejemplo células endoteliales o fibroblastos). Intervienen tanto en la respuesta inmune natural o innata como en la adquirida. Dependiendo de la célula que los produzca encontramos monocinas linfocinas o interleucinas.

Características generales

  • Se producen durante la fase efectora de la inmunidad desencadenando mecanismos inflamatorios. Su secreción es algo muy regulado y es autolimitada.
  • Distintos tipos de células producen diversas citocinas y además estas citocinas tienen una propiedad llamada pleiotropismo que las permite actuar sobre distintas células u órganos.
  • Aunque puede ocurrir que tengan distinto efecto sobre las mismas células, la mayoría de las veces sus efectos son redundantes. Esto hace que algunas veces influyan en la síntesis o en la acción de otras proteínas.
  • La acción de las citocinas se produce cuando se unen a receptores específicos de alta afinidad presentes en sus células diana. Por ejemplo, la IL-2 activa los linfocitos T gracias a su unión a receptores de alta afinidad para IL-2 (IL-2R). El bloqueo de IL-2R con anticuerpos monoclonales antirreceptor específicos (por ejemplo para tratar el rechazo de un órgano trasplantado) impide la activación de los linfocitos T.
  • Las citocinas ejercen sus efectos por tres vías: a)actúan sobre la misma célula que las sintetiza (efecto autocrino), como sucede cuando la IL-2 formada por los linfocitos T activados favorece el crecimiento de los linfocitos T; b)afectan a las células vecinas (efecto paracrino), como ocurre cuando la IL-7 sintetizada por las células del estroma de la médula ósea estimulan la diferenciación de los linfocitos B progenitores medulares, y c)influyen en otras células del organismo (efecto endocrino); el mejor ejemplo de esto es la respuesta de fase aguda durante la inflamación provocada por IL-2 y TNF.
  • Las citocinas pueden tener efectos antagonistas y, en consecuencia, ejercer una regulación delicada de la intensidad y el tipo de respuesta inmunitaria. Por ejemplo, el IFD-gamma activa los macrófagos, mientras que IL-10 impide tal activación.

Clases generales de citocinas

Según su función podemos dividir las citocinas en cinco grupos:

  • Citocinas reguladoras de los linfocitos: se dedican a regular el crecimiento y activación de esto: IL-2, IL-4, IL-5, IL-12, IL-15 ///IL-10, TGF-alfa.
  • Citocinas activadoras de células inflamatorias: se dedican a activar los macrófagos en las respuestas inmunitarias: IFN-g, TNF.
  • Citocinas que median la inmunidad celular: IL-1, TNF, IL-6.
  • Quimiocinas: inducen la actividad quimiotáctica en los distintos leucocitos: C-C, CXC, IL-8.
  • Citocinas estimuladoras de la hematopoyesis: se dedican a estimular el crecimiento y diferenciación de leucocitos inmaduros: CSF, CDF-GM, CSF-G.

Superantígenos

Los Superantígenos son un tipo de proteínas producidas por bacterias que, en vez de unirse al receptor del linfocito T a través del complejo mayor de histocompatibilidad en las zonas específicas para producir una respuesta específica, lo hacen en las zonas adyacentes activando así numerosas clonas de distintas especificidades antigénicas, no sólo la deseada. El resultado de esto es una sobreproducción de citocinas que llevan a enfermedades como el Síndrome del Shock tóxico estreptococico, enfermedad de Kawasaki

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