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(Enzimas proteolíticas)
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El u-PA convierte el plasminógeno sérico en plasmina, una proteasa de serina que degrada la laminina y activa la procolagenasa de tipo IV. La actividad del u-PA se equilibra por el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI, del inglés plasminogen activator inhibitor), y se han comunicado cambios en la expresión de u-PA, el receptor de u-PA y PAI en diferentes cánceres.
 
El u-PA convierte el plasminógeno sérico en plasmina, una proteasa de serina que degrada la laminina y activa la procolagenasa de tipo IV. La actividad del u-PA se equilibra por el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI, del inglés plasminogen activator inhibitor), y se han comunicado cambios en la expresión de u-PA, el receptor de u-PA y PAI en diferentes cánceres.
  
Las MMP constituyen una familia de endopeptidasas dependientes de cinc que son susceptibles a los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP). Las MMP incluyen colagenasas intersticiales, estromelisinas, gelatinasas y MMP de tipo membrana. Estas enzimas son sintetizadas y secretadas por células normales en situaciones asociadas a remodelado tisular fisiológico, como la cicatrización de heridas y la implantación de la placenta. En estas circunstancias se regula estrictamente un equilibrio entre MMP y TIMP. Por el contrario, los fenotipos invasor y metastásico de las células cancerosas se caracterizan por una alteración de la regulación de este equilibrio.
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Las MMP constituyen una familia de endopeptidasas dependientes de cinc que son susceptibles a los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP). Las MMP incluyen colagenasas intersticiales, estromelisinas, gelatinasas y MMP de tipo membrana. Estas enzimas son sintetizadas y secretadas por células normales en situaciones asociadas a remodelado tisular fisiológico, como la cicatrización de heridas y la implantación de la placenta. En estas circunstancias se regula estrictamente un equilibrio entre MMP y TIMP. Por el contrario, los fenotipos invasores y metastásico de las células cancerosas se caracterizan por una alteración de la regulación de este equilibrio.
  
 
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Revisión del 20:19 21 abr 2015

Enfermedad metastásica en el SNC

TUMORES CEREBRALES METASTÁSICOS

Las metástasis cerebrales son los tumores intracraneales más comunes en el adulto, ocurriendo hasta 10 veces más frecuentemente que los tumores primarios. Las metástasis al cerebro son también la complicación neurológica más frecuente del cáncer sistémico y son las segundas sólo después de las encefalopatías metabólicas como causa de disfunción del sistema nervioso central en pacientes oncológicos. En los últimos años han ocurrido avances significativos en el diagnóstico y tratamiento de las metástasis al cerebro; así el nihilismo del pasado no está justificado en la mayoría de los pacientes. Con los tratamientos disponibles la mayoría de los pacientes no mueren por sus metástasis cerebrales; sino que habitualmente experimenta una paliación afectiva de sus síntomas neurológicos y una prolongación con sentido de su vida. Los avances futuros en el uso de la quimioterapia y radiocirugía y las técnicas del tratamiento del cáncer nuevas pueden conducir a un aumento posterior en la eficacia del tratamiento de las metástasis cerebrales

Las metástasis cerebrales aparecen cuando las células tumorales que se originan en tejidos fuera del sistema nervioso central se extienden de forma secundaria a afectar directamente al cerebro. Las metástasis intracraneales pueden afectar el parénquima cerebral, los nervios craneales, los vasos sanguíneos, la duramadre, las leptomeninges y la tabla interna del cráneo. De las metástasis intracraneales las más comunes son las intraparenquimatosas.

MECANISMOS MOLECULARES DE LAS METÁSTASIS CEREBRALES (MÉTODOS DE DISEMINACIÓN Y DISTRIBUCIÓN)

El mecanismo más común de metastatizar al cerebro es por diseminación hematógena, normalmente a través de la circulación arterial. Más del 60% de los pacientes que desarrollan metástasis cerebrales tienen también evidencia de cánceres de pulmón primarios o de metástasis conocidas al pulmón desde un tumor primario localizado en otro sitio,

Dentro del cerebro, las metástasis son más comúnmente encontradas en el área directamente por debajo de la unión de la sustancia gris y blanca. La predominancia de las metástasis en este sitio es debida al cambio en el tamaño de los vasos sanguíneos en este punto; los vasos estrechos actúan como una trampa para los émbolos. Las metástasis cerebrales también tienden a ser más comunes en las “áreas de cascada” terminales de la circulación arterial (las zonas en el límite de, o entre, los territorios de los vasos cerebrales mayores). La distribución de las metástasis entre las grandes subdivisiones del sistema nervioso central sigue groseramente el peso relativo (y el flujo sanguíneo) de cada área. Aproximadamente el 80% de las metástasis cerebrales están localizadas en los hemisferios cerebrales, 15% en el cerebelo y 5% en el tronco cerebral.

Las metástasis cerebrales pueden ser únicas o múltiples. La frase metástasis cerebral única se refiere a una aparente única lesión cerebral; no se hace ninguna implicación en cuanto a la extensión del cáncer en otros sitios del cuerpo. Por el contrario, el término metástasis cerebral solitaria es usado propiamente para describir el caso relativamente raro de una metástasis cerebral única que es el único sitio conocido de cáncer metastásico en el cuerpo.

Metástasis hematógenas

Las células cancerosas suelen invadir los capilares y las vénulas, mientras que las arteriolas y las arterias, de paredes más gruesas, son relativamente resistentes. Antes de que puedan formar metástasis viables, las células tumorales circulantes deben alojarse en el lecho vascular del punto metastásico. Aquí, presumiblemente, se fijan a las paredes de los vasos sanguíneos, ya sea a las células endoteliales o a las membranas basales desnudas. En muchos tumores, esta secuencia de acontecimientos explica por qué el hígado y los pulmones son asiento con tanta frecuencia. Como los tumores abdominales drenan en el sistema porta, dan lugar a metástasis hepáticas; otras tumores penetran las venas sistémicas que, finalmente, drenan en la vena cava y, de aquí, a los pulmones. A este respecto, algunas células tumorales liberadas en el sistema venoso sobreviven al paso por la microcirculación y son transportadas a órganos más distantes. Por ejemplo, las células tumorales pueden atravesar el hígado y producir metástasis pulmonares, y las células neoplásicas también pueden sobrevivir al paso a través de la microcirculación pulmonar para llegar al cerebro, los huesos y otros órganos, mediante diseminación arterial. Las células neoplásicas detenidas en la microcirculación penetran en las paredes vasculares en el punto de metástasis por los mismos mecanismos por los que invade el tumor primario.

Metástasis linfáticas

Las membranas basales sólo envuelven los grandes conductos linfáticos, y están ausentes en los capilares linfáticos. Así, las células tumorales pueden penetrar en los conductos linfáticos más fácilmente que en los casos sanguíneos. Una vez en los vasos linfáticos, las células son transportadas a los ganglios linfáticos regionales, donde se alojan, inicialmente, en el seno marginal, y luego se extienden por todo el ganglio. Los ganglios linfáticos que tienen depósitos metastásicos pueden ver aumentado su tamaño varias veces respecto al tamaño normal, con frecuencia superando el diámetro de la lesión primaria. La superficie de corte del ganglio linfático suele parecerse a la del tumor primario en cuanto al color y la consistencia, y también puede mostrar la necrosis y la hemorragia que suelen observarse en los canceres primarios.

Las metástasis linfáticas se encuentran a veces en ganglios linfáticos distantes del lugar del tumor primario; son los que se denomina metástasis en brinco o salto.

Diseminación y crecimiento de las metástasis

Tras la invasión del tejido circundante, las células malignas pueden diseminarse a puntos distantes a través de un proceso de varias etapas:

1. Invasión de la circulación: tras invadir el tejido intersticial, las células malignas penetran en los vasos o los linfáticos y las venas tributarias. En los ganglios linfáticos, las comunicaciones entre los linfáticos y las venas tributarias permiten a las células el acceso a la circulación general. La mayor parte de las células tumorales no sobreviven a su viaje sanguíneo, y menos del 0,1% persiste para establecer una nueva colonia.

2. Escape de la circulación: las células tumorales circulantes pueden sufrir una detención mecánica en los capilares y las vénulas, donde se fijan las células endoteliales. Esta adherencia causa la retracción del endotelio, con lo que queda expuesta la membrana basal subyacente, a la que se unen ahora las células tumorales. En las arteriolas pueden detenerse también grupos de célula tumorales, y allí crecen en la luz vascular. En ambas situaciones, las células tumorales sufren, finalmente, una extravasación por mecanismos similares a los responsables de la invasión local.

3. Crecimiento local: en un lugar receptivo, las células cancerosas extraversadas crecen en respuesta a factores autocrinos y, posiblemente, de crecimiento local producidos por el tejido hospedador. Sin embargo, es necesario un nuevo aporte vascular para que el tumor crezca hasta alcanzar un diámetro superior a 0.5 mm. Así, muchos tumores secretan polipéptidos (p. ej., factor de crecimiento de fibroclastos [FGF, del inglés fibroclast growth factor], factor de crecimiento endotelial vascular [FGF, del inglés vascular endotelial growth factor], factor transformador del crecimiento β [TGF-β, del inglés transforming growth factor-β] y factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF, del inglés platalet-derived growth factor], que juntos desencadenan y regulan el proceso de angiogénesis (véase más adelante). La colonia metastásica recién establecida también debe escapar de la detección y destrucción por las defensas inmunológicas del huésped (véase más adelante). La metástasis puede metastatizar de nuevo, en el mismo órgano o en zonas distantes.

La mayor parte de los cánceres se originan a partir de la transformación maligna de una sola célula (origen monoclonal de los tumores). Sin embargo, la inestabilidad genética inherente del fenotipo maligno origina la aparición de subpoblaciones con diversas características biológicas y profundas variaciones en su potencial metastásico (heterogeneidad tumoral). La demostración de la heterogeneidad tumoral ha llevado al concepto de que en cada etapa de la cascada metastásica sólo sobreviven las células más aptas. Así, el proceso metastásico puede contemplarse como una competición en la que finalmente prevalece como una metástasis una subpoblación de células del cáncer primario.

Moléculas de adhesión

Toda la secuencia metastásica, desde la unión inicial de la célula tumoral o matriz extracelular subyacente hasta el crecimiento en una localización distante, depende de la expresión de numerosas moléculas de adhesión por las células malignas. La presentación de estas moléculas de superficie varía con: 1) el tipo de tumor; 2) el clan individual (heterogeneidad tumoral); 3) la etapa de progresión de malignidad y 4) la etapa específica en el proceso metastásico.

INTEGRINAS

Las integrinas son receptores transmembrana, cada una con dos subunidades α y dos subunidades β, que juntas confieren especificidad de sustrato en el receptor. Estos receptores de adhesión intervienen en la fijación célula-matriz y célula-célula. La unión de las integrinas a sus ligandos también estimula la señalización intracelular y la expresión génica, que desempeñan un papel en la migración, proliferación, diferenciación y supervivencia celular. Además, las integrinas afectan a la expresión, la localización y la activación de las colagenosas (metaloproteinasas [MMP]?; véase más adelante) y pueden dirigir estas enzimas a sus objetivos en la matriz extracelular, donde degradan el tejido conjuntivo y preparan el camino para la diseminación de las células tumorales.

FAMILIA DE SUPERGENES DE INMUNOGLOBULINAS

Pertenecen a esta superfamilia diversas moléculas de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), MUC18, y la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1). La expresión de ICAN-1 se relaciona de forma positiva con la agresividad de diversos tipos de células tumorales.

CADHERINAS Y CATENINAS

Las cadherinas constituyen una familia de moléculas de adhesión célula-célula, que son glucoproteínas transmembrana dependientes del Ca2+. La cadherina mejor caracterizada, la cadherina E, se expresa en la superficie de todos los epitelios e interviene en la adhesión célula-célula mediante interacciones cremallera mutuas. Las cateninas (α, β y γ) son proteínas que interactúan con el dominio intracelular de la cadherina E y crean una unidad mecánica entre esta última y el citoesqueleto, lo que es esencial para que las interacciones de las células epiteliales sean eficaces. En general, las cadherinas y las cateninas suprimen la invasión y las metástasis. La expresión de cadherina E y de cateninas se reduce o se pierde en la mayor parte de los carcinomas, un efecto que permite a las células malignas dejar la masa tumoral principal y producir metástasis. Curiosamente, la catenina β también se une al producto génico de la poliposis adenomatosa de colon (APC, del inglés adenomatous polyposis coli), un efecto que es independiente de su interacción con la cadherina E y la catenina α. Las mutaciones en el gen de la APC o el gen de la catenina β están implicadas en el desarrollo de cáncer de colon.

Factores de crecimiento y citocinas

Los factores de crecimiento y las citocinas orquestan las respuestas celulares durante el desarrollo, la diferenciación y la reparación. La producción anormal de factores de crecimiento por tumores contribuye a la neoangiogénesis y la atracción de células inflamatorias, e incrementa la proliferación, la migración y las propiedades invasoras de las células tumorales. Un notable ejemplo es el factor de motilidad autocrina (AMF, del inglés autocrine motility factor), una molécula que pertenece a una familia de citocinas de células tumorales que estimulan la motilidad a través de una vía de señalización mediada por receptor. El AMF no sólo regula la motilidad, sino que también regula la expresión de las integrinas de superficie celular. La expresión del receptor AMF en las células normales está regulada por el contacto celular, mientras que en muchas células cancerosas se expresa de forma consecutiva.

Enzimas proteolíticas

El primer suceso en la invasión de las células tumorales es la apertura de una brecha en la membrana basal que separa un epitelio del comportamiento mesenquimatoso subyacente. La membrana basal está compuesta por diversos componentes de la matriz extracelular, entre ellos colágeno de tipo IV, laminina y proteoglucanos. Las células malignas y las células del estoma asociadas a cánceres elaboran diversas proteasas que degradan uno o más componentes de la membrana basal. Estas enzimas incluyen el activador del plasminógeno de tipo urocinosa (u-PA) y las metaloproteinasas de la matriz (MMP), entre ellas la colagenasa.

El u-PA convierte el plasminógeno sérico en plasmina, una proteasa de serina que degrada la laminina y activa la procolagenasa de tipo IV. La actividad del u-PA se equilibra por el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI, del inglés plasminogen activator inhibitor), y se han comunicado cambios en la expresión de u-PA, el receptor de u-PA y PAI en diferentes cánceres.

Las MMP constituyen una familia de endopeptidasas dependientes de cinc que son susceptibles a los inhibidores tisulares de las MMP (TIMP). Las MMP incluyen colagenasas intersticiales, estromelisinas, gelatinasas y MMP de tipo membrana. Estas enzimas son sintetizadas y secretadas por células normales en situaciones asociadas a remodelado tisular fisiológico, como la cicatrización de heridas y la implantación de la placenta. En estas circunstancias se regula estrictamente un equilibrio entre MMP y TIMP. Por el contrario, los fenotipos invasores y metastásico de las células cancerosas se caracterizan por una alteración de la regulación de este equilibrio.

ORIGEN MÁS FRECUENTE DE METÁSTASIS CEREBRALES

El tipo histológico del tumor primario está relacionado firmemente con la frecuencia y patrón de la diseminación intracraneal. Entre los adultos, los orígenes más comunes de las metástasis cerebrales son el pulmón, mama, primario de origen desconocido y piel (melanoma maligno). Entre los pacientes menores de 21 años, las metástasis cerebrales surgen más a menudo de los sarcomas (Sarcoma osteogénico, Rabdomisarcoma y Sarcoma de Ewing) y Tumores de células germinales.



Frecuencia de los tumores primarios que metastatizan en el sistema nervioso.
Origen del tumor primario Metástasis cerebrales, % Metástasis leptomeníngeas, % Compresión medular, %
Pulmón 40 23 18
Mama 19 41 24
Melanoma 10 12 4
Tubo digestivo 7 13 6
Aparato genitourinario 7 - 10
Otros 17 10 30


EVALUACIÓN DE LAS METÁSTASIS PROCEDENTES DE UN PRIMARIO CONOCIDO

En la MRI, las metástasis cerebrales aparecen como lesiones más o menos esféricas, bien delimitadas, que en las imágenes ponderadas en T1 son hipodensas o isodensas en relación con el parénquima cerebral y brillantes en las imágenes ponderadas en T2. Se refuerzan siempre con gadolinio, lo que refleja la extravasación de gadolinio que se produce en los vasos tumorales que carecen de barrera hematoencefálica. Las metástasis más grandes suelen producir un refuerzo en forma de anillo que rodea una masa central de tejido necrótico que no se refuerza y que se desarrolla a medida que la metástasis crece más que su aporte sanguíneo. Las metástasis están rodeadas por un grado variable de edema. También puede observarse la presencia de sangre, como reflejo de hemorragia desde vasos tumorales anormales.

El aspecto radiológico de las metástasis cerebrales no es específico. El diagnostico diferencial de las lesiones que se refuerzan en anillo comprende absceso cerebral, necrosis por radiación, toxoplasmosis, granulomas (tuberculosis, sarcoidosis), lesiones desmielizantes, tumores cerebrales primarios, linfomas primarios del SNC, infartos cerebrales, hemorragias y traumatismos. La CT con contraste es menos sensible que la MRI para detectar metástasis cerebrales. No es necesario el estudio citológico del LCR, puesto que las metástasis cerebrales intraparenquimatosas casi nunca siembran células en él. La determinación de los valores en LCR de marcadores tumorales como el antígeno carcinoembrionario (carcinoembryonic antigen, CEA) no suele ser de utilidad en el tratamiento.

EVALUACIÓN DE LAS METÁSTASIS PROCEDENTES DE UN PRIMARIO DESCONOCIDO

En las poblaciones atendidas en un hospital general, hasta en una tercera parte de los pacientes que presentan metástasis cerebrales no se llega a encontrar el tumor subyacente. El paciente suele comenzar presentando una crisis convulsiva o un déficit neurológico progresivo. Las pruebas de neuroimagen demuestran la presencia de una o varias lesiones con refuerzo en anillo. En aquellos pacientes que no estén inmunodeprimidos y sin factores de riesgo para presentar un absceso cerebral, lo más probable es que este patrón radiológico se deba a metástasis cerebrales.

La evaluación diagnóstica comienza con la búsqueda del tumor primario. Los análisis de sangre deben incluir CEA y pruebas de función hepática. Debe realizarse una exploración de la piel en busca de melanomas y de la glándula tiroides en busca de lesiones ocupantes de espacio. Debe realizarse una CT de tórax, de abdomen y de la pelvis. Si estas pruebas son todas negativas, será improbable que sean positivas otras pruebas de imagen como la gammagrafía ósea, otras pruebas con radioisótopos o las series con bario de las partes superior e inferior del tubo digestivo. La búsqueda del tumor primario descubre con mucha frecuencia un tumor pulmonar, sobre todo uno microcítico o un melanoma. Hasta en 30% de los pacientes no se detecta el tumor primario, incluso después de un estudio exhaustivo.

El diagnóstico histológico es fundamental. Si se ha localizado el tumor primario, éste suele ser más accesible a la biopsia que cualquier lesión cerebral. Si se encuentra una lesión cerebral única en una localización accesible quirúrgicamente, si no se ha encontrado el tumor primario, o si éste se encuentra en una localización de difícil acceso para la biopsia, debe someterse a biopsia o extirparse la metástasis cerebral.

TRATAMIENTO

Una vez que un cáncer diseminado metastatiza en el cerebro es, con raras excepciones incurable. El tratamiento es por tanto paliativo, dirigido a prevenir la invalidez y el sufrimiento y, en lo posible, a prolongar la vida. Los estudios que se han publicado sobre el pronóstico se han centrado en la supervivencia, dejando sin responder preguntas fundamentales sobre la calidad de vida. Existe, no obstante, un acuerdo general de que glucocorticoides, anticonvulsivos y radioterapia mejoran la calidad de vida de muchos pacientes. El valor de la cirugía y la quimioterapia se conocen menos.

  • Medidas generales. Los glucocorticoides suelen mejorar los síntomas de las metástasis cerebrales. La mejoría es a menudo impresionante, se produce en 24 horas y se mantiene un tratamiento continuo, aunque la toxicidad de los glucocorticoides es acumulativa. Por este motivo, si es posible debe añadirse un tratamiento más definitivo para las metástasis con el fin de permitir suspender los glucocorticoides. Una tercera parte de los pacientes con metástasis cerebrales sufren una o más convulsiones. Cuando existen metástasis supratentoriales se utilizan anticonvulsivos de forma empírica para prevenir las crisis convulsivas.
  • Medidas específicas.

- RADIOTERAPIA: Éste es el principal tratamiento de las metástasis cerebrales. Se da por sentado que existen múltiples depósitos microscópicos de células tumorales en todo el cerebro, además de las metástasis que se ven en las pruebas de imagen, por lo que se recomienda una radiación cerebral total. Su efecto beneficioso ha quedado demostrado en estudios controlados, aunque no se ha aclarado cuál es la dosis óptima. Suele administrarse un total de 30 a 37.5 Gy en 10 a 15 fracciones; es posible administrar también una dosis adicional (¨de refuerzo¨) de radiación focal sobre una metástasis única o de gran tamaño. La radiocirugía esterotáxica es beneficiosa en individuos con cuatro o cinco metástasis demostrables por resonancia magnética.

- CIRUGÍA: Hasta 40% de los pacientes con metástasis cerebrales tienen una única lesión cerebral identificada por CT. Las metástasis únicas accesibles quirúrgicamente suelen extirparse como una medida paliativa. Si la enfermedad diseminada está bajo control, la resección total de una lesión cerebral puede mejorar la supervivencia y disminuir la invalidez. Parece que mejorar la supervivencia y disminuir la invalidez. Parece que mejora la supervivencia si la cirugía va seguida de radiación cerebral total.

- QUIMIOTERAPIA: Algunos tumores sólidos que metastatizan, como el cáncer de mama, el cáncer pulmonar microcítico y los tumores de células germinales, pueden responder a la quimioterapia generalizada. Aunque las metástasis no suelen responder Tan bien como el tumor primario, en algunos casos ocurre una respuesta impresionante a la quimioterapia generalizada o al tratamiento hormonal. En los pacientes estables desde el punto de vista neurológico se puedes administrar inicialmente dos a cuatro ciclos de quimioterapia generalizada, para reducir la masa tumoral y permitir que el tumor residual sea más susceptible al tratamiento con radioterapia. Incluso cuando con la quimioterapia se consigue una remisión radiológica completa debe realizarse una radiación cerebral total.

- TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES: Entre éstos se encuentra radiocirugía estereotáxica, genoterapia, inmunoterapia, quimioterapia intraarterial y quimioterapia administrada tras la rotura osmótica de la barrera hematoencefálica.

BIBLIOGRAFIA

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