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'''LA REPARACIÓN POR TEJIDO CONJUNTIVO: FIBROSIS. CURACIÓN DE LAS HERIDAS'''
 
[[Category:Patología General]]

= Cicatrización, regeneración y reparación de los tejidos: Introducción =

Los tejidos están constantemente sometidos a fuerzas o estímulos que pueden causar el daño de los mismos. El organismo responde mediante la reparación del mismo, es decir, intenta restaurar el tejido lesionado a su estado original. Así, hablaremos de:

* '''Regeneración''': implica la sustitución de componentes tisulares, idénticos a aquellos extirpados o muertos. Se produce en tejidos que son capaces de reconstruirse de forma completa tras el daño (Ej: tejido óseo tras una fractura, regeneración de la superficie epitelial tras una herida cutánea).

La capacidad de regeneración de los tejidos del hombre es limitada y está relacionada con el grado de evolución de cada tejido, así pues la capacidad de los tejidos para poder repararse viene determinada, en parte, por su capacidad regenerativa intrínseca. Según este criterio, los tejidos del cuerpo se dividen en:
# Tejidos lábiles: las células de estos tejidos se destruyen y reponen continuamente, por maduración a partir de células madre adultas y por proliferación de células maduras. Entre estas células se encuentran las hematopoyéticas de la médula ósea y la mayoría de los epitelios superficiales (cavidad oral, cuello uterino, vagina) ; los epitelios cúbicos de los conductos que drenan los órganos exocrinos; el epitelio cilíndrico del tubo digestivo, útero y trompas de Falopio y el epitelio de transición de las vías urinarias. Estos tejidos se pueden regenerar fácilmente después de una lesión, siempre que se encuentre preservada la reserva de células madre.
# Tejidos estables: las células de estos tejidos se encuentran en reposo (fase G0 del ciclo celular), sin embargo son capaces de dividirse en respuesta a una lesión. Las células estables conforman el parénquima de la mayoría de los órganos sólidos, como hígado, riñón y páncreas y se incluye las células endoteliales, fibroblastos y células del músculo liso. Estos tipos de tejidos (a excepción del hepático) tienen una capacidad limitada de regeneración tras una lesión.
# Tejidos permanentes: las células de estos tejidos están diferenciadas de modo permanente y no son proliferativas en la vida posnatal, como ocurre con la mayoría de las neuronas y de las células cardíacas. La reparación predominante es la formación de cicatriz y la lesión es irreversible.
* '''Cicatrización''' o curación: es una respuesta fibroproliferativa que más que restaurar el tejido, lo "parchea". Se lleva a cabo en tejidos que son incapaces de regenerarse, produciéndose un depósito de tejido conjuntivo, formando una cicatriz. (Ej: curación de heridas en la piel, o reemplazo de células parenquimatosas por tejido conjuntivo en un infarto de miocardio):

Una agresión grave o persistente puede dañar las células parenquimatosas de un tejido y llegar a afectar incluso a su estroma. En este caso, se produce la sustitución del mismo por tejido conjuntivo, que consta de CUATRO FASES:

# '''FASE TEMPRANA''': ANGIOGÉNESIS: formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros vasos preexistentes. * Hemostasis. * Inflamación.
# '''FASE INTERMEDIA''': MIGRACIÓN y PROLIFERACIÓN de FIBROBLASTOS.
# '''FASE TARDIA''': DEPÓSITO de MEC: * Síntesis de colágeno y matriz. * Contracción. 	
# '''FASE FINAL''' Remodelación: maduración y organización del tejido fibroso.                                 


'''Fibrosis''': en inflamación crónica, el daño tisular y la reparación pueden ocurrir al mismo tiempo. En este caso, el depósito de tejido conjuntivo produce una fibrosis. La fibrosis es el depósito anormal de tejido conjuntivo independientemente de la causa.

= Curación de las heridas =

La reparación de los tejidos lesionados o muertos es crítica para la supervivencia. Cuando se produce la lesión, el huésped responde para eliminar el agente agresor, contener la lesión y preparar las células supervivientes para la replicación.

La curación de una herida es un proceso complejo, aunque generalmente es ordenado e implica una combinación de regeneración y depósito de tejido conjuntivo (fibrosis o cicatriz). La curación se produce cuando los tejidos son incapaces de regenerarse, si se desestructura el tejido conjuntivo subyacente, o después de exudados extensos.

En el caso de ser un daño superficial, se puede curar de manera espontánea en tres fases:

* Inducción de la inflamación por la lesión inicial.
* Formación de tejido de granulación y reepitelización.
* Depósito de MEC y remodelación con contracción de la herida.

Durante la formación del tejido cicatricial se produce la contracción de la herida, debido a los '''miofibroblastos''', que pueden reducir la  herida inicial hasta un 70% de su superficie inicial. Los miofibroblastos son células  intermedias entre fibroblastos y fibras musculares lisas; contienen filamentos de actina y miosina, están rodeadas de material de membrana y entre ellas existen complejos de unión. Aparecen a los dos o tres días de   iniciada la reparación de la herida, probablemente derivadas de los ''pericitos perivasculares''. La  ausencia de miofibroblastos impide la cicatrización final de la herida, mientras que su exceso favorece las contracturas  patológicas. En un mes se completa la reparación total de la herida  con  la colagenización.

== La curación de las heridas varía según sea por primera o por segunda intención ==

CLASIFICACIÓN:

'''Curación por primera intención o primaria''' (heridas con bordes opuestos) (daño mínimo): En primer lugar se quitan los tejidos necróticos, se limpia y se sutura la herida aproximando los bordes de la misma. Uno de los ejemplos más simples de reparación de las heridas es la cicatrización de una incisión quirúrgica limpia, no infectada, con los bordes aproximados mediante suturas quirúrgicas. Es la forma más deseable de curación por sus múltiples ventajas:

* La incisión sólo causa la muerte de un número relativamente escaso de células epiteliales y de tejido conjuntivo.
* La regeneración epitelial predomina sobre la fibrosis.
* La fibrina procedente de la sangre coagulada ocupa con RAPIDEZ el espacio de la incisión.
* Se evitan muchas infecciones.
* En general, causa menos deformidad después de la retracción de la cicatriz.

'''Curación por segunda intención o secundaria''' (heridas con bordes separados) (gran daño): tiene lugar cuando los bordes de la herida no se aproximan quirúrgicamente. Se produce en heridas grandes. La respuesta inflamatoria resultante es mayor y va seguida de un tejido de granulación mucho más abundante, y la epidermis de recubrimiento es delgada. De modo muy significativo, la cicatrización secundaria se ve caracterizada por la contracción de la herida en la que el defecto se ve acusadamente reducido a partir de su tamaño original, en gran parte por la actividad contráctil de los miofibroblastos.

:Inconvenientes:
:* Se producen cicatrices mayores.
:* Hay mayor pérdida de tejido.
:* Tardan más en curar.
:* Hay mayor riesgo de infección.

:Sin embargo, este último tipo de curación no presenta sólo inconvenientes. Es preferible llevarla a cabo en estas situaciones:
:* La cicatriz natural va a dar lugar a menor deformidad, ej: algunas heridas en la cara.
:* Se va a conservar mejor la función del tejido u órgano.
:* Se puede producir infección con una cura por aproximación quirúrgica. Principalmente en heridas extensas infectadas inicialmente.
:* Riesgo de ruptura de la sutura (dehiscencia) por tratarse de pacientes obesos.

La resistencia de la herida depende, en gran medida de la sutura; cuando se quitan los puntos de sutura, la resistencia de la herida es solo un 10% de la normal. La resistencia a la tensión alcanza en último término una meseta alrededor del 70-80% de la normal en 3 meses; esto se asocia a una mayor síntesis de colágeno que supera a la degradación.

Factores locales y sistémicos que influyen en la curación de las heridas: el tamaño y el tipo de herida, los factores locales que retrasan la cicatrización (infección, riego sanguíneo, movilidad de los tejidos, localización de la herida, fuerzas mecánicas y cuerpos extraños), factores sistémicos (estado nutricional, alteraciones hematológicas, estado metabólico, estado circulatorio y hormonas).
 
Complicaciones en la curación de la herida cutánea son: 

* '''Formación inadecuada de la cicatriz'''. Un tejido de granulación o depósito y remodelación del colágeno inadecuados pueden llevar a la dehiscencia o ulceración de la herida.  
* '''Reparación excesiva'''. Un tejido de granulación excesivo pude protruir por encima de la piel circundante y bloquear la reepitelización. Un exceso en la acumulación de colágeno forma una cicatriz hipertrófica elevada; la progresión más allá del área de la lesión original sin posterior regresión recibe la denominación de queloide. 
* '''Formación de contracturas'''. Aunque la contracción de la herida es una parte normal de la cicatrización, un proceso exagerado recibe la denominación de contractura. Causa de deformidad de la herida (p.ej.: produce deformidades en garra, o limitan la movilidad articular).

Además de la primera y segunda intención, existe una curación por tercera intención, cuando se hace un cierre diferido, y una curación por cuarta intención, cuando se utilizan injertos y colgajos.

= Tejido de granulación. Regeneración =

La granulación de la herida es una etapa importante en la curación, donde la lesión se llena con una matriz fibrosa de tejido conectivo y vasos sanguíneos. Incluso las heridas grandes pueden sanar con el tiempo si granulan correctamente. El cuidado de las heridas incluye el apoyo a la granulación de la herida. 

Las lesiones pasan por tres etapas de curación: En la '''fase inicial, defensiva''', el cuerpo utiliza la creación de coágulos y otras medidas paliativas para abordar el problema de inmediato. Durante la '''proliferación''', la granulación de la herida comienza, las células crecen y se cierra la lesión. En la '''fase final, de maduración''', consiste en el aislamiento lento de la superficie de la herida y la finalización del proceso de curación.

Cuando una lesión es cerrada, hay pocas oportunidades para la granulación. El tejido de granulación es el colágeno rico en tejido que se forma en el sitio de una lesión. A medida que el cuerpo se cura, este tejido se llena de la lesión y con el tiempo puede cicatrizar más. La cicatriz puede desaparecer con el tiempo, especialmente si la herida es pequeña. En algunos casos, el cuerpo produce demasiado tejido de granulación, en cuyo caso el tratamiento médico puede ser requerido para detener la sobreproducción.

La aparición de tejido de granulación es una buena señal. Cuando una herida comienza a crear tejido de granulación significa que el cuerpo está comenzando a reconstruir después de la lesión. Este tejido fibroso es normalmente de color rosa, debido a que el cuerpo produce numerosos vasos sanguíneos para proporcionar un suministro de oxígeno (O2) y nutrientes para eliminar los residuos.

Cualquiera que sea la distancia entre los bordes de la herida, la curación y cicatrización tiene lugar de forma cualitativamente similar. A los 2-3 días, a partir del fondo de la úlcera o  de  los  bordes  de  la  herida  prolifera  un  '''tejido  de  granulación'''  constituido  por  ''fibroblastos'',  ''yemas  endoteliales'' y algunas ''células inflamatorias'', especialmente leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, monocitos y macrófagos,atraídas por las citocinas liberadas de las células del área dañada . La matriz del tejido de granulación inicial contiene ácido hialurónico, proteoglucanos, glucoproteínas y colágeno tipo III. Alrededor del tercer día después de la lesión, aparecen fibroblastos activados y brotes capilares. Los fibroblastos de la herida cambian de ovales a bipolares a medida que comienzan a sintetizar colágeno y fibronectina. La secreción de colágeno tipo III predomina inicialmente, pero es sobrepasado por el de tipo I que forma fibrillas de gran diámetro con mayor fuerza de tensión. 
 
. El hematoma que se  forma en las heridas suele brindar una buena estructura de fibrina para la proliferación celular. Los vasos crecen perpendiculares a la superficie epitelial, mientras que los fibroblastos se sitúan perpendiculares a los vasos y, por tanto, paralelos a la epidermis. Se llama tejido de granulación porque en las curaciones por segunda intención, por debajo de la escara aparece una superficie abollonada o granular. Al 4º-5º día el tejido de granulación ocupa toda la herida. La proliferación de los  fibroblastos  es  mediada  por  varios  factores de crecimiento como el '''[http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_de_crecimiento_de_fibroblastos FGF]''', '''PDGF''' y '''TGF'''. En  el  tejido  de  granulación es donde mejor se expresan las cualidades funcionales y morfológicas de las células fibroblásticas. 

'''REGENERACIÓN''': La reepitelización de la herida comienza a partir del epitelio de los bordes de la úlcera, cuyas células basales entran en un proceso acelerado y generalizado de mitosis, probablemente por la ausencia local de secreción de chalonas o antihormonas (sustancias endocrinas que tienen por efecto inhibir a otro órgano o disminuir su actividad). La '''reepitelización''' comienza a los 2-3 días, y avanza lateralmente a una velocidad aproximada de 0,5 mm/día, hasta que una capa de células basales cubre toda la herida. Posteriormente esta capa de células, da lugar a un epitelio plano poliestratificado, lo que completará el proceso de reparación. La proliferación del epitelio es igualmente mediada por factores de crecimiento y es inhibida por factores negativos, que causan la denominada inhibición de contacto. En las heridas de la piel las células basales de la epidermis emigran lateralmente hasta que entran en contacto entre sí, quedando únicamente el crecimiento y desplazamiento vertical. En general, la reepitelización por segunda intención sólo es posible en úlceras menores de 5 cm de diámetro, ya que en úlceras mayores, el tejido de granulación central crece mucho y se infecta con facilidad, lo que desemboca en la formación de úlceras tórpidas de difícil tratamiento. En heridas muy superficiales pueden quedar indemnes los anejos cutáneos, e incluso, el epitelio de los anejos contribuye, a veces de forma determinante, a la reepitelización de las heridas. Esto permite, que heridas muy superficiales, mayores de 5 cm de diámetro máximo, puedan reepitelizarse. Si se destruyen los anejos cutáneos, estos desaparecen en la zona cicatricial reparativa. Cuando hay un retraso en la curación de las heridas, puede formarse una úlcera crónica. El intento de regeneración de la úlcera crónica a partir del epitelio del borde provoca una reacción hiperplásica pseudocarcinomatosa que con el tiempo puede transformarse en un verdadero carcinoma escamoso. Así ocurre en las fístulas por osteomielitis, en úlceras de quemaduras extensas y en úlceras isquémicas crónicas. 

== Curación por primera intención. ==  

* En las '''primeras 24 horas''' se observan neutrófilos en los bordes de la incisión, que se desplazan hacia el coágulo de fibrina. Las células basales del borde cortado de la epidermis comienzan a mostrar un aumento de la actividad mitótica. 

* '''En 24-48 horas''', las células epiteliales de ambos bordes han comenzado ya a desplazarse y proliferar a lo largo de la dermis, depositando componentes de la membrana basal conforme avanzan. Las células se encuentran en la línea media bajo la superficie de la costra y forman una capa epitelial delgada pero continua. 

* En el '''día 3''', gran parte de los neutrófilos se han reemplazado por macrófagos comenzando a aparecer un volumen de tejido de granulación que invade de forma progresiva el espacio de la incisión. Las fibras  de colágeno son ya evidentes en los bordes de la herida, pero están orientadas verticalmente y no se extienden  de un borde a otro. La proliferación de células epiteliales continúa y la capa epidérmica es más gruesa.                

* En el '''día 5''', la neovascularización alcanza su máxima expresión, a medida que el tejido de granulación ocupa  el espacio de la incisión. Las fibrillas de colágeno son más abundantes y comienzan a unir los bordes de la herida. 

* La epidermis recupera su espesor normal a medida que la diferenciación de las células de superficie produce una estructura epidérmica madura con queratinización  superficial. 

* '''Durante la segunda semana''' tiene lugar una acumulación continua de colágeno y proliferación de fibroblastos. El  infiltrado leucocitario, el edema y la mayor vascularización son mucho menores. Se inicia el proceso prolongado de "blanqueamiento", debido al depósito creciente de colágeno en el seno de la cicatriz y a la regresión de los conductos vasculares. Al final del primer mes la cicatriz está formada por un tejido conjuntivo celular, carente en gran parte de células inflamatorias, y recubierto por una epidermis prácticamente normal. No obstante, los anejos cutáneos destruidos en la línea de incisión no se recuperan. El tiempo aumenta la resistencia a la tensión de la herida.

== Curación por segunda intención ==

* Difiere de la primaria en: los defectos hísticos extensos contienen, por su propia naturaleza, mayores volúmenes de restos necróticos, exudado y fibrina que deben eliminarse.  Por consiguiente, la reacción inflamatoria es más intensa, con un mayor potencial de lesiones secundarias, mediadas por la inflamación 

* La cantidad de tejido de granulación formada es mucho mayor. Los defectos de mayor extensión acumulan una mayor cantidad de soluciones de continuidad de la estructura del estroma que proporciona el andamiaje subyacente para el crecimiento del nuevo tejido epitelial. En general, cuanto mayor es el volumen de granulación, mayor es la masa de tejido cicatricial. La cicatrización secundaria muestra el fenómeno de contracción de la herida. En un plazo de 6 semanas, los defectos cutáneos extensos pueden experimentar una reducción del 5% al 10% de su tamaño original, en gran parte por contracción. Este proceso se atribuye a la presencia de miofibroblastos, unos fibroblastos modificados que poseen muchas de las características ultraestructurales y funcionales de las células contráctiles del musculo liso. Contienen filamentos de actina y miosina, entre ellas existen complejos de unión y están rodeadas de material de membrana.

== Angiogénesis ==

La angiogénesis es crucial en la inflamación crónica, en la formación de circulación colateral y el crecimiento tumoral. Además es el fenotipo celular que interviene en el tejido de granulación en el proceso reparativo. 
Los vasos sanguíneos se ensamblan unos a otros gracias a dos procesos:
* '''VASCULOGENIA''' - creación de la red vascular primitiva a partir de angioblastos, precursores de las células endoteliales (durante el desarrollo embrionario).

* '''ANGIOGENIA''' o Neovascularización - los vasos preexistentes emiten yemas capilares para formar vasos nuevos. La angiogenia es una parte esencial de la cicatrización de zonas de lesión, del desarrollo de circulación colateral en áreas de isquemia y del crecimiento tumoral más allá de lo que permite su lecho vascular original. Por ello, los mecanismos subyacentes a esta neovascularización son objeto de una abundante investigación y están empezando a aparecer tratamientos destinados a incrementar el proceso o a inhibirlo. La angiogénesis se puede producir a partir de células precursoras endoteliales (CPE) o por ramificación de los vasos que ya existen.
La angiogénesis comprende muchas etapas:
* Degradación proteolítica de la MB del vaso progenitor, lo que permite la formación de una yema capilar.
* Migración de las células endoteliales desde el capilar original hacia un estímulo angiógeno.
* Proliferación de células endoteliales por detrás del frente de células emigrantes.
* Maduración de las células endoteliales, con inhibición de su crecimiento y organización en tubos capilares. Este paso comprende el reclutamiento y proliferación de pericitos, en los capilares, y de células musculares lisas, en los vasos de mayor calibre, para servir de sostén al tubo endotelial y proveer funciones accesorias.
* Reclutamiento de las células periendoteliales (incluidos los pericitos de los pequeños capilares y las fibras musculares lisas de  los vasos más gruesos) que han de servir de sostén a los tubos endoteliales, además de proporcionar una función celular accesoria al vaso.                                 

Estos vasos nuevos son muy permeables porque las uniones interendoteliales aún no se han formado completamente y la transcitosis es muy pronunciada. De hecho, esta gran permeabilidad explica que el tejido de granulación se encuentre con frecuencia edematoso y justifica en parte la persistencia del edema en muchas heridas en fase de curación, mucho tiempo después de que haya cedido la respuesta inflamatoria.
En la angiogénia, influyen varios factores:

1) Los factores de crecimiento y los receptores: muchos factores de crecimiento tienen propiedades angiógenas, pero el VEGF y las angiopoyetinas (Ang) son importantes en la formación y mantenimiento de los neovasos sanguíneos. Estos factores actuarán sobre los receptores de tirosina kinasa (VEGF-R) que expresan exclusivamente las células endoteliales. El PDGF y sus receptores son importantes para la reclutación de las células periendoteliales.

2) Las proteínas de la ECM, como reguladoras de la angiogénesis: las integrinas por ejemplo regulan la motilidad y emigración dirigida a células endoteliales producidas durante la angiogénesis.

3) Los inhibidores de la angiogénesis: regulan el desarrollo de los neovasos. Comprenden a ciertas citocinas, proteínas matricelulares, etc.

== Matriz Extracelular: Colágeno y Sustancia Fundamental ==


El espacio que rodea las células, llamado espacio extracelular, contiene un conjunto de macromoléculas, polisacáridos o glucosaminoglicanos, proteínas fibrosas, sales y agua. Este espacio extracelular se le da el nombre de matriz extracelular. Las proteínas estructurales principales son el colágeno y la elastina y las proteínas de adhesión: la fibronectina, la laminina y la entactina. Dependiendo de su composición, la matriz extracelular puede adoptar diversas consistencias: líquida como en el líquido intersticial o en el líquido sinovial, gelatinosa (y rica en proteínas fibrosas) como en los tendones, solida (y rica en fosfato de calcio) como en los huesos. La membrana basal que separa el tejido epitelial del tejido conectivo es un tipo de matriz extracelular.

Los componentes de la matriz extracelular están sintetizados y secretados por los fibroblastos y condroblastos y luego desglosados por enzimas llamadas MMPs (metaloproteinasas de la matriz).

Estas metaloproteinasas se llaman así porque son enzimas de zinc con actividad endopeptidasa, es decir, que hidrolizan proteínas. La mayoría de las metaloproteinasas son secretadas por las células en el espacio extracelular.

La matriz extracelular desempeña un papel esencial en el establecimiento, mantenimiento y remodelación de la arquitectura tisular. Las MMPs participan en muchos procesos fisiológicos: la embriogénesis, la menstruación, ovulación, la implantación del blastocisto, cicatrización de heridas, la angiogénesis, la migración celular, la morfogénesis. En situaciones patológicas, las MMPs facilitan la extensión de un tumor porque producen alteraciones en la membrana basal de los tejidos epiteliales, metástasis, angiogénesis tumoral y alteración del tejido normal. 

''' El colágeno:''' las fibras más abundantes son las fibras de colágeno y las producen los fibroblastos. Los condroblastos, las células endoteliales y las células musculares lisas pueden producir también fibras de colágeno. En el microscopio se presentan organizadas en haces ondulados de fibras, paralelos entre ellos y que no se ramifican. 

Los colágenos se componen de una triple hélice  de tres cadenas polipeptídicas α sintetizada por el fibroblasto, poseyendo una secuencia repetida de gli-x-y. Hoy en día se conocen 27 tipo diferentes de colágeno codificados por 41 genes dispersos en al menos 14 cromosomas. Los colágenos I,II,III son colágenos intersticiales o fibrilares, y los más abundantes. Los colágenos IV, V y VI son colágenos no fibrilares o amorfos, presentes en la membrana basal. El colágeno tipo IV no es fibrilar  y es el principal componente de la MB junto con la laminina.

El colágeno se sintetiza a partir de procolágeno, una molécula precursora derivada del preprocolágeno  , que se transcribe a partir de los genes del colágeno. Después de la hidroxilación de los residuos de prolina y lisina y de la glicosilación de la lisina, tres cadenas de procolágeno se alinean en fase para formar la triple hélice.  El procolágeno es secretado desde las células y escindido por proteasas para formar la unidad básica de las fibrillas. La formación de fibras de colágeno se asocia con la oxidación de residuos específicos de lisina e hidroxilisina por la enzima lisiloxidasa extracelular. Esto produce una unión cruzada entre las cadenas de las moléculas adyacentes, estabilizando de este modo la disposición ordenada que es característica del colágeno. La vitamina C es necesaria para la hidroxilación del procolágeno, un requerimiento  que explica la inadecuada curación de las heridas en el escorbuto.

Dependiendo del tipo, las fibras de colágeno pueden ser muy resistentes: en el tendón pueden soportar una tensión de 500-1000 kg/cm².
Son ligeramente extensibles pero no son elásticas.

La producción de fibras de colágeno puede estar alterada por varias causas, enfermedades ([http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADndrome_de_Ehlers-Danlos Ehlers-Danlos tipo 4,6,7]), falta de cofactores (escorbuto: falta de vitamina C, cofactor de la prolina-hidroxilasa), mutaciones genéticas (osteogénesis imperfecta), defectos enzimáticos...

'''Síndrome de Ehlers-Danlos:''' enfermedad caracterizada por defectos en la síntesis o la estructura del colágeno. Todos los tipos son trastornos monogenéticos, aunque puede transmitirse por cada uno de los tres patrones de Mendel. A este síndrome brevemente se le denomina SED, del cual existen al menos 10 variantes genéticas como clínicas de él. Las características clínicas debido a la afectación de las fibras de colágeno, dan lugar a contorciones de articulaciones tales como la inclinación del pulgar hacia atrás hasta alcanzar el antebrazo, o bien la formación de un ángulo casi recto por la inclinación de la rodilla hacia delante, lo que predispone a los pacientes que lo padecen luxaciones de las articulaciones. Este es un Síndrome presente en la mayoría de los contorsionistas profesionales. 

'''Sustancia fundamental:''' es un conjunto de proteínas (principalmente ácido hialurónico) sobre el cual se fijan las sales minerales para formar distintos tipos de tejido conjuntivo. La sustancia fundamental se llama también PARS AMORFA. Es un gel amorfo formado por macromoléculas en un medio acuoso.

Se distinguen dos tipos de macromoléculas: las glicoproteínas y los proteoglicanos. Estas dos moléculas están formadas por una asociación de pectina y glúcidos. Los proteoglicanos están formados por glucosaminoglicanos y una cadena proteica. En cuanto a las glicoproteínas, son estructuras ramificadas que no resultan de una polimerización. La sustancia fundamental interviene en la composición de los huesos y es un elemento central que le da su forma.

Hay 6 tipos de glucoasminoglicanos: el ácido hialurónico, la condroitín sulfato 4 y 6, el dermatán sulfato, el queratán sulfato, el haparán sulfato y la heparina.

= Remodelado: Metaloproteínas y TIMP =
La transición desde el tejido de granulación a la cicatriz implica cambios en la composición de la MEC; incluso después de su síntesis y depósito, la MEC de la cicatriz continúa siendo modificada y remodelada. La degradación de los colágenos y de otros componentes de la MEC la lleva a cabo una [[familia de metaloproteínasas]] (MMP) que dependen de iones zinc para su actividad. Además de las metaloproteínas existen las elastasas de los neutrófilos, catepsina G, plasmina y otras serinproteasas que también pueden degradar la MEC. Las metaloproteinasas incluyen ''colagenasas intersticiales'', que separan el colágeno fibrilar de los tipos I, II, III; ''gelatinasas'' o colagenasas tipo IV, que descomponen el colágeno amorfo y la fibronectina; y las ''estromelisinas'', que catabolizan diversos componentes de la MEC como proteoglucanos, laminina, fibronectina y colágeno amorfo.
El colágeno que los fibroblastos depositan es el ''colágeno tipo 3'' y son las, '''colagenasas''' quienes lo transforman en el ''colágeno tipo 1''.

Las '''MMP''' son producidas por fibroblastos, macrófagos, neutrófilos, células sinoviales y algunas epiteliales. Su síntesis y secreción están reguladas por factores de crecimiento y citocinas ('''PDGF, EGF, IL-1/TNF'''). Sin embargo su síntesis es inhibida por el TGF-b y puede ser suprimida farmacológicamente con esteroides.
Se elaboran como precursores inactivos (zimógeno) que han de ser activados por mediadores o proteasas (Ej.plasmina) presentes sólo en los sitios de lesión. Además las colagenasas activadas pueden ser inhibidas por inhibidores tisulares específicos de las metaloproteasas (TIMP), producidos por la mayoría de las células mesenquimales.

Las MMP y sus inhibidores son esenciales para el desbridamiento de los sitios de lesión y en el remodelado de la MEC.

= Mecanismos moleculares que intervienen en la reparación =
En el mecanismo de la reparación intervienen numerosos mediadores químicos (factores de crecimiento y citocinas) que van a modular de uno u otro modo la respuesta reparadora, su intensidad y su eficacia final.


----Proliferación epitelial: EGF, TGFa, KGF, HGF

---- Quimiotaxis de los monocitos: PDGF, FGF, TGF-b

----Migración de fibroblastos: PDGF, FGF, TGF-b

----Proliferación de fibroblastos: PDGF, EGF, FGF, TNF

----Angiogénesis: VEGF,FGF, Ang (angiopoyetina)

----Síntesis de colágeno: TGF-b, PDGF, TNF

----Secreción de colagenasa: PDGF, FGF, EGF, TNF, inhibe TGF-b

= Reparación de los tejidos mesenquimales =

Como hemos visto en la reparación de las heridas, el tejido de granulación es el responsable máximo de la reparación de casi todos los tejidos, ya que cubre las deficiencias reparativas de cualquier otro tejido. Su capacidad de regeneración es tan grande que después de inflamaciones puede formar cicatrices en  zonas  donde  previamente  no  existía  ningún  tejido,  como  ocurre  después  de  intervenciones  quirúrgicas,  o  de inflamaciones en cavidades del tipo del peritoneo, pericardio, pleura, trompas de Falopio, apéndice etc. En general, puede decirse que el tejido cicatricial cumple una función reparadora beneficiosa, pero en ocasiones, esta reacción es exagerada y forma  cicatrices  queloideas,  o  tiene  lugar  en  áreas  no  apropiadas  y  condiciona  la  aparición de  adherencias, fibrosis, retracciones, limitaciones funcionales y obstrucciones.

# '''Músculo esquelético y cardíaco''': El músculo esquelético y el músculo cardíaco, por ser tejidos permanentes, no tienen capacidad de división celular, por lo que la reparación tiene lugar a través de un proceso de cicatrización fibrosa. Cuando se necrosa o  destruye el tejido muscular, se reemplaza por un tejido de granulación que crece a partir del perimisio y endomisio, para fabricar colágeno y formar una cicatriz fibrosa. Las fibras musculares alrededor de la cicatriz sufren una hipertrofia por hiperplasia de su RER y aumento de la síntesis de DNA. Así los núcleos aumentan de tamaño e incluso aparecen con varios núcleos semejantes a células multinucleadas, por sufrir divisiones amitóticas. Con el tiempo, las células sufren una hipertrofia, tanto mayor cuanto mayor haya sido la pérdida celular. Si se necrosan fibras aisladas sin lesión del endomisio, como ocurre en el músculo esquelético en la llamada degeneración de Zenker de la fiebre tifoidea, difteria o de algunas viriasis puede haber una regeneración completa de la fibra muscular.
# '''Tendones y fascias''': La reparación de tendones y fascias se produce de forma efectiva, si hay aproximación de los extremos, con la formación de tejido cicatricial. El tejido fibroso de los tendones está poco vascularizado, por lo que después de una rotura, suele haber una isquemia focal de los extremos, que limita las posibilidades de regeneración. Por ello, la reparación se realiza con frecuencia a partir del tejido conectivo que existe alrededor del tendón. Los problemas que presenta esta reparación son las adherencias que se establecen con el tejido circundante, que impiden la correcta movilización del tendón, y disminuyen la resistencia del tejido conectivo neoformado.
# '''Cartílago''': El cartílago hialino es un tejido estable, pero con poca capacidad de regeneración , por lo que su destrucción va seguida de una regeneración incompleta, que no llega a suplir las necesidades funcionales. La ausencia de vasos y la riqueza de sustancia fundamental probablemente juegan un papel esencial en la limitada capacidad de regeneración del cartílago. La formación de tejido conectivo y de fibrocartílago suple el defecto anatómico de la destrucción del cartílago hialino. Sin embargo, en muchas cicatrices de tejido conectivo en tejidos no cartilaginosos pueden aparecer islotes de cartílago metaplásico, formados a partir de fibroblastos.
# '''Hueso''' : Las fracturas de hueso tienden a curar espontáneamente siempre que exista una inmovilización y mínima alineación de los cabos de fractura. Las fracturas de hueso pueden mantener intacto el periostio o formar múltiples fragmentos de hueso en el foco de fractura, lo que se denomina fractura conminuta. La fractura puede ser además simple o cerrada si no lesiona la piel, o compuesta y abierta si se rompe la piel y la fractura está abierta al exterior, lo que facilita las infecciones secundarias. En el estadio inicial es preciso que se forme un hematoma entre los dos extremos, lo cual sirve de base a la producción de tejido de granulación a partir del periostio. Este hematoma se acompaña de una inflamación local, especialmente si la fractura es abierta. Si se han separado fragmentos de hueso, estos se necrosan, y hay un tiempo en el que pueden aparecer embolias de grasa, por movilización del tejido adiposo de la médula. La primera reacción ósea proviene del periostio, del que emigran células de aspecto fibroblástico, que se transforman en osteoblastos para formar osteoides. Igualmente, muchas células mesenquimales de tejido de granulación del foco adoptan las características morfológicas de los osteoblastos, los cuales forman colágeno con cristales de hidroxiapatita, en forma de trabéculas irregulares, que posteriormente son remodeladas por los osteoclastos y calcificadas, para formar el callo de fractura. Así se forman dos callos, uno periférico a partir del periostio, y uno central, a partir del tejido de granulación. En algunos huesos, como las costillas y la clavícula, se forman grandes callos periféricos, debido a la existencia de músculo, muy unido al periostio, que ayuda a irrigar el foco de fractura. La remodelación y ordenación definitiva del callo es lenta y se debe a la acción coordinada de osteoblastos y osteoclastos siguiendo las exigencias de las fuerzas que actúan sobre el hueso. La remodelación final es muy rápida en los niños y mucho más lenta en los ancianos. La curación de las fracturas óseas precisa de una correcta inmovilización de los extremos del hueso, pero manteniendo un cierto grado de tensión, ya que la trabeculación ósea depende de las fuerzas que en situación normal soporta el hueso. La movilización precoz del hueso es causa de pseudoartrosis o sustitución del hueso por un rodete de tejido conectivo, que puede tener islotes de cartílago y con el tiempo llegar a formar cavidades irregulares a modo de sinoviales; la inmovilización con reposo total del hueso favorece la formación de callos exuberantes y osteoporosis. La unión primaria de dos superficies óseas o artrodesis, es rara de forma espontánea, y frecuentemente utilizada como método quirúrgico.

= Regeneración y reparación de las mucosas =

Prácticamente todos los epitelios de las mucosas, como la epidermis, tienen una gran capacidad de regeneración, por tratarse de tejidos lábiles. Los epitelios monoestratificados como el epitelio del cérvix uterino se regeneran a partir de células basales de reserva cuando la destrucción celular es superficial, o de las células laterales de reserva, si la destrucción es profunda. Si la destrucción celular es continua, la regeneración del epitelio es hacia metaplasia escamosa.

Las erosiones superficiales de la mucosa intestinal van seguidas de una regeneración completa a partir de las células proliferantes del fondo de las criptas. La regeneración continua con disminución del tiempo de recambio del epitelio condiciona una disminución de la diferenciación de las células y aparición de displasia del epitelio. Este hecho es más evidente en el estómago; así, en las gastritis crónicas la zona regenerativa del cuello de la glándula, situado en la zona superior del tercio medio, se desplaza hacia el fondo de la cripta, al mismo tiempo que tiene lugar una metaplasia entérica. En las úlceras crónicas, la regeneración de la pared se realiza con tejido de granulación, que forma una cicatriz en el fondo, mientras que el epitelio se repara a partir del epitelio de los bordes, que cubre la úlcera inicialmente con una sola capa de células, que posteriormente regeneran toda la mucosa: los fenómenos continuos de regeneración incompleta de las úlceras favorecen la aparición de metaplasia entérica, displasias y [[Neoplasias Definiciones|neoplasias]] en los bordes de las úlceras.

= Regeneración de glándulas y órganos parenquimatosos =
Las glándulas y órganos parenquimatosos están formados por tejidos estables con una limitada capacidad de regeneración, si bien las pérdidas celulares que no alteran la arquitectura del órgano son neutralizadas por una rápida proliferación celular y restitutio ad integrum.

La reparación del hígado está limitada por la conservación de la red de fibras de reticulina, ya que si ésta se altera, la regeneración hepática es lenta, incompleta y anormal.

En el riñón los glomérulos no tienen capacidad de regeneración. El epitelio tubular tiene gran capacidad de regeneración, mientras se mantienen intactas las membranas basales; en situaciones de destrucción parcial del epitelio tubular como en el shock o después del trasplante renal el epitelio tubular en reposo (Go) no necrosado entra rápidamente en el ciclo celular y aparecen mitosis y células epiteliales multinucleadas, que regeneran el sistema tubular en pocos días. En la necrosis total o parcial con destrucción de la membrana basal como ocurre en las pielonefritis agudas, en los infartos o en las necrosis corticales, la regeneración es escasa o nula, y se produce una cicatrización focal o difusa del parénquima renal.

El epitelio que reviste el tracto respiratorio puede regenerarse hasta cierto límite, siempre que no se destruya la estructura de la matriz extracelular subyacente. Las lesiones superficiales a los epitelios traqueal y  bronquial cicatrizan por regeneración a partir del epitelio adyacente. El resultado de la lesión alveolar va desde una regeneración completa de la estructura y función hasta la fibrosis incapacitante.

Las glándulas de secreción exocrina como las salivales o el páncreas tienen una capacidad de regeneración más limitada, ya que son capaces de regenerar únicamente las pérdidas de células aisladas. La necrosis o destrucción de masas celulares mayores son reparadas por medio de tejido de granulación y formación de la consiguiente cicatriz. El epitelio de los conductos excretores tiene mayor capacidad de regeneración que los acinos.

Las glándulas de secreción endocrina tienen una capacidad de regeneración muy escasa y solamente las pérdidas de células aisladas pueden ser reemplazadas por células de la misma estirpe. La destrucción más extensa del parénquima va seguida de la aparición de tejido de granulación y cicatricial. Las células indemnes pueden aumentar su capacidad funcional con la hipertrofia subsiguiente.
La regeneración es lenta, incompleta y anormal.

El daño cerebral o de la médula espinal es seguido por un crecimiento de los capilares y gliosis (proliferación de astrocitos y microglía). La gliosis equivaldría a la formación de cicatriz de otros tejidos y es permanente. 

La capacidad de regeneración del sistema nervioso periférico se puede atribuir al hecho de que la barrera entre la sangre y el nervio no se restaura hasta los dos o tres meses y a la presencia de células de Schwann con membranas basales. La laminina, un componente de la membrana basal, y el factor de crecimiento nervioso (NGF) guían y estimulan el crecimiento de las neuritas.

= Factores que modifican la curación de las heridas =
En el proceso de reparación de las heridas hay influencias generales y locales, positivas y negativas. Por un lado está la herida limpia y delimitada, en un sujeto joven y en un asiento anatómico  bien irrigado como es la cara. Por otro está una herida sucia, irregular, en el pie de un anciano diabético.

'''A. Factores generales''':

# '''Nutrición'''. Hipoproteinemias severas: la cicatrización está retrasada por entorpecimiento de la fase anabólica y por la presencia de edema.
# '''Hipovitaminosis C'''. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, se sabe que en el escorbuto está retrasada la producción de colágeno y por tanto la cicatrización, alteraciones que revierten con la administración de vitamina C. Ya que la vitamina C al igual que el hierro se encargan de la hidroxilación de las fibras de colágeno, para la producción de la triple hélice.
# '''Hipovitaminosis A'''. Se cree que influye negativamente en la cicatrización por la acción trófica y protectora del epitelio de la vitamina A. 
# '''Anemia'''. Una anemia intensa se asocia a vasoconstricción, hipovolemia y aumento de la viscosidad de la sangre, con esto, se produce una disminución prolongada de la tensión tisular de oxígeno, lo que influye negativamente en la curación de las heridas.
# '''Edad'''. El tiempo de cicatrización completa de una herida, está directamente relacionado con la edad del paciente, siendo mucho más corto en niños que en personas mayores.
# '''Alteraciones endocrinas'''. La obesidad contribuye a la aparición de dehiscencias por aumento de tensión en las líneas de sutura. La diabetes condiciona una serie de anomalías, como la acidosis tisular, la tendencia a la infección y los trastornos vasculares, que dificultan la curación de las heridas.
# '''Fármacos''': ACTH y cortisona. Su uso en dosis altas retarda la síntesis proteica y la fibroplastia. 
# '''Infecciones sistémicas'''.
# '''Circulación''': La insuficiencia circulatoria determina una disminución local del flujo sanguíneo.
# '''Enfermedades sistémicas crónicas''': Los pacientes con enfermedades sistémicas como lupus eritematoso, neoplasias, diabetes mellitus, artritis reumatoide... sufren un retraso e incluso una incapacidad para cicatrizar heridas.
# '''Corticosteroides''': Algunas hormonas influyen en la cicatrización de las heridas. Son especialmente importantes los corticoides, que a su efecto antiinflamatorio hay que unir el retraso en la formación de tejido de granulación y en la síntesis de colágeno.    

'''B. Factores locales''':

# Aporte sanguíneo. Cuanto mejor sea la vascularización de la zona herida, mejor cicatrizará. En la cara las heridas curan más rápido que en las extremidades inferiores. La hipertensión venosa facilita el edema y dificulta la cicatrización.
# Tipo de herida: las heridas limpias con poca necrosis, se reparan antes que las que tienen bordes desgarrados y/o con necrosis tisular.
# Tamaño de la herida: cuanto mayor sea el tamaño de la herida, más tiempo tardará en curarse
# Ubicación de la herida: una herida en la piel no puede contraerse en los lugares donde la piel está separada de los huesos por escaso tejido. Las lesiones cutáneas en tales zonas, en especial las quemaduras, requieren a menudo injertos de piel debido a que sus bordes no pueden unirse. 
# Distracción. La presencia de colecciones hemáticas, serosas o cuerpos extraños, facilitan la infección, por lo que también retrasan la cicatrización.
# Radiaciones. Las radiaciones ultravioleta aceleran la curación de las heridas. Sin embargo, las radiaciones ionizantes retrasan la curación por retrasar la formación de tejido de granulación e impedir las mitosis de células endoteliales y fibroblastos.
# Inervación. Se ha demostrado que la piel denervada cicatriza igual que la piel inervada adecuadamente, sin embargo la alteración de las aferencias nerviosas con la pérdida de los mecanismos de defensa incitados por la sensación de dolor facilita la aparición de complicaciones que impiden la cicatrización.
# Infección. Las heridas infectadas no cicatrizan. Si no se toman las medidas oportunas (desbridamiento, lavados, cierre de cavidades…) la infección es la regla y la causa más importante de cicatrices retardadas y defectuosas.
# Agentes corrosivos. El uso indiscriminado de ciertos antisépticos que pueden dañar los tejidos, retrasa lógicamente la cicatrización.

= Complicaciones de la curación de las heridas =

Cualquier herida puede retrasar la curación por diversas alteraciones que afectan a la reparación, contracción o regeneración de los tejidos. Las complicaciones más frecuentes de la curación de las heridas son: defecto de la cicatrización, dehiscencia de la herida, ulceración, hipertrofia de la cicatriz, exceso de contracción, infecciones y alteraciones de la regeneración.

Entre las complicaciones que pueden aparecer, encontramos:

# Defecto de la cicatrización.
# Dehiscencia o separación de los bordes de la herida provocada por factores mecánicos, como el aumento de la presión local o la torsión.
# Ulceración.
# Hipertrofia de la cicatriz: formación de queloide, por no producirse en la remodelación de la herida el paso de colágeno tipo III a tipo I. Parece existir una predisposición hereditaria a la formación de queloides. La raza negra presenta mayor predisposición a desarrollar queloides.
# Exceso de contracción: se asocia a quemaduras graves que están cicatrizando y puede afectar al movimiento de las articulaciones.
# Infecciones: son la causa aislada más importante de retraso de la cicatrización porque prolonga la fase inflamatoria del proceso y puede contribuir a la lesión local del tejido.
# Alteraciones de la regeneración.

= Bibliografía =

# Compendio de anatomía patológica,  F. J. Pardo Mindán.
# Patología estructural y funcional, Robbins y Cotran, 7ªedición.
# [http://www.youtube.com/watch?v=vUv3h3KYoYU Cicatrización - Vídeo en YouTube]