MYC

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LA FAMILIA GÉNICA MYC

c-MYC fue el primer oncogén nuclear caracterizado. Inicialmente se identificó (v-myc) en varias cepas de retrovirus que inducían mielocitomatosis en pollos. Codifica un factor de transcripción, necesario para el desarrollo embrionario. c-MYC está translocado en todos los linfomas de Burkitt y sobre-expresado en muchos otros tumores.

En el hombre existen tres genes de la familia MYC con alta homología: c-MYC, N-MYC y L-MYC. El proto-oncogén c-MYC es el de expresión más ubicua y el más implicado en cáncer, y es homólogo al gen retroviral v-myc, mientras que N-Myc y L-Myc están activados casi exclusivamente en neuroblastoma y cáncer de pulmón, respectivamente.


Estructura de Myc

El gen MYC tiene 3 exones y está sujeto a una compleja regulación: tiene varios promotores, de los cuales usa preferentemente el denominado P2. El exón 1 no es codificante. La proteína Myc-S es una forma natural, truncada y poco abundante. En el extremo N-terminal de la proteína c-Myc residen las funciones de transactivación. En el extremo C-terminal existe un dominio hélice-lazo-hélice (HLH) de unión al DNA, con una zona de carácter básico y una cremallera de leucinas (Zip), de interacción con otras proteínas. Mediante este dominio Myc se une la proteína Max, generando el heterodímero Myc-Max (forma funcional de Myc). Hay tres zonas de la proteína muy conservadas en toda la escala filogenética y en todos los genes MYC: MBI, MBII y MBIII. Las zonas MBI y MBII están implicadas en transformación celular por Myc, mientras que MBIII tiene función de resistencia a apoptosis.

Regulación de Myc

La regulación del promotor de c-MYC es compleja, conociéndose mejor su inducción que su represión. Se sabe que el alelo MYC no translocado en linfomas de Burkitt no se suele expresar. MYC exógeno suprime la expresión del endógeno en células transfectadas. Su transcripción es inducida por factores de crecimiento y reprimida por TGFbeta/Smad3 y FOXO a través de factores de transcripción.

La proteína Myc se encuentra mayoritariamente en el núcleo, aunque también se ha descrito la existencia de cierta cantidad en el citoplasma en células quiescentes. La proteína Myc es de vida media corta y su degradación también está regulada. Se han descrito dos proteínas que median su ubiquitinación. Lo aminoácidos Thr-58 y Ser-62 de c-Myc son susceptibles de ser fosforiladas: la Thr-58 por la glucógeno sintasa quinasa 3-b (GSK3-b), lo que marca a la proteína Myc para ser degradada rápidamente por el proteasoma. Mutaciones en Thr-58, frecuentes en los linfomas de Burkitt, hacen a la proteína resistente a la degradación (tiene lugar de manera más lenta). La activación del oncogén RAS provoca que la proteína Myc se estabilice y degrade más lentamente; es decir, contribuye a la sobre-expresión de Myc.

Myc como factor de transcripción

Los dímeros Myc-Max se unen a las secuencias/cajas E (Ebox) del DNA provocando la activación de genes diana. La proteína Max puede dimerizar consigo misma formando complejos Max-Max que se unen a la Ebox, pero no transactivan.

Se han descrito cerca de 800 genes regulados por c-MYC en el genoma humano. Es difícil distinguir entre genes diana directos de Myc y otros que se inducen indirectamente como resultado de las acciones biológicas de Myc. El 5-15% de los promotores humanos presentan sitios de unión de la proteína Myc, y el 90% de ellos se encuentra formando heterodímeros con Max. Myc se une al 50-60% de las secuencias E, situadas mayoritariamente en genes activos; sin embargo, sólo el 10% de los genes con MYC unido al promotor son regulados en respuesta a Myc.

De los genes regulados por Myc, un 60% son activados (genes implicados en la síntesis de proteínas, genes que intervienen en el ciclo celular y síntesis de DNA, del metabolismo energético y mitocondrial, otros…), mientras que los restantes son reprimidos, incluyendo genes reguladores negativos de la proliferación y genes que codifican proteínas de adhesión. Buena parte de los activados por Myc son genes de factores de traducción, tRNAs, proteínas ribosomales y rRNA (estimula la RNA pol-I), lo que hace que Myc sea importante para la síntesis de proteínas.

La activación de la expresión génica por Myc-Max se lleva a cabo tras la unión del dímero a las Ebox, y el reclutamiento de proteínas que acetilarán las histonas, activando por tanto la expresión. La inhibición no ocurre por unión directa al DNA, sino por la unión de otras proteínas.

Red Myc-Max-Mad

Max, alternativamente a la unión con c-Myc, puede dimerizar con la familia de las proteínas Mad (también llamadas Mxd). Las proteínas Mad tienen un dominio de interacción con los represores Sin3, que inhiben la transcripción génica por reclutamiento de desacetilasas de histonas.

Por tanto, los dímeros Myc/Max activarán la transcripción de genes uniéndose al DNA en las Ebox, y la reprimirán por mecanismos independientes de cajas E, mientras que los dímeros Mad/Max reprimirán la transcripción mediante su unión a Ebox.

Funcionen biológicas de MYC

El oncogén MYC está implicado en varios procesos celulares:

  • Promueve inestabilidad genómica: induce endorreplicación y síntesis ilegítima de DNA (no acoplada a la división celular), inestabilidad cariotípica y aneuploidía..
  • Progresión del ciclo celular: la implicación de Myc en la progresión del ciclo celular está condicionada a la presencia/ausencia de mitógenos. c-Myc estimula la progresión del ciclo celular en fase G1 mediante la inducción de varios genes (CDK4, E2F, Ciclina E y D2, E2F1, etc.) y la represión de otros (induce la degradación de p27, inhibe la expresión de p21 y p15).
  • Induce apoptosis: en condiciones de ausencia de factores de crecimiento, y se debe a la inducción de p53, síntesis y liberación de Citocromo c de la mitocondria y a la activación de Fas.
  • Estimula la angiogénesis.
  • Estimula la síntesis de proteínas.
  • Provoca inmortalización celular.
  • Inhibe la diferenciación celular.

Myc en cáncer humano

Se puede decir que MYC es un encogén porque:

  1. Sus actividades son consistentes con el fenotipo tumoral: angiogénesis, inestabilidad cromosómica, etc...
  2. Transforma células en cultivo en cooperación con otros oncogenes como RAS
  3. Induce tumores en animales transgénicos
  4. Está sobre-expresado en muchos tumores humanos.

Mecanismos de activación en cáncer

La sobre-expresión de MYC en tumores humanos puede deberse a una translocación cromosómica (linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica tipo 3); a una amplificación del gen (neuroblastomas), a la activación transcripcional mediada por cascadas de quinasas o por mecanismos desconocidos, o a la existencia de mutaciones en las secuencias codificantes de MYC que estabilizan la proteína.

En algunos modelos animales con transgenes Myc expresados en diversos tejidos se ha demostrado que, aunque se requieran otras mutaciones para que aparezca el tumor, la desregulación de Myc es necesaria para mantener el fenotipo tumoral.

Terapias basadas en MYC

Hay básicamente dos tipos de estrategias terapéuticas experimentales basadas en MYC:

  1. MYC antisentido: anulación de la expresión del gen por varias metodologías. En melanomas y leucemias inducidas por MYC, se ha visto que el tratamiento del ratón con oligonucleótidos antisentido genera una remisión parcial del proceso carcinogénico. También se ha probado con adenovirus que expresan el gen MYC en orientación antisentido, con similares resultados.
  2. OMOmyc: gen MYC mutante en el dominio HLH que codifica una proteína secuestra la proteína MYC normal en complejos incapaces de unirse a las Ebox
  3. Moléculas pequeñas que inhiben la unión MYC-MAX