Linfoma de Hodgkin

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Linfoma de Hodgkin

Introducción

El linfoma de Hodgkin, anteriormente conocido como enfermedad de Hodgkin, agrupa a una serie de neoplasias linfoides que se diferencian del resto de los linfomas (los linfomas no Hodgkin, vistos en el tema anterior: Patología neoplásica del ganglio linfático: Linfomas no Hodgkin) en varios aspectos:

  • El linfoma de Hodgkin nace en un solo ganglio o cadena de ganglios (cervicales, mediastínicos, paraaórticos, etc.), al contario que los linfomas no Hodgkin que ocurren frecuentemente en múltiples ganglios periféricos.
  • El linfoma de Hodgkin inicialmente se extiende a los ganglios anatómicamente contiguos, siendo infrecuente la afectación extraganglionar. Mientras que los linfomas no Hodgkin se extienden de una forma impredecible, con frecuente afectación de estructuras extraganglionares y de manera no contigua.
  • También los linfomas no Hodgkin suelen afectar los ganglios mesentéricos y el anillo de Waldeyer, y sin embargo el linfoma de Hodgkin no.

Es una neoplasia maligna que afecta prevalentemente a adultos jóvenes, con una edad media de 32 años en el momento de diagnóstico. La enfermedad es más frecuente en varones y en raza blanca. Actualmente, gracias a los avances en el tratamiento es una patología curable en la mayoría de los casos.

Características morfológicas de las células de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin

Célula de Reed-Sternberg

Morfológicamente se caracteriza por presentar una fracción menor de células gigantes neoplásicas, conocidas como células de Reed-Sternberg. Estas células promueven la acumulación de otras células del sistema inmune como linfocitos reactivos, macrófagos y granulocitos.

Proceden en la mayoría de los casos de células B del centro germinal o poscentro germinal.

Las células de Reed-Sternberg diagnosticas tienen un tamaño de 15 a 45 μm de diámetro, un citoplasma abundante y múltiples núcleos, cada uno de ellos con un nucleolo grande. También pueden presentar un solo núcleo con múltiples lóbulos nucleares. Existen diversas variantes de este tipo de células:

  • Mononucleares: presentan solamente un núcleo redondo u oblongo con un nucleolo similar a un cuerpo de inclusión.
  • Lacunares: con núcleos multilobulados situados dentro de espacios más claros creados durante la preparación de la muestra, que le dan un aspecto de laguna. Esta variante de células es específica del subtipo de esclerosis nodular.
  • Linfohistiocíticas (células LyH): tienen núcleos poliploides (en forma de palomitas de maíz) y nucléolos no muy destacados. Son células características del subtipo predominio linfocítico.
Inmunohistoquímica para identificar células de Reed-Sternberg

La etiología de las células de Reed-Sternberg no está del todo claro, los últimos estudios sitúan su origen en las células B del poscentro o centro germinal. Estos estudios se han basado en la presencia de genes de inmunoglobulinas reordenados idénticos con indicios de hipermutación somática en la mayoría de los casos analizados. En un pequeño porcentaje se han encontrado genes reordenados del receptor de las células T, lo que indicaría su procedencia de células T. En cualquiera de los casos, las células de Reed-Sternberg no expresan muchos genes que normalmente se encuentran activados. Actualmente se desconoce este motivo, pero se piensa que representa la clave para comprender la biología este tipo celular.

Igualmente también se ha visto que las células de Reed-Sternberg guardan una estrecha relación con el virus de Epstein-Barr. Todas las células presentan la misma configuración del ADN del virus de Epstein-Barr, lo cual indica que la infección se produce antes de la transformación tumoral. Estas células infectadas expresan la proteina 1 latente de membrana (LPM-1), codificada por el genoma del virus de Epstein-Barr. La LPM-1 actúa sobrerregulando el factor de transcripción NF-κB, el cual tiene un importante papel en la activación de los linfocitos.

El diagnóstico morfológico de LH es complicado puesto que en otras enfermedades como la mononucleosis infecciosa encontramos células de aspecto similar a las células Reed-Sternberg. Como consecuencia, debemos tener en cuenta otros aspectos a la hora de diagnosticar LH como la presencia de ese fondo apropiado de células inflamatorias no neoplásicas (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos), que es vago, heterogéneo y cambiable. En casos más complicados se pueden utilizar marcadores inmunohistoquímicos y estudios de genética molecular.

El hecho de tener en cuenta los síntomas constitucionales: fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, tampoco es determinante para hacer el diagnóstico ya que están presentes en otras enfermedades.

Por otro lado, la LH sigue un patrón conocido de diseminación: primero es un enfermedad ganglionar, después pasa a ser esplénica y hepática, y, finalmente, afecta a la médula y a puntos extraganglionares. El conocimiento de esto permite la aplicación de radioterapia local. Por tanto, la estadificación del LH es tan importante para el pronóstico como para la elección del tratamiento. Para dicha estadificacion hay que hacer una adecuada exploración física y completarla con otras pruebas complementarias.

Subtipos histológicos de la enfermedad de Hodgkin

En la última clasificación de la OMS se describen cinco subtipos distintos de linfoma de Hodgkin:

  • Predominio linfocítico
  • Esclerosis nodular
  • Celularidad mixta
  • Rico en linfocitos
  • Depleción linfocitaria

El subtipo predominio linfocítico tiene un inmunofenotipo de células B característico, distinto al resto de subtipos que comparten un inmunofenotipo similar y son agrupados como subtipos clásicos de linfoma de Hodgkin.

Las células de Reed-Sternberg albergan genes de Ig reordenados idénticos, con indicios de hipermutacion somática, lo que estableces el origen desde una célula B de centro germinal o poscentro germinal. En algunos casos, estas células tienen reordenamiento en los genes de las Ig y en su lugar poseen reordenamientos del receptor de las células T, sugiriendo que el LH procede de células T transformados en ciertos casos.

Un indicio importante es la presencia de episomas de VEB en las células de Reed-Sternberg con bastante frecuencia, de modo que el LH sería de celularidad mixta.


Predominio linfocítico

Es una forma poco frecuente de linfoma de Hodgkin. Afecta con más frecuencia a los varones menores de 30 años. Los casos típicos se suelen diagnosticar en estadios tempranos con la enfermedad localizada, habitualmente en los ganglios cervicales. Tiene un buen pronóstico aunque se ha visto que tiene más tendencia a recurrir que los subtipos clásicos.

Se caracteriza por el borramiento de la estructura ganglionar debido a un infiltrado con numerosos linfocitos pequeños reactivos e histiocitos en cantidades variables. Se observan también células de Reed-Sternberg en su variante linfohistiocíticas (células LyH). Sin embargo otras células como eosinófilos, células plasmáticas o neutrófilos son difíciles de encontrar. Las células linfohistiocíticas expresan marcadores como el CD20, pero son CD15 y CD30 negativas. No se asocia al virus de Epstein-Barr. Se observan pocos indicios de necrosis o fibrosis.

Esclerosis nodular

Es la presentación más frecuente de linfoma de Hodgkin, llegando a ser entre 65 y 75% de todos los casos. Se da con la misma frecuencia en varones y mujeres jóvenes.

En este subtipo de linfoma de Hodgkin es frecuente la afectación de los ganglios mediastínicos, cervicales inferiores y supraclaviculares. Así mismo también puede aparecer afectación de otros órganos como el bazo, el hígado o la médula ósea.

Morfológicamente se caracteriza por la presencia de células lacunares y células de Reed-Sternberg diagnósticas, bandas de colágeno que se disponen subdividiendo el tejido tumoral en nódulos, y un infiltrado inflamatorio de fondo compuesto por linfocitos T pequeños, eosinófilos, células plasmáticas y macrófagos.

Las células tumorales tienen un fenotipo característico: son positivas para CD15 y CD30, y negativas para CD45 y marcadores de células T y B. Rara vez se presenta asociado al virus de Epstein-Barr.

Celularidad mixta

Linfoma de Hodgkin tipo Celularidad Mixta

El linfoma de Hodgkin de celularidad mixta tiene mayor prevalencia en varones jóvenes y en adultos mayores de 55 años. Más de la mitad de los casos se diagnostican con enfermedad en estadio 3 o mayor. El pronóstico es intermedio con una tasa de curación del 75%.

Se observa un borramiento difuso de la estructura ganglionar provocado por un infiltrado heterogéneo compuesto por linfocitos T, células plasmáticas, eosinófilos, macrófagos y células tumorales. Las células de Reed-Sternberg diagnosticas y las variantes mononucleares también son frecuentes.

El inmunofenotipo es similar al visto en los casos de esclerosis nodulary el resto de subtipos clásicos. Este subtipo de linfoma de Hodgkin se asocia en el 70% de los casos al virus de Epstein-Barr.

Rico en linfocitos

Es un subtipo que aparece con muy poca frecuencia. Se desarrolla con mayor frecuencia en varones y tiende a aparecer en adultos mayores.

Su característica principal es un infiltrado celular con una gran mayoría de linfocitos reactivos, también encontramos células de Reed-Sternberg y células mononucleares. En algunos casos se puede observar nodularidad vaga debido los folículos de células B residuales, pero en la mayoría de los casos están difusamente borrados.

Tienen el inmunofenotipo característico de los subtipos clásicos: CD15+ CE30+. En un 40% de los casos aparece asociado al virus de Epstein-Barr.

Depleción linfocitaria

Es una forma poco frecuente de linfoma de Hodgkin, que se da prevalentemente en varones. Aparece asociada a la edad, a individuos VIH+ y en países subdesarrollados.

Se suele diagnosticar en estadios avanzados de la enfermedad y acompañado de síntomas sistémicos.

Morfológicamente se describen muy pocos linfocitos reactivos y frecuentes células de Reed-Sternberg y de sus variantes. Tiene el fenotipo de los subtipos clásicos (CD15+ CE30+), el cual nos sirve para diferenciarlo de los linfomas no Hodgkin de células grandes con los cuales guarda algunas similitudes. Aparece asociado al virus de Epstein-Barr en la mayoría de los casos. Exiten dos variantes de este subtipo: una reticular y otra difusa.


Diagnóstico y estadios de la enfermedad de Hodgkin

Para el diagnóstico de linfoma de Hodgkin, las células de Reed-Sternberg se tienen que presentar en un foco de células inflamatorias no neoplásicas como linfocitos, eosinófilos, etc. Existen casos más complicados de diagnosticar, como la mononucleosis infecciosa o linfomas no Hodgkin, en los que se pueden observar células con aspecto similar o idéntico al de las células de Reed-Sternberg. Para facilitar y ayudar a establecer el diagnóstico se emplean marcadores inmunohistoquímicos y estudios de genética molecular.

La enfermedad de Hodgkin evoluciona de una forma predecible afectando primeramente a los ganglios, luego al bazo, después al hígado y finalmente acaba afectando a la médula y a los tejidos extraganglionares.

Para valorar la distribución de la enfermedad se usa la clasificación de Ann Arbor:

  • Estadio I: Afectación de una sola región ganglionar (I) o afectación de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).
  • Estadio II: Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma, solas (II) o con afectación limitada de órganos o de tejidos extralinfáticos contiguos (IIE).
  • Estadio III: Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que puede incluir el bazo (IIIS) y/u órganos o sitios extralinfáticos contiguos limitados (IIIE, IIIES).
  • Estadio IV: Focos de afectación múltiples o diseminados, de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos, con o sin afectación linfática.

Todos los estadios se subdividen de acuerdo con la ausencia (A) o presencia (B) de los siguientes síntomas sistémicos: fiebre significativa, sudoración nocturna y/o pérdida de peso inexplicada superior al 10%.

Los supervivientes a largo plazo de la quimioterapia y radioterapia tienen un riesgo aumentado de desarrollar canceres secundarios, destacando los síndromes mielodisplásicos, leucemia mieloide aguda y cáncer de pulmón, así como otros en menor frecuencia: LNH, cáncer de mama, cáncer gástrico, sarcoma y melanoma maligno. Hay una estrecha relación entre el desarrollo el cáncer de mama y las mujeres tratadas con radiación del tórax durante la adolescencia; por otro lado, los fármacos alquilantes parecen aumentar el riesgo de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia.

Además del riesgo aumentado de neoplasia, hay otras complicaciones como la fibrosis pulmonar y ateroesclerosis acelerada.

Hoy se intentan nuevas combinaciones farmacológicas y un uso más racional de la radioterapia para evitar estas complicaciones sin disminuir la eficacia curativa.

Bibliografía

  1. Patología estructural y funciona. Robbins y Cotran. 7ª Edición. Editorial Elsevier. ISBN 978-84-8174-841-3
  2. Patología estructural. Fundamentos clinicopatológicos en Medicina. Emanuel Rubin et al. 4ª Edición. Editorial Mc Graw Hill.