Superantigenos

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Revisión del 23:49 12 mar 2015 de O2015-a.perezno (Discusión | contribuciones) (Superantígenos y enfermedades asociadas)

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Los Superantígenos

Introducción

Dentro de los mecanismos que tienen las bacterias para causar lesión en el huésped se encuentran: la virulencia bacteriana, la adherencia de las bacterias a las células huésped, la virulencia de las bacterias intracelulares y las toxinas bacterianas.

En referencia al último tipo, las exotoxinas son proteínas secretadas que producen lesión celular y enfermedad. Pueden clasificarse en categorías amplias según su localización y mecanismo de acción:

  • Enzimas secretadas por bacterias que actúan sobre sus sustratos in Vitro
  • Toxinas que alteran las señales intracelulares o las vías reguladoras afectando a muchas vías, pe.e neurotoxinas producidas por bacterias que inhiben la liberación de neurotransmisores produciendo una parálisis y los superantígenos.

Microorganismos como el estreptococo del grupo A y el estafilococo aureus causan numerosas infecciones de piel y mucosas, sepsis, Síndrome de Shock Tóxico (SST)… gracias, en gran parte, a la acción de superantígenos de Toxinas Pirogénicas (PTSAs), hemolisinas, proteasas.

Las PTSAs son exotoxinas de bajo peso molecular, asociadas con la producción de SST agudo y han sido implicadas en una serie de enfermedades alérgicas y autoinmunes. Tienen la capacidad de inducir fiebre alta y aumentar la susceptibilidad del huésped a presentar shock por endotoxina (con la consiguiente liberación de citoquinas y proliferación de linfocitos T).

Definición

Los superantígenos son toxinas bacterianas (proteínas de bacterias y también virales) que estimulan un gran número de linfocitos T uniéndose a las porciones conservadas del receptor de la célula T, dando lugar a la proliferación masiva de linfocitos T y a la liberación de citocinas. Los superantígenos fabricados por Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes producen el síndrome del shock tóxico. Los superantígenos constituyen los más potentes inmunoestimuladores naturales conocidos.

Los superantígenos se fijan a las porciones conservadas de las moléculas del CMH y a las porciones relativamente conservadas de las cadenas beta del TCR. Esto lo hacen conjugándose con CMH-II de la célula presentadora de antígenos de manera diferente a los antígenos comunes, uniéndose a la subfamilia del V beta del TCR del linfocito T. De esta manera, los superantígenos pueden estimular hasta el 20% del total de los linfocitos T. El estímulo de tantos linfocitos T da lugar a su proliferación masiva y a la liberación de citocinas. Las concentraciones elevadas de citocinas pueden dar lugar a un aumento de la permeabilidad capilar y al shock, y pueden producir vómitos si afectan al sistema nervioso del intestino o al sistema nervioso central.

Producen enfermedades sistémicas leves, intoxicación alimentaria o enfermedades severas como el Síndrome del shock tóxico, Síndrome de Kawasaki, enfermedades cutáneas como la Psoriasis y la Dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes como la Artritis reumatoidea y la Encefalomielitis alérgica experimental, deleción y apoptosis por superantígenos como el del Mitógeno de Mycoplasma artritidis (MAM), superantígenos virales como el del HIV-1…

La utilización de inmunoglobulinas endovenosas para controlar dichos cuadros o la modificación de toxinas (superantígenos) constituyen avances importantes en el manejo de estas enfermedades autoinmunes.

Clasificación de los superantígenos

Los superantígenos pueden clasificarse dentro de las siguientes familias:

  • Superantígenos endógenos: Estos superantígenos son codificados por varios virus integrados dentro del genoma. Destacan los producidos por los MMTV (virus de tumor mamario en ratón) y antígenos asociados al virus de Epstein-Barr (EBV).
  • Superantígenos exógenos: incluyen las exotoxinas secretadas por microorganismos (generalmente bacterias). Destacan las enterotoxinas staphylococcicas (A, B, C1 a C3, etc.), exotoxinas pyrogenicas streptococcicas (A1 a A4, C, etc) y otras. Además del origen streptococcico y staphylococcico pueden surgir de Mycoplasma artritidis, Clost. Perfrigens, Yersinia enterocolítica, Pseudomona, Micobacteria, Toxoplasma, HIV y del virus de la rabia.
  • Superantígenos de células-B: Son los que estimulan predominantemente las células B, como la proteína A staphylococcica y la proteína Fv.

Diferencias en la activación de las células T por antígenos comunes y superantígenos

Los superantígenos al igual que los antígenos comunes, activan el complejo antígeno-células dendríticas presentadoras por el incremento de la expresión del antígeno HLA-DR y moléculas coestimuladoras (CD54, CD83 y CD86) además de la producción de factor de necrosis tumoral (TNF) –α. Aún así existen entre ambos numerosas diferencias;

  • En los antígenos comunes la proteína está procesada a péptidos mientras que en los superantígenos la proteína está completa. Los superantígenos no presentan oligopéptidos.
  • Se produce una unión al complejo MHC II en estructuras especializadas (ranuras) en los antígenos mientras que los superantígenos lo hacen fuera de estas ranuras.
  • El complejo MHC II- Péptido se expresa en la célula presentadora de antígenos en los primeros y en los superantígenos es el complejo MHC II- Superantígeno el que se expresa.
  • Los antígenos se unen a TCR alfa y beta y solo a V beta los segundos.
  • Los superantígenos activan únicamente a las células T CD4 (los virales, pues los bacterianos también activan a ambos) y los antígenos comunes a los CD4 y CD8.
  • Sólo un linfocito T de cada 105- 106 (alrededor de un 0,1 %) es activado por las moléculas comunes mientras que los superantígenos son capaces de activar hasta un 20% del total de linfocitos T del organismo.
  • Los antígenos convencionales son resistentes a la ciclosporina y los superantígenos ven suprimido el aumento de HLA-DR, moléculas coestimuladoras y TNF- α con esta sustancia.
  • Los superantígenos no inducen respuesta de memoria mientras que los convencionales sí.
  • Una exposición a los antígenos normales permite una cierta regulación de las subsecuentes respuestas mientras que los otros no.
  • Una respuesta inmunitaria fuerte sólo se da cuando los antígenos comunes ya han tenido una exposición primaria mientras que con los superantígenos esto ocurre desde un primer momento.

Superantígenos y enfermedades asociadas

Los superantígenos están relacionados con gran cantidad de enfermedades aunque solo de algunas se tiene evidencia de que estén provocadas por éstos, como; Síndrome shock tóxico estafilocócico Síndrome de shock tóxico estreptocócico, Sínd. Piel Escaldada estafilocócica, Fiebre escarlatina, intoxicación alimentaria staphylococcica y glomerulonefritis post-streptococcica, además de otras de las que se sospecha que tienen su origen en estas moléculas como el Síndrome de Kawasaki, Artritis, Psoriasis, Fiebre reumática. Fiebre Izumi, linfoma cutáneo de células T, etc...

Enfermedades agudas

Síndrome shock tóxico estafilocócico (TSS)

Es una enfermedad sistémica multiorgánica producida por exotoxinas (toxina-1 y SEs tipo B, C) generalmente del estafilococo aureus. Se caracteriza por hipotensión (shock), insuficiencia renal, coagulopatía, hepatopatía, distrés respiratorio, un exantema eritematoso generalizado, necrosis de los tejidos blandos en el sitio de la infección, fiebre alta(38,9ºC o más), descamación(especialmente en palmas y plantas) seguida de una erupción escarlatiniforme y afección multiorgánica comprometiendo tres órganos o más (lo cual está mediado por citoquinas (IL 4, IL 6, IFN g y TNF a) producidas tanto por células TH1 y TH2, aunque mayoritariamente TH2). Ocurre de dos formas:

  • TSS menstrual: colonización cervicovaginal por estafilococo productor de toxina y en ciertos tampones de alta absorbencia.
  • TSS no menstrual: de cualquier otro tipo de infección estafilocócica, ya sea después de cirugía, uso de diafragma, post influenza y en el Síndrome Descamativo Recalcitrante que acompaña al SIDA.

El SST fue de interés público por su asociación con el uso de los tampones anteriormente comentados, que se colonizaban con S. aureus durante su uso. Actualmente está claro que el SST puede estar producido por el crecimiento de S. aureus en muchos sitios, más habitualmente en la vagina y en las zonas quirúrgicas infectadas. Si no se trata enseguida, el SST puede ser mortal.

El tratamiento del TSS se basa en el inicio rápido de la terapia antimicrobiana, la restitución de líquido y un adecuado soporte cardiopulmonar.

Debido a que el 98 % de las cepas de estafilicocos aureus son resistentes a la penicilina el tratamiento de elección se basa en cloxacilina (penicilinas resistentes a penicilinasas), vancomicina en cepas resistentes a PRP y alérgicos y Linezolid, el cual hasta el momento tiene muy poca resistencia.

El manejo del shock obedece a los principios generales de la resucitación utilizados en el shock séptico.

Síndrome de shock tóxico estreptocócico

Desde 1985 diversos autores han destacado clínicas graves con las características de un síndrome de shock tóxico descrito para Stafilococcus aureus, comentadas anteriormente, pero que en estos casos correspondía Streptococcus pyogenes. Está asociado a heridas penetrantes o de otro tipo, uso de AINES, varicela infantil e infecciones de tracto genital femenino, además de bacteriemias originadas en faringe, con síntomas de dicha área, preceden al TSS presentando diversas fases.

El primer criterio para definir el Síndrome de shock tóxico estreptocócico es el aislamiento del germen, y el segundo, es la presencia de hipotensión y compromiso sistémico

La capacidad de esta bacteria para resistir la fagocitosis constituye el principal mecanismo de patogenicidad pero S. pyogenes continúa siendo muy sensible a B lactámicos, siendo la penicilina G por un período no menor a 10 días un tratamiento usado aunque la mayor eficacia de la clindamicina en estas situaciones está probablemente relacionada a su mecanismo de acción diferente (inhibición de la síntesis proteica, que actúa independiente del tamaño del inóculo o del estado del crecimiento bacteriano, sumado a la capacidad de suprimir la síntesis de toxinas bacterianas e inhibir la síntesis de proteína M, suprimir la síntesis de PBP y de factor de necrosis tumoral por los monolitos). Por ello se recomienda asociar clindamicina al tratamiento de esta patología.

Además la administración endovenosa de IgG poliespecíficas inducen actividad inhibitoria contra gran cantidad de superantígenos estreptocócicos, de ahí su utilidad en infección estreptocócica invasiva severa.

Síndrome de Kawasaki

La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica, con etiología bacteriana, que se presenta en niños, la cual tiene muchas características del SST y fiebre escarlatina (enfermedad causada por infección con bacterias estreptococos del grupo A )

Inicialmente se pensó que sólo se presentaba en niños asiáticos, pero se está diagnosticando con mayor frecuencia en niños europeos y americanos, debido probablemente a su mejor conocimiento y diagnóstico que a la diseminación de su agente causal, aún no identificado.

Estudios frecuentes sugieren la participación de superantígenos pues se evidencia aumento del número de células T Vb 2 y en menor cuantía Vb 8, en pacientes con la enfermedad, que disminuye a niveles normales durante la convalecencia.

Como características clínicas destacan la fiebre, conjuntivitis bilateral, cambios en cavidad oral, edema y eritema periférico (manos), descamación de manos y pies, erupción polimorfa y linfadenitis cervical; su complicación más severa es el aneurisma de las arterias coronarias con posibilidad de infarto de miocardio y muerte súbita.

Anatopatológicamente en los primeros 10 días de la enfermedad existe infiltrado inflamatorio que parece iniciarse en los vasa-vasorum de las arterias coronarias e infiltración e hipertrofia de la intima y el pericardio presenta inflamación intensa, a menudo con derrame. La muerte en éste periodo suele ser súbita y por arritmias.

Entre los 10-40 días siguientes al comienzo de la fiebre el infiltrado inflamatorio disminuye y madura gradualmente, pasando de predominio polimorfo nuclear a mononuclear. En este estadio la causa más frecuente de muerte es el infarto de miocardio por trombosis coronaria aguda.

Las alteraciones tardías (después de los 40 días) consisten en lesiones cicatrizales y fibrosantes en las arterias coronarias, sin nuevos signos inflamatorios. La causa de muerte en este periodo suele ser infarto agudo de miocardio o isquemia miocárdica crónica.

La utilización de inmunoglobulina endovenosa para tratar esta enfermedad, se debe en parte a su significativa capacidad de neutralizar los efectos del superantígeno PTSA (asociado con dicha enfermedad).

Enfermedades crónicas

Artritis

La artritis es la inflamación de una articulación, caracterizada por dolor, limitación de movimientos, hinchazón de las articulaciones y calor local. Destaca la Artritis Reumatoide (AR) que es una enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por provocar inflamación crónica de las articulaciones produciendo destrucción progresiva con distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. En ocasiones, su comportamiento es extraarticular: puede causar daños en cartílagos, huesos, tendones y ligamentos de las articulaciones pudiendo afectar a diversos órganos y sistemas, como ojos, pulmones, corazón, piel o vasos. Esto se produce a través de la intervención de factores humorales y celulares, particularmente linfocitos T CD4,iniciándose un proceso en el cual las moléculas mediadoras de la inflamación atraen y activan células de la sangre periférica, produciendo proliferación y activación de los sinoviocitos, invadiendo y destruyendo el cartílago articular, el hueso subcondral, tendones y ligamentos.

Su causa aún es desconocida aunque hay factores genéticos como el hecho de ser hereditaria, concordancia alta en gemelos heterocigotos…así como factores ambientales entre los que destacan el género femenino, el tabaquismo y las infecciones bacterianas, virales y por mycoplasmas que predisponen a padecer la enfermedad. En relación a los últimos existen algunos estudios que la relacionan con los superantígenos; por ejemplo el Mycoplasma artritidis, agente de la artritis proliferativa crónica, secreta un poderoso superantígeno soluble, el Mitógeno Mycoplasma Artritidis (MAM) que activa linfocitos T y B humano y murino. La secuencia de aminoácidos y nucleótidos son distintas de las otras proteínas y no están relacionadas filogenéticamente a otros superantígenos.

La enfermedad dejada a su evolución sin tratamiento, tiene mal pronóstico y acaba produciendo un importante deterioro funcional de las articulaciones afectadas. Es muy importante el diagnóstico precoz y el tratamiento farmacológico correcto. Existen diferentes formas de lucha contra la enfermedad que son:

  • Disminuir la sintomatología (AINES y corticoides).
  • Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad.
  • Inductores de remisión, de acción lenta, inmunosupresores y citotóxicos (compuestos de oro, penicilamina, antimaláricos, sulfasalazina, metotrexato, azatiopirina y ciclofosfamida).
  • Fármacos que atacan las causas biológicas relacionadas con la producción de citoquinas, ya que existe una expresión exagerada de algunas de ellas (TNF-α, IL-1) como Etanercept y Infliximab.

Psoriasis

La psoriasis es una enfermedad crónica, inflamatoria y proliferativa de la piel, donde tanto los factores genéticos y los ambientales juegan un importante rol. Esta enfermedad esta generalmente precedida de faringitis estreptocócica con un incremento en los niveles de antiestreptolisinas y en las lesiones de piel hay un infiltrado de células T CD4 y CD8 Vβ2+.

Según ciertos estudios las PTSAs (pyrogenic toxin super antigens) de estreptococo podrían estar comprometidos en la patogénesis de la psoriasis guttata, actuando dicha toxina como factor proliferativo de queratinocitos, los que, inducidos por IFN g, sufrirían cambios que les permitirían ayudar en la proliferación de células T que han sido inducidas en su multiplicación por superantígenos bacterianos SEA y SEB. También se encontraron una marcada sobrexpresión de células T en dermis y epidermis de pacientes con psoriasis en placa y guttata.

Es una enfermedad genética y se desconoce el origen. Intervienen factores exógenos (externos) en su aparición: infecciones crónicas, estrés nervioso, obesidad, alcohol, enfermedades como la artritis reumatoide, cambios hormonales y traumatismos.

No existe cura para esta enfermedad, sí se puede mantener totalmente controlada y en algunos casos los síntomas (inflamación, enrojecimiento, descamación y picor) no tienen por qué volver a aparecer para ello se usan sustancias de uso tópico, fototerapia, fármacos sistémicos como esteroides, alquitranes, cacipotriol, retinoides…

Dermatitis atópica

Se conoce como dermatitis atópica (DA) a un padecimiento inflamatorio cutáneo crónico, intensamente pruriginoso que suele ocurrir en niños con antecedentes familiares de enfermedades encuadradas en el espectro de la atopia. El término atopia describe las características clínicas de la hipersensibilidad tipo I, que incluye asma, eccema, fiebre del heno y urticaria en personas con historia familiar de trastornos similares y que muestran positividad de las reacciones cutáneas inmediatas.

La dermatitis atópica se caracteriza por dos alteraciones inmunitarias generales; la producción excesiva de IgE (la cual puede verse incrementada también en diversos procesos patológicos, como por ejemplo por los superantígenos estafilocócicos) y la disminución de la inmunidad mediada por células.

El tratamiento de dicha patología se lleva a cabo mediante baños para humedecer la piel, glucocorticoides y antihistamínicos además de Tacrolimus y Pimecrolimus que están en estudio actualmente para comparar su uso con el de los corticoides tópicos.

El estafilococo aureus frecuentemente coloniza la piel de pacientes con DA. Lo que ha sugerido que las células T activadas por el superantígeno pueden liberar varias citosinas lo cual exacerba y prolonga la inflamación asociada con DA (además se ha demostrado que en la exposición cutánea al superantígeno estafilocócico la enterotoxina B desencadena una respuesta inflamatoria). La reducción de la colonización bacteriana de las lesiones ha sido un tratamiento efectivo en estos pacientes y el tratamiento con antibióticos antiestafilocócicos hacen desaparecer la inflamación cutánea. Investigaciones sugieren que los efectos benéficos de los antibióticos inhibidores de la síntesis de proteínas pueden ser atribuidos no sólo a la reducción de las bacterias en la superficie de la piel sino también a la supresión en la producción de superantígenos del Staphylococcus aureus.

Referencias

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  3. Apuntes de Microbiología y Patología quirúrgica de la URJC
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  9. YouTube - What is Arthritis? Autor: shine tom
  10. YouTube - La Psoriasis y su tratamiento Autor: Emiliano Avendano Mora
  11. El blog de Ricardo Ruiz de Adana Pérez: Dermatitis atópica.