Evolucion Inflamacion

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EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

INTRODUCCIÓN

Concepto de Inflamación: La inflamación puede definirse como una reacción del tejido conjuntivo-vascular, desencadenada por cualquiera de los agentes etiológicos conocidos, estereotipada desde el punto de vista morfológico, mediada principalmente por agentes químicos, que cursa clínicamente con manifestaciones locales y un número variable de manifestaciones sistémicas, en la que existen sistemas amplificadores y redundantes, sometida a un importante control tanto local como general, y modificada por factores individuales. La palabra "inflamación" proviene del latín "inflammatio" que significa encender, hacer fuego.

RESOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

Concepto de inflamación aguda: Inflamación de duración corta que se caracteriza por cambios vasculares, edema y, sobre todo, infiltración por neutrófilos.

Las consecuencias de la inflamación aguda dependen de la naturaleza e intensidad de la lesión, del lugar y el tejido afectados y de la capacidad del huésped para desencadenar una respuesta. La inflamación aguda puede evolucionar de tres maneras:

  • Resolución: Ocurre cuando la lesión es limitada o de duración breve, no hay destrucción del tejido o es mínima y el tejido es capaz de sustituir a las células lesionadas de forma irreversible. El resultado es el restablecimiento de la normalidad histológica y funcional que supone una neutralización o eliminación de los mediadores químicos, normalización de la permeabilidad vascular y cese de la migración leucocítica con muerte posterior (por apoptosis) de los neutrófilos extravasados; y en última instancia drenaje linfático e ingestión macrofítica que conducen a la depuración del líquido de edema, las células inflamatorias y los restos necróticos.
  • Cicatrización o fibrosis: ocurren cuando la destrucción hística es importante o cuando la inflamación afecta a tejidos sin capacidad de regeneración.
  • Progresión hacia la inflamación crónica: puede suceder a la inflamación aguda. Dependiendo de la magnitud de los daños hísticos pasados y presentes, de la capacidad de los tejidos afectados para regenerarse, la inflamación crónica puede evolucionar hacia el restablecimiento de la función y la estructura normales (regeneración) o hacia la cicatrización.

Acontecimientos en la resolución completa de la inflamación

  1. Recuperación de la permeabilidad vascular normal.
  2. Eliminación del líquido de edema y las proteínas mediante drenaje linfático.
  3. Pinocitosis de macrófagos (fagocitosis de gotitas de líquido).
  4. Fagocitosis de neutrófilos apoptóticos.
  5. Fagocitosis de restos necróticos por los macrófagos.
  6. Éxodo final de los macrófagos.

INFLAMACIÓN CRÓNICA

La inflamación crónica puede considerarse una inflamación de duración prolongada (semanas, meses, o años) en la que la inflamación activa, la lesión hística y la resolución ocurren simultáneamente. La inflamación crónica muestra las características siguientes:

  • Infiltración por células mononucleadas (macrófagos, linfocitos y células plasmáticas).
  • Destrucción hística, provocada por las células inflamatorias.
  • Reparación, que implica la proliferación de nuevos vasos (angiogenia) y fibrosis.

La inflamación crónica puede formar parte de una inflamación aguda. Esta transición sucede cuando la respuesta aguda no puede resolverse, ya sea por la persistencia del agente nocivo o por una interferencia en el proceso normal de curación.

En otros casos, algunas formas de lesión (p.ej infecciones víricas) generan una repuesta inflamatoria crónica prácticamente desde el principio. Aunque los agentes nocivos que median la inflamación crónica quizá sean menos dañinos que los que causan la inflamación aguda, la imposibilidad global de resolver el proceso puede dar lugar a una lesión notablemente más prolongada. La fibrosis, en concreto, la proliferación de fibroblastos y la acumulación de un exceso de matriz extracelular, también es una característica habitual de enfermedades inflamatorias crónicas habitual de muchas enfermedades inflamatorias crónicas y una causa importante de disfunción orgánica.

La inflamación crónica aparece en las siguientes circunstancias:

  1. Infecciones víricas: requieren la presencia de linfocitos (y macrófagos) para identificar y eliminar a las células infectadas.
  2. Infecciones microbianas persistentes: debidas a un conjunto reducido de microorganismos que poseen una capacidad patógena directa, pero suelen desencadenar una respuesta inmunitaria denominada de hipersensibilidad retardada que puede culminar en una reacción granulomatosa. Un ejemplo de estos microorganismos, sería el bacilo tuberculoso, treponema pallidum (el agente causal de la sífilis, y ciertos virus, hongos y parásitos.
  3. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos: como materias exógenas no degradables (partículas de sílice inhaladas que producen silicosis en los pulmones) o ciertos agentes endógenos (como elevación mantenida de los lípidos plasmáticos que conducen a la aterosclerosis). Un ejemplo de agente exógeno son las partículas de sílice, que cuando se inhalan por periodos prolongados, da lugar a una neumopatía inflamatoria denominada silicosis.
  4. Enfermedades autoinmunes: en las que la persona presenta respuesta inmunitaria a autoantígenos y tejidos propios (1). Los autoantigenos evocan una inmunorreacción autoperpetuada que da lugar a daño tisular e inflamación crónicos.

En toda inflamación crónica coexisten las tres condiciones antes descritas, esto es: infiltrado celular, lesión celular y signos reparativos. Según predominen unas u otras, se reconocen, desde el punto de vista morfológico, varios tipos de inflamación crónica (1):

Inflamación crónica no proliferativa (o simple)

Es aquella en la que prácticamente no existe proliferación, y su expresión morfológica es la presencia de un infiltrado de macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, en ocasiones acompañado de eosinófilos.

El infiltrado inflamatorio mononuclear que la caracteriza se sitúa en los intersticios preferentemente alrededor de los vasos y, en ocasiones, los linfocitos son tan numerosos que se disponen formando folículos, con presencia incluso de centros germinativos.

La emigración de monocitos y de linfocitos de la sangre, se realiza por los mismos mecanismos de emigración de los polinucleares neutrófilos, es decir, atraviesan los endotelios de los capilares y de las vénulas, a través de las uniones interendoteliales, por un proceso de diapédesis.

Los monocitos son atraídos por los mismos agentes quimiotácticos que actuaban sobre los neutrófilos en la fase aguda. Una vez que el monocito sale de la luz de los vasos, debido a su tamaño y capacidad de fagocitar, se le conoce con el nombre de macrófago.

Posteriormente, dicha capacidad de fagocitosis puede ser ampliada por medio de su activación, la cual ocurre principalmente por la acción del interferón gamma (IF) , sintetizado y secretado por los linfocitos T sensibilizados. El macrófago activado es una célula de mayor tamaño, con mayor capacidad fagocítica, ya que multiplica su arsenal de enzimas lisosómicos.

Además, el macrófago tiene actividad secretora, con vertido al espacio extracelular de gran cantidad de sustancias, que actúan como mediadores, perpetuando la inflamación y provocando además destrucción tisular y fibrosis, dos hechos muy importantes en las inflamaciones crónicas, que pueden dar lugar a insuficiencia funcional de los órganos en los que asientan.

Los productos segregados por los macrófagos son muy variados: unos son tóxicos para las células o para la matriz extracelular (metabolitos del oxígeno, colagenasas, óxido nítrico); algunos sirven para atraer al foco inflamatorio a otros tipos celulares (factor quimiotáctico de neutrófilos y citoquinas), mientras otros dan lugar a la proliferación de angioblastos y fibroblastos, que llevan a la producción de una fibrosis por depósito de colágeno (factor de crecimiento fibroblástico - FGF -, factor de crecimiento transformante beta –TGF-β.-, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Los linfocitos migran hacia el foco inflamatorio debido a sustancias quimiotácticas denominadas linfoactinas, pudiendo ser activadas por estimulación antigénica, o por monoquinas (sobre todo la interleuquina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) segregadas por los macrófagos. A su vez, los linfocitos activados segregan linfoquinas; una de ellas, el IF-gamma, es uno de los principales factores estimuladores de los macrófagos. Se establece así una interrelación entre ambos tipos celulares que sirve para perpetuar la respuesta inflamatoria.

Las células plasmáticas se originan por transformación de los linfocitos B, una vez que han emigrado a los tejidos, elaborando anticuerpos dirigidos contra antígenos o contra los componentes tisulares alterados. En algunas inflamaciones crónicas las células plasmáticas son muy numerosas, representando el 90% del infiltrado celular.

Los polinucleares eosinófilos son característicos de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y, además de poder fagocitar, tiene un alto contenido, en sus gránulos citoplasmáticos, de la llamada proteína básica mayor (MBP), que es tóxica para los parásitos y que también lisa el epitelio de los mamíferos. Suelen llegar al foco debido a la eotaxina, una quimioquina endógena, que tiene actividad quimiotáctica, y que también activa la actividad inflamatoria de las células reclutadas.

A pesar de ser la célula característica de la inflamación aguda, el leucocito polinuclear neutrófilo se puede seguir observando en las inflamaciones crónicas, donde acuden por quiomiotaxis provocada por monoquinas, por células o por persistencia de gérmenes bacterianos.

Inflamación crónica proliferativa

Es la inflamación que se caracteriza por la proliferación celular, con el objetivo de producir un tejido de granulación. Es denominado así porque al verlo microscópicamente, por ejemplo en el fondo de una herida, tienen un aspecto granuloso. Para observarlo mejor, es necesario retirar antes una leve costra de la superficie de las heridas, de color blanquecino, constituida por fibrina y exudado leucocitario, por debajo de la cual se sitúan numerosas prominencias de color rojizo de aspecto suculento, que sangran con facilidad.

El tejido de granulación joven está constituido por la proliferación de células endoteliales y fibroblastos, constituyendo un tejido con numerosos vasos capilares neoformados, separados por un tejido conjuntivo laxo y edematoso, donde existe un infiltrado inflamatorio de tipo mixto, es decir, de células de la inflamación aguda (neutrófilos) y de la crónica (macrófagos y linfocitos) y fibroblastos activados, rechonchos y estrellados, que están sintetizando proteoglicanos y fibras.

El tejido de granulación sufre un proceso de maduración o envejecimiento, cuyo resultado final va a ser la formación de una cicatriz.

Causas de producción de tejido de granulación

  1. Heridas o pérdidas de sustancia: la curación y cicatrización de las heridas se realiza por medio del tejido de granulación.
  2. Supuración: las colecciones purulentas, que caracterizan a los empiemas o a los abscesos, son rodeadas de tejido de granulación.
  3. Necrosis: siempre que ocurra una necrosis de células parenquimatosas y de la trama conjuntiva de cualquier órgano, no puede realizarse la regeneración, y tiene lugar el desarrollo de una cicatriz, como ocurre en los infartos.
  4. Persistencia de fibrina: la fibrina de la inflamación aguda necesita ser eliminada. Si persiste en el foco inflamatorio, determina la formación de un tejido de granulación que produce una cicatrización. Lo mismo ocurre con la fibrina de los trombos que, si no es eliminada por fibrinólisis, es sustituida por tejido de granulación, lo que se conoce con el nombre de organización del trombo.

Mecanismo de formación del tejido de granulación

Después de producirse alguna de las causas antes enumeradas, tiene lugar una reacción inflamatoria aguda, seguida de la infiltración de macrófagos que realizan una limpieza de los restos necróticos y son capaces de segregar factores de crecimiento, que junto a los segregados por las plaquetas y otras células inician a las 48 horas aproximadamente de iniciado el proceso, la activación y proliferación de células endoteliales y de fibroblastos.

Ello determina:

  1. Neoformación vascular: los vasos neoformados se originan por el crecimiento de yemas vasculares macizas, a partir de los vasos preexistentes, que posteriormente se tunelizan y permiten el paso de sangre. Este proceso de conoce con el nombre de angiogénesis (intervienen diversos factores como: FGF, VEGF y VPF)
  2. Fibrogénesis: Se produce una emigración y proliferación de los fibroblastos, los cuales acompañan a los vasos en su crecimiento. Se originan a partir de los fibroblastos locales, que son células estrelladas y que al activarse vierten al exterior sus proteínas sintetizadas. Estas proteínas son fundamentalmente proteoglicanos, fibronectina y fibras colágenas, que forman parte de la matriz extracelular. La maduración de las mismas, junto con la involución de los vasos neorformados formará un tejido de granulación viejo, el cual tendrá muchas fibras colágenas, escasos vasos y los fibroblastos cada vez menos visibles. Finalmente, quedará constituida una cicatriz, formada exclusivamente por fibras colágenas y escasos fibroblastos, que han recuperado su morfología inicial.

PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN

En el foco inflamatorio existe un exudado (líquido acuoso) que tiene una gran variedad de elementos, que pueden estar equilibrados, o bien predominar uno de ellos sobre los restantes. Ello determina unas características específicas de la inflamación, lo que permite su clasificación, según la composición del exudado y la existencia o no de necrosis.

La intensidad de la respuesta inflamatoria, su especificidad y el tejido afectado pueden modificar los patrones morfológicos de la inflamación aguda y crónica. La inflamación se puede clasificar atendiendo a diversos parámetros como son: duración, carácter del exudado, etiología y localización.

El carácter del exudado depende de la gravedad de la inflamación, y de la etiología. De acuerdo con el carácter del exudado se distinguen los siguientes tipos de inflamación: serosa, fibrinosa, purulenta, hemorrágica, ulcerosa y gangrenosa. Esta clasificación implica la existencia de inflamaciones de tipo mixto: serofibrinosa, fibrinopurulenta, etc.

Inflamación aguda serosa

Es aquella con un exudado inflamatorio en el que predomina la extravasación de suero sanguíneo. La abundante cantidad de líquido producido puede ser vertida al exterior, acumulada en los intersticios titulares o acumulada en cavidades naturales, provocando compresión de los órganos adyacentes.

Algunos ejemplos de inflamación serosa serían: el catarro común que se caracteriza, en su primera fase, por la abundante salida de líquido claro por la nariz. Otra forma de inflamación serosa en las superficies mucosas es la que produce la enfermedad del cólera en el intestino, que cursa con abundantes deposiciones líquidas, que pueden dar lugar a una deshidratación de los pacientes.

Cuando el líquido exudado se acumula en los tejidos puede representar serios problemas clínicos. Por ejemplo, la laringotraqueitis aguda, en ocasiones, da lugar a un cierre de la glotis que impide la penetración de aire. La formación de ampollas, que representan la lesión elemental de las enfermedades ampollosas, se produce por el cúmulo intersticial de líquido, con neoformación de una cavidad que acaba abriéndose al exterior.

Cuando el líquido se acumula en las cavidades lo hace en cavidad pleural, en cavidad pericárdica, o en la cavidad peritoneal, entre otras. Se trata de exudados que es necesario distinguir de un trasudado, producido por un mecanismo hemodinámico (insuficiencia cardiaca derecha, cirrosis hepática, síndrome nefrótico).

Inflamación fibrinosa

Aparece en inflamaciones agudas graves con alteraciones importantes de la permeabilidad vascular y paso de moléculas de mayor tamaño (específicamente de fibrinógeno) hacia el espacio extravascular.

Se dice inflamación fibrinosa aquella que cursa con un exudado en el que predomina la fibrina. La fibrina se deposita en las superficies mucosas, sobre las superficies serosas (pleura, pericardio, peritoneo, cavidad articular), y también en el interior de los órganos, especialmente en el pulmón por tener cavidades aéreas (alvéolos).

Sobre las mucosas, la fibrina aparece constituyendo membranas de color blanco-amarillento, que se depositan sobre el epitelio de la mucosa, o bien en la base de una zona desprovista de epitelio, como ocurre en las aftas bucales, una vez que la ampolla se ha roto y el epitelio se ha desprendido.

Sobre las membranas serosas, la fibrina produce un deslumbramiento de la superficie, que aparece recubierta de “natas” de color grisáceo, superficie irregular, y fácilmente desprendibles. Ocurre en la pericarditis fibrinosa de la uremia o del infarto de miocardio, en la pleuritis fibrinosa que acompaña a una neumonía subyacente, en la peritonitis fibrinosa por perforación de víscera hueca, y en la artritis fibrinosa de la artritis reumatoide.

La neumonía lobar neumocócica representa el ejemplo más apropiado de inflamación fibrinosa en los parénquimas. Después de una fase de hepatización roja, en la que un lóbulo pulmonar adquiere un aspecto parecido al hígado, sucede una fase denominada de hepatización gris, cuyo sustito microscópico es la ocupación de las luces alveolares por mallas de filamentos de fibrina.

La importancia de la inflamación fibrinosa en cuanto a su potencial patológico, es que la fibrina desaparece por dos mecanismos posibles: uno favorable, el de la fibrinólisis y otro desfavorable, el de la sustitución por tejido fibroso, que sucede cuando el primer mecanismo no ha sido posible, determinando la aparición de cicatrices.

Inflamación supurada o purulenta

El protagonista de este tipo de inflamación es el leucocito polinuclear neutrófilo, que predomina sobre el resto de los elementos que componen el exudado inflamatorio, constituyendo un infiltrado celular en los intersticios titulares, que puede suponerse de manera difusa (flemón), o acumularse en una cavidad preestablecida (empiema), o neoformada a través de una necrosis tisular (absceso).

El pus también puede ser vertido directamente al exterior a través de las mucosas (inflamación catarral purulenta). Por ejemplo, en el catarro común, después de una fase serosa tiene lugar otra purulenta o mucopurulenta, en la que el pus se vierte mezclado con el moco, producido en exceso por la estimulación de las glándulas mucosas por la inflamación.

La inflamaciones purulentas suelen estar producidas por los llamados gérmenes piógenos, estafilococo, estreptococo, etc.; los cuales actúan como potentes agentes quimiotácticos.

Flemón: es una inflamación de carácter no localizado, en la que los tejidos afectados están difusamente aumentados de volumen. Microscópicamente, podemos observar que las células de tejido están muy separadas unas de otras por edema y numerosos polinucleares neutrófilos. El flemón es típico que se produzca en órganos con estructura laxa, como la base de la boca o el cuello, que permiten la difusión del exudado o por gérmenes virulentos que se diseminan por los tejidos, como el estreptococo productor de la enzima hialuronidasa también llamada “factor de difusión” por Duran Reynalds. El flemón como complicación de una periodontitis aguda, y la apendicitis flemonosa en el apéndice cecal, representan dos ejemplos muy frecuentes en la clínica.

Empiema: es la colección de pus en la cavidad pleural, pericárdica, peritoneal, articular, pelvis renal, etc. El pus del empiema es un material cremoso y untuoso, de color verdoso o amarillento, que está constituido por leucocitos polinucleares, en su mayoría muertos.

Absceso: es la colección de pus en una cavidad neoformada en el interior de un tejido, debido a la necrosis provocada por el escape masivo de enzimas contenidas en los neutrófilos, pudiendo intervenir también, en la necrosis localizada, la disminución del riego sanguíneo por la compresión vascular del exudado inflamatorio. El pus, en el absceso, está formado por polinucleares en distintas fases de desintegración, junto a restos celulares pertenecientes al tejido necrótico. Se trata de una auténtica necrosis de colicuación.

En un principio, el absceso es una inflamación aguda exclusivamente, pero con el paso del tiempo se transforma en una inflamación crónica supurada, ya que la cavidad neoformada, conteniendo pus, va a ser rodeada por tejido de granulación.

La curación natural de un absceso es por medio de fistulización, seguida de cicatrización, o bien cicatrización directa sin fistulización de curación.

Ulceración (úlceras)

Hace referencia a un foco de inflamación en que una superficie epitelial (piel, epitelio gástrico, mucosa cólica, epitelio vesical) se necrosa y erosiona con inflamación aguda y crónica subepitelial subyacente. Puede ser consecuencia de una lesión tóxica o traumática de la superficie epitelial o de un compromiso vascular (como en úlceras del pie relacionadas con la vasculopatía diabética). La úlcera péptica gástrica o duodenal. Suele haber un infiltrado por neutrófilos intenso y precoz, con dilatación vascular acompañante. En lesiones crónicas debidas a agresiones repetidas, el área que rodea a la úlcera presenta una proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de células inflamatorias crónicas.

OTROS TIPOS DE INFLAMACIÓN

Inflamación hemorrágica

Se da cuando en el exudado inflamatorio predominan los hematíes, la inflamación microscópicamente se parece a una hemorragia. Los hematíes abandonan la luz de los vasos por un mecanismo de diapédesis, o por rotura de la pared de los vasos.

Algunos agentes infecciosos determinan inflamación hemorrágica, como el bacilo de la peste (Yersinia), el carbunco (Bacillus anthracis), las rickettsias y los virus (como los Filovirus o las fiebres hemorrágicas causadas por algunos Flavivirus).

Inflamación xantogranulomatosa

Representa una variedad de tejido de granulación, cuyos macrófagos se han encargado de lípidos constituyendo células xánticas. Ello ocurre cuando un tejido de granulación rodea por largo tiempo una cavidad con abundantes lípidos, como es el caso de colecciones purulentas o cúmulos de queratina (colesteatomas), en los que los lípidos proceden de las membranas celulares destruidas.

Microscópicamente, este tipo de inflamaciones muestra color amarillo, lo que al lado de su aspecto nodular hace que puedan ser confundidas con una neoplasia, como ocurre en las pielonefritis xantogranulomatosas, que pueden simular tumores renales. Microscópicamente, existen numerosas células xánticas y gigantes multinucleadas de Touton. Las células xánticas son mononucleadas y su citoplasma es microvacuolado, de aspecto espumoso, por la presencia de lípidos. Las células gigantes de Touton muestran varios núcleos de situación variable y un citoplasma también microvacuolado, ya que se forman por fusión de varias xánticas.

A veces, la cantidad de colesterol es tan elevada que se deposita no solo dentro de las células, sino también a nivel intersticial, a modo de cristales romboidales alargados, alrededor de los cuales se disponen células gigantes multinucleadas de cuerpo extraño y de Touton, dando lugar al llamado granuloma por colesterol (2).

Inflamación granulomatosa

Un granuloma es un intento celular de aislar un cuerpo extraño que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte activación de linfocitos T, que induce a su vez la activación intensa de los macrófagos. Como resultado de esta activación, se producen los granulomas, que son focos de inflamación crónica, en los que el agente patógeno está en el centro, rodeado por macrófagos transformados en células pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. El prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse en otras enfermedades, como la sífilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

  • Por cuerpo extraño: generados por materiales externos relativamene inertes, como el talco asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas o otros materiales que no se fagocitan fácilmente; frecuentemente debido al uso de prótesis, material quirúrgico, sílice, berilio...
  • Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta inmune mediada por células, cuando el agente patógeno es difícilmente degradable.

El granuloma puede ir asociado a:

  • Necrosis.
o Caseosa: producida por micobacterias.
o Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de gato, infecciones por bartonella...
  • Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
  • Linfocitos y células plasmáticas: rodeándolo.
  • Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva, riñón... Otras veces se puede formar un espacio con gas; también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atípicas de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patógeno por otros métodos: tinciones específicas, cultivos celulares, técnicas moleculares (como PCR) o estudios serológicos.

EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN

Manifestaciones clínicas de la inflamación: signos cardinales

Los cambios sistémicos asociados con la inflamación, especialmente en pacientes que tienen infecciones, se denominan colectivamente repuesta de fase aguda, o síndrome sistémico de repuesta inflamatoria (SSRI). Estos cambios son reacciones ante citocinas cuya producción está estimulada por productos bacterianos, tales como TPS y por otros estímulos inflamatorios. La respuesta de fase aguda consta de varios cambios clínicos y patológicos:

  • Proteínas de fase aguda: son proteínas plasmáticas, la mayoría sintetizadas en el hígado, cuyas concentraciones en plasma pueden aumentar varios cientos de veces como parte de la respuesta al estímulo inflamatorio. Tres de los ejemplos mejor conocidos de estas proteínas son la proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y la proteína sérica amiloide A (SSA). La síntesis de estas moléculas por los hepatocitos está estimulada por citocinas, especialmente IL-6 (para PCR y fibrinógeno) e IL-1 o TNF (para SSA). Muchas proteínas de fase aguda, como la PCR y la SSA, se unen a las paredes de las células microbianas y pueden actuar como opsoninas y fijar el complemento. También ligan la cromatina, posiblemente ayudando a la aclaración de los núcleos de la célula necrótica. Durante la respuesta de fase aguda, la proteína sérica amiloide A sustituye a la apolipoproteína A, un componente de las partículas lipoproteicas de alta densidad. Esto puede alterar el objetivo de las lipoproteínas de alta densidad desde células hepáticas a macrófagos, que pueden utilizar estas partículas como fuente de lípidos productores de energía. El aumento en fibrinógeno hace que los eritrocitos formen pilas (rulos) que sedimentan más rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales. Ésta es la base de la medición de la velocidad de sedimentación globular (VSG) como una prueba simple para la respuesta inflamatoria sistémica, producida por cualquier número de estímulos, incluyendo el LPS. Las proteínas de fase aguda tienen efectos beneficiosos durante la inflamación aguda pero, la producción prolongada de estas proteínas (especialmente SSA) provoca amiloidosis secundaria en la inflamación crónica. Los niveles séricos elevados de PCR se utilizan actualmente como un marcador del riesgo aumentado de infarto de miocardio en pacientes con coronariopatía. Se cree que la inflamación que afecta a las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias puede predisponer a trombosis e infarto subsiguiente, y la PCR se produce durante la inflamación. Sobre esta base se están probando agentes antiinflamatorios en pacientes para reducir el riesgo de infarto de miocardio.
  • Leucocitosis: Es una característica habitual de las reacciones inflamatorias, especialmente las inducidas por infección bacteriana. El recuento leucocitario usualmente se eleva 15000 o 20000 células /microlitro, pero a veces puede alcanzar niveles extraordinariamente elevados de 40000 a 100000 células /microlitro. Estas elevaciones extremas se denominan reacciones leucemoides porque son similares a los recuentos de leucocitos obtenidos en la leucemia. La leucocitosis ocurre, inicialmente, por liberación acelerada de células por el contingente de reserva postmitótico en la médula ósea (producido por citosinas, incluyendo IL-1 y TNF)y, por lo tanto, se asocia con una elevación en el número de neutrófilos más inmaduros en la sangre (desviación a la izquierda). La infección prolongada también produce proliferación de precursores en la médula ósea, provocada por aumento de la producción de factores estimulantes de colonias (CSF).
Así pues, la salida de leucocitos desde la médula ósea está aumentada para compensar la pérdida de estas células en la reacción inflamatoria. La neutrofilia se refiere a un aumento en el recuento sanguíneo de neutrófilos. La mayoría de las infecciones bacterianas inducen neutrofilia. Las infecciones víricas tales como la mononucleosis infecciosa, las paperas y la rubéola producen una leucocitosis en virtud de un aumento absoluto en el número de leucocitos (linfocitosis). Un grupo adicional de enfermedades, que incluyen el asma bronquial, la fiebre del heno y las infecciones parasitarias, tiene un aumento absoluto en el número de eosinófilos, creando eosinofilia. Ciertas infecciones (fiebre tifoidea e infecciones producidas por virus, rickettsias y ciertos protozoos) se asocian con un número disminuido de células blancas (leucocitos) circulantes (leucopenia). La leucopenia se encuentra también en infecciones que sobrecogen a los pacientes debilitados por cáncer diseminado o tuberculosis rampante.
  • Otras manifestaciones de la respuesta de fase aguda incluyen el aumento del pulso y de la presión sanguínea; la disminución del sudor, fundamentalmente por la redistribución del flujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares profundos, para minimizar la pérdida de calor a través de la piel; los escalofríos (temblores), el enfriamiento (búsqueda de calor), la anorexia, la somnolencia y el malestar, todos ellos producidos, probablemente, por la acción de la citocinas sobre las células del cerebro.

Resumen de los efectos sistémicos de la inflamación (reacción de fase aguda)

  • Fiebre.
  • Somnolencia.
  • Malestar general.
  • Anorexia y astenia.
  • Degradación acelerada de las proteínas del músculo esquelético.
  • Hipotensión.
  • Síntesis hepática de varias proteínas.
  • Alteraciones de la reserva de leucocitos circulantes.

Mecanismo de la fiebre

Caracterizada por una elevación de la temperatura corporal, habitualmente en 1 a 4º C, que es una de las manifestaciones más prominentes de la respuesta de fase aguda, especialmente cuando la inflamación se asocia con infección. No obstante la fiebre no es exclusiva del proceso inflamatorio, ya que puede aparecer también en otros trastornos como determinadas neoplasias.

La fiebre se produce en respuesta a unas sustancias denominadas pirógenos que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y perivasculares del hipotálamo.

Los productos bacterianos, tales como el LPS (denominados pirógenos exógenos), estimulan a los leucocitos para liberar citocinas tales como IL-1 y TNF (denominados pirógenos endógenos), que aumentan las enzimas (ciclooxigenasas) que convierten el ácido araquidónico (AA) en prostaglandinas.

En el hipotálamo, las prostaglandinas, especialmente la PGE2, estimulan la producción de neurotransmisores, como el AMP cíclico, que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior.

En la fiebre también se produce un cierre de los capilares de la piel, debido a que la IL-6, previamente activada por la IL-1 y el TNF, actúa sobre el hipotálamo y gracias a la PGE2 activa el centro vasomotor, produciendo una estimulación del sistema nervioso simpático y, como consecuencia de esto, una vasoconstricción en los capilares de la piel, con lo que se produce una disminución en la disipación del calor.

Los AINEs, incluyendo la aspirina, reducen la fiebre inhibiendo la ciclooxigenasa y bloqueando así la síntesis de prostaglandinas. Se ha demostrado que una temperatura corporal elevada ayuda a los anfibios a protegerse contra infecciones microbianas, y se desconoce el mecanismo. Una hipótesis es que la fiebre puede inducir proteínas de choque calórico que aumentan las respuestas linfocitarias ante antígenos microbianos.

BIBLIOGRAFÍA

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