Patologia muscular

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Patologiía del músculo


Miopatías inflamatorias

Dermatomiositis

Se trata de una miopatía inflamatoria no infecciosa, probablemente de causa inmunológica, con lesión e inflamación. En este caso, la piel y el músculo esquelético están comprometidos. Comienza con un rash característico, que se trata de una coloración lila o en heliotropo de los párpados superiores, con edema periorbitario. A menudo se acompaña de una erupción eritematosa descamativa o manchas rojas (manchas de Grotton). Existe debilidad muscular que típicamente afecta a los músculos proximales. Los movimientos finos realizados por los músculos distales se afectan en estadios terminales. Estos pacientes tienen más probabilidades de desarrollar un cáncer visceral. También pueden aparecer manifestaciones extramusculares.

Existe la dermatomiositis juvenil, acompañada frecuentemente de dolor abdominal y compromiso intestinal.

El daño es provocado por mecanismo inmunológico, destacando en los capilares, atacados por anticuerpos y complemento, que conduce a necrosis isquémica de miocitos. En el músculo se observan linfocitos B y TCD4.

Anatomía patológica

Infiltrados inflamatorios alrededor de pequeños vasos y en perimisio. También atrofia perivascular en la periferia de los fascículos, relacionado con un estado de hipoperfusión. Puede haber una reducción de los capilares intramusculares.

Polimiositis

En esta miopatía inflamatoria, el patrón del compromiso muscular proximal simétrico es similar al de la dermatomiositis, pero se diferencia en que no está comprometido el tejido cutáneo, y que su aparición se dá principalmente en adultos. Se acompaña también de manifestaciones extramusculares.

Los miocitos sufren daño celular. Se pueden observar células TCD8 y macrófagos, y un aumento de la expresión HLA-I y II en el sarcolema de las fibras normales. En varios casos se observan ANA (anticuerpos antinucleares).

Anatomía patológica

Los infiltrados inflamatorios se encuentran en el endomisio. Las células linfoides invaden las fibras musculares. En todo en fascículo se pueden observar fibras necróticas y en regeneración.

Miastenia Gravis

La miastenia gravis es un trastorno neuromuscular crónico caracterizado por debilidad y fatiga de los músculos esqueléticos. Está causada por la pérdida inmunomediada de los receptores musculares de acetilcolina (AChR) en las uniones neuromusculares.

Esta enfermedad tiene una prevalencia de alrededor de 3 cada 100.000 personas. Teniendo una mayor incidencia en mujeres de menos de 40 años, las diferencias entre sexos se igualan en personas mayores. En el 65% de los pacientes aparece hiperplasia tímica y en el 15% se encuentra un timoma.

Fisiopatología

En la miastenia gravis se produce un descenso del número de AChR disponibles en la membrana muscular postsináptica. Además, los pliegues postsinápticos están aplanados o simplificados. Estas alteraciones disminuyen la eficacia de la transmisión neuromuscular, por lo que se genera potenciales de placa terminal de poca intensidad que pueden no ser capaces de provocar potenciales de acción muscular al liberarse la acetilcolina. El fracaso de la transmisión en muchas uniones neuromusculares produce debilidad de la contracción muscular.

La cantidad de acetilcolina liberada por cada impulso normalmente disminuye con la actividad repetida (lo que se denomina agotamiento presináptico). La disminución de la eficacia de la transmisión neuromuscular y el agotamiento normal produce la activación de un número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nerviosos sucesivos y, por tanto, un aumento de la debilidad o fatiga miasténica. Esta fatiga se observa en los estudios electrofisiológicos donde disminuyen las respuestas motoras con estimulación repetida, siendo la conducción nerviosa normal.

Las alteraciones neuromusculares en la miastenia gravis son secundarias a una respuesta autoinmunitaria regulada por anticuerpos específicos anti-AChR disminuyendo el número de los receptores en las uniones neuromusculares por tres mecanismos diferentes:

  1. Degradación acelerada de los receptores de acetilcolina debida a un mecanismo en el que intervienen la formación de enlaces cruzados y la endocitosis rápida de los receptores.
  2. Bloqueo del sitio activo del receptor colinérgico (el sitio al que se fija la acetilcolina).
  3. Lesión de la membrana muscular postsináptica por los anticuerpos en colaboración con el complemento.

No se conoce la forma en que comienza y se perpetúa la respuesta inmunitaria en la miastenia gravis. Sin embargo, en este fenómeno, al parecer, interviene el timo. Esta glándula es anormal en alrededor de 75% de individuos con miastenia gravis. En alrededor de 65% de estos casos el timo es hiperplásico y posee centros germinativos activos detectados por técnicas histológicas, aunque el timo hiperplásico no necesariamente aumenta de volumen. Un 10% adicional de pacientes tienen tumores del timo (timomas). Células similares a miocitos dentro del timo (células mioides), que poseen receptores de acetilcolina en su superficie, pueden actuar como productoras de autoantígeno y desencadenar una reacción autoinmunitaria dentro del propio timo.

Anatomía patológica

Al examen del microscopio óptico, la biopsia muscular de los pacientes no suele aportar datos. En los casos graves, pueden hallarse cambios de atrofia por desuso en las fibras de tipo 2 (las fibras musculares rápidas). La membrana postsináptica queda simplificada, con pérdida de AChR en la sinapsis. Por toda la membrana postsináptica pueden encontrarse inmunocomplejos al igual que los complejos de ataque de membrana de la cascada de complemento (C5-Cq).

Clínica

La miastenia gravis afecta a personas de cualquier edad, aunque se observan picos de incidencia en mujeres en la tercera y cuarta década de vida y en varones en la sexta y séptima década. Las alteraciones clínicas características de la miastenia gravis son debilidad y fatiga muscular.

Los músculos de los labios y los extraoculares suelen ser los primeros afectados y a menudo los síntomas iniciales son diplopía y ptosis, por lo que suelen ser el motivo de la primera consulta al médico aunque los síntomas iniciales pueden ir acompañados de debilidad generalizada. La debilidad en la masticación es más evidente tras un esfuerzo prolongado, como después de masticar carne. La voz puede tener un timbre nasal producido por la debilidad del paladar o una calidad disártrica secundaria a la debilidad de la lengua. Es posible la dificultad para la deglución secundaria o debilidad del paladar, la lengua o la faringe, lo que produce regurgitación nasal o aspiración de líquidos o alimentos sólidos. En cerca de 85% de los pacientes la debilidad se generaliza, afectando también a los músculos de las extremidades que suele ser proximal y puede ser asimétrica. A pesar de la debilidad muscular, los reflejos tendinosos profundos están conservados. Cuando la debilidad de los músculos de la respiración o de la deglución alcanza un grado suficiente para que sea necesaria la ventilación asistida, se dice que el paciente sufre una crisis. La debilidad aumenta con la actividad repetida (fatiga) y puede mejorar después del reposo o el sueño. La evolución de la miastenia gravis es variable. Se pueden producir exacerbaciones y remisiones, sobre todo durante los primeros años después del inicio de la enfermedad. Las remisiones rara vez son completas o permanentes.

Los pacientes muestran mejoría de la fuerza como respuesta a la administración de agentes anticolinesterásicos. Ésta es una de las pruebas más útiles en examen clínico. El compromiso respiratorio fue antiguamente la principal causa de mortalidad; en la actualidad, el 95% de los pacientes sobreviven más de 5 años después del diagnóstico a causa de los nuevos métodos de tratamiento y mejor soporte ventilatorio. Las formas más efectivas de tratamiento consisten en medicación anticolinesterasa, prednisona, plasmaféresis (filtrado del plasma sanguíneo) y resección del timoma si está presente.

Miopatía mitocondrial

Enfermedad muscular por alteración de la fosforilación oxidativa, la mayoría de las proteínas que realizan este proceso se codifican a partir de ADN mitocondrial, el resto son codificados por el genoma nuclear, cuando se mutan los genes de cualquiera de estos ADN implicados en la fosforilación oxidativa se producen las denominadas miopatías mitocondriales. Estas enfermedades se presentan al principio de la edad adulta en forma de debilidad muscular (acompañada de oftalmoplejía externa, acidosis láctica, síntomas neurológicos y miocardipatías). Las mutaciones pueden ser:

  • Clase II: Mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial (Epilepsia mioclónica con fibras rojas rotas -MERFF- , neuropatía óptica hederitaria de Leber -LHON-, encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios de tipo ictus -MELAS-…)
  • Clase III: Delecciones o duplicaciones del ADN mitocondrial. (Oftalmoplejía externa progresiva crónica -CPEO-, Síndrome de Kearns-Sayre…)

Anatomía patológica

Observamos agregados de mitocondrias anormales detectables por técnicas especiales, aparecen bajo el sarcolema en fases iniciales, pero en cuadros graves pueden extenderse por toda la fibra muscular. Con la tinción de tricrómico de Gomori se observan manchas rojas en los acúmulos de mitocondrias y puesto que las miofibrillas se deforman, la fibra muscular se vuelve irregular al corte transversal y se aplica el término de fibras rojas rotas.

Al microscopio electrónico el número de mitocondrias esta aumentado, tienen una forma y un tamaño alterado con crestas anormales y algunas con inclusiones en “aparcamiento”.

Distrofias musculares

Las distrofias musculares son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios, que a menudo comienzan en la niñez, que se caracterizan clínicamente por una debilidad muscular progresiva y atrofia. Histológicamente, los casos avanzados se caracterizan por el reemplazo de las fibras musculares por tejido fibroadisposo. Esta característica distingue las distrofias de las miopatías, las cuales también se presentan con debilidad muscular.

Distrofia muscular ligada al cromosoma X

Las dos formas más comunes de distrofia muscular están ligadas al cromosoma X y son: la Distrofia muscular de Duchenne (DMD) y la distrofia muscular de Becker (DMB). La DMD es la más grave y la más frecuente de las distrofias, con una incidencia de 1 por cada 10000 varones aproximadamente.

De manera sistemática podríamos definir la Distrofia muscular de Duchenne o DMD como un trastorno hereditario, caracterizado principalmente por una debilidad muscular progresiva que comienza en las piernas y en la pelvis (en las extremidades inferiores), y que afecta posteriormente a todo el cuerpo. Un trastorno cuya principal característica es la pérdida rápida y progresiva de la función muscular. Siendo una forma de distrofia muscular causada por un gen defectuoso, localizado en la región Xp21, para la distrofina (tal y como veremos más adelante). Sin embargo, y generalmente, se trata de una afección que se presenta en personas con familias sin antecedentes conocidos de esta enfermedad (aunque no hemos de obviar que es una enfermedad de carácter hereditario).

De este modo y desde el punto de vista de su herencia, la “distrofia muscular de Duchenne” (DMD) es heredada en lo que se conoce como patrón de gen recesivo ligado al cromosoma “X”. Encontrándose el gen defectuoso en dicho cromosoma. Así y si atendemos a las diferencias genéticas entre mujeres y varones podemos afirmar que:

  • Dado que las mujeres poseen dos cromosomas X, y partiendo de la idea de que uno de éstos posea una copia normal del gen. Dicho gen producirá suficiente proteína como para prevenir los síntomas de la “distrofia muscular de Duchenne” (DMD).
  • Mientras que en el caso de los varones, al poseer un único cromosoma X heredado de su progenitor femenino, en el caso de que dicho cromosoma X materno sea defectuoso, conteniendo la mutación en la codificación de la “distrofina”, no habrá posibilidad de compensar la producción defectuosa de “distrofina” siendo inevitable que el paciente padezca la enfermedad o “distrofia muscular de Duchenne”.

Así, podemos afirmar que se trata de una enfermedad que afecta únicamente a la población masculina, teniendo los hijos de mujeres portadoras (mujeres con un cromosoma defectuoso pero asintomáticas) un 50% de probabilidades de padecer la enfermedad.

Evolución clínica de la enfermedad

La DMD se manifiesta clínicamente hacia los 5 años de edad con una debilidad, que hace depender al paciente de una silla de ruedas a los 10-12 años más o menos, y evoluciona irremediablemente hasta la muerte en los primeros años de la tercera década. Los niños con DMD al nacer son normales y con el tiempo van desarrollando los primeros síntomas, como retraso en el inicio de la marcha e incapacidad para seguir el ritmo de sus compañeros. Primeros síntomas de la enfermedad que, en algunos pacientes, pueden empezar a producirse incluso durante el período de lactancia.

La debilidad muscular asociada a la distrofia muscular de Duchenne (DMD) comienza en los músculos de las piernas y de la pelvis, extendiéndose posteriormente a la cintura escapular. Una debilidad muscular progresiva que se asocia con una pérdida de la masa muscular, con una atrofia muscular. A tal efecto, un hallazgo clínico importante es el aumento de tamaño de los músculos de la pantorrilla (pseudohipertrofia) asociado a la debilidad. Dicha pseudohipertrofia está causada inicialmente por el aumento del tamaño de las fibras musculares y después, a medida que el músculo se atrofia, por un aumento de la grasa y del tejido conjuntivo. Del mismo modo y en los pacientes afectados por la distrofia muscular de Duchenne aparecen contracturas musculares en las piernas y talones, produciendo una incapacidad para utilizar los músculos debido al acortamiento de las fibras musculares y a la fibrosis o cicatrización del tejido conectivo.

De un modo paralelo y conforme se va produciendo el avance de la enfermedad, tras la aparición de los primeros síntomas en las extremidades inferiores, la debilidad muscular se va extendiendo hacia otras regiones del cuerpo como los brazos y el cuello, aunque nunca con una severidad semejante a la presentada en la mitad inferior del cuerpo.

A esta sintomatología de debilidad muscular se asocian alteraciones anamopatológicas en el corazón, que se pueden manifestar con insuficiencia cardíaca o arritmias. Aunque no existen alteraciones estructurales bien determinadas en el SNC, el deterioro cognitivo parece formar parte de la patología y, en algunos pacientes, es lo suficientemente grave como para considerar que existe retraso mental. Los niveles de creatina cinasa están elevados en la primera década de la vida, pero se normalizan en fases posteriores de la enfermedad. La muerte se debe a insuficiencia respiratoria, infección pulmonar y descompensación cardíaca.

Patogenia

El gen afectado en la DMD, que es el mismo que el de la distrofia muscular de Becker, está localizado en la región Xp21 y codifica una proteína de 427 kD llamada distrofina, una proteína muscular. La principal mutación que se presenta es la delección, aunque también se observan mutaciones estructurales y puntuales. Aproximadamente, la tercera parte de los casos de DMD representan mutaciones nuevas, mientras que en las familias restantes las portadoras obligadas están clínicamente asintomáticas (aunque con frecuencia presentan niveles séricos elevados de creatina cinasa y mínimas alteraciones histológicas de carácter miopático en la biopsia muscular).

La distrofina se localiza normalmente adyacente a la membrana del sarcolema de los miocitos, aunque también se ha encontrado en las bandas I y M, y se ha sugerido que interviene en el mantenimiento de la integridad de la membreana de los miocitos durante las modificaciones en la forma de los miocitos que se producen en la contracción. Las biopsias musculares de los pacientes con DMD muestran cantidades mínimas de distrofina ya sea estudiándola por tinción inmunohistoquímica o por medición directa (técnica Western).

Anatomía patológica

La DMD comparte con la distrofia muscular de Becker algunas de las alteraciones histopatológicas que se observan:

  • Variación en el tamaño del diámetro de la fibra, debido a la presencia tanto de fibras pequeñas como de fibras hipertróficas. A veces también se observa división de las fibras.
  • Aumento del número de núcleos internalizados, en un 3% más de lo normal.
  • Degeneración, necrosis y fagocitosis de fibras musculares.
  • Regeneración de fibras musculares.
  • Proliferación del tejido conjuntivo endomisial.

En el caso de la DMD se observa con frecuencia también fibras aumentadas de tamaño, redondeadas, hialinas, que han perdido sus estriaciones transversales normales y que se cree que son fibras hipercontraídas. Están afectadas tanto las fibras de tipo 1 como las de tipo 2; sin embargo no se observan alteraciones en la porción o distribución de los tipos de fibras. Las reacciones histoquímicas con frecuencia son incapaces de identificar los diferentes tipos de fibras en la DMD. En etapas tardías los músculos se sustituyen casi por completo por grasa y tejido conjuntivo, lo que constituye un aspecto indistinguible de la fase final de otras enfermedades graves del músculo. Si existe afectación cardíaca, se puede observar una fibrosis intersticial inespecífica (más llamativas en las capas subendocárdicas). A pesar de los datos clínicos de disfunción del SNC en la DMD, no se han descrito alteraciones neuropatológicas de manera constante.

Distrofia miotónica

El síntoma neuromuscular principal de esta enfermedad es la miotónia, que es la contracción sostenida involuntaria de un grupo de músculos. Los pacientes de quejan con frecuencia de “rigidez” y tienen dificultad para aflojar la mano después de darla. La miotonía puede ponerse de manifiesto con frecuencia ejecutando la percusión en la eminencia tenar.

Patogenia

La distrofia miotónica se hereda como un rasgo autosómico dominante, y la enfermedad tiende a aumentar la gravedad y aparecer a una edad más precoz en generaciones sucesivas (anticipación). El gen que se ve afectado en esta distrofia se localiza en 19q13.2-13.3 y codifica un aproteína cinasa denominada miotonina proteína cinasa. En el extremo 3’ de la región no traducida del gen existe una repetición de 3 nucleótidos formada por (CTG)n. El fenotipo de la enfermedad se asocia con la expansión de esta región: en personas normales existen menos de 30 repeticiones mientras que en los pacientes con afectación grave pueden existir varios miles. La mutación no es estable en un árbol familiar, si no que con cada generación se acumulan más repeticiones, lo que se corresponde con la característica clínica de la anticipación. La expansión de las repeticiones de los 2 nucleótidos influye en el nivel final del producto proteico.

Evolución clínica

La enfermedad comienza a menudo al final de la niñez en forma de alteraciones de la marcha, secundarias a la debilidad de los músculos dorsiflexores de los pies. Después progresa a una debilidad de los músculos intrínsecos de la mano y de los extensores de la muñeca. Esto va seguido de atrofia de los músculos de la cara y ptosis, que dan lugar a la facies típica. Las cataratas, que existen en prácticamente todos los pacientes, pueden detectarse precozmente en el curso de la enfermedad mediante un examen con lámpara e hendidura. Entre otras alteraciones que se describen se encuentran: calvicie frontal, atrofia gonadal, miocardiopatía, afectación del músculo liso, descenso de la IgG plasmática y una curva de sobrecarga de glucosa anormal. En algunos casos se ha relatado la existencia de demencia. La enfermedad puede presentarse como debilidad congénita, los que se asocia a herencia materna. En estos casos los síntomas son graves, con debilidad facial (diplejía), dificultades para la alimentación e insuficiencia respiratoria.

Anatomía patológica

Desde el punto de vista anatomopatológico, el músculo esquelético puede mostrar características similares a la DMD. Además existe un aumento notable del número de núcleos internos, que en el corte longitudinal pueden formar llamativas cadenas. Otra alteración que se puede observar es la fibra en anillo o anular con una banda subsarcolemal de citoplasma, que es diferente en el centro de la fibra. El anillo contiene miofibrillas orientadas circunferencialmente con respecto a las fibrillas orientadas longitudinalmente del resto de la fibra. La fibra en anillo puede asociarse a una masa irregular de sarcoplasma (masa sarcoplásmica), que se extiende hacia fuera desde el anillo. Éstas se tiñen de azul con hematoxilina-eosina, de rojo con el tricrómico de Gomori, y de un azul intenso con la reacción histoquímica de nicotimanida adenina dinucleótido-tetrazolio reductasa (NADH-TR). No se conoce la relación de la fibra en anillo con la miotonía clínica. Las técnicas histoquímicas han demostrado en algunos casos una atrofia relativa de fibras de tipo 1 al principio del curso de la enfermedad. De todas las distrofias, sólo la distrofia miotónica muestra alteraciones de las fibras intrafusales de los husos musculares, con desdoblamiento de fibras, necrosis y regeneración.


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