Enfermedades de la medula osea

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Revisión del 02:25 19 may 2014 de M2014-g.gallardo (Discusión | contribuciones) (Anemia megaloblástica)

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Enfermedades de la médula ósea

Se define anemia como una reducción por debajo de los límites normales de la masa eritrocitaria total circulante, que resulta insuficiente para aportar el oxígeno necesario a las células. Los valores de referencia considerados como normales son 13 g/dl en hombre y 12 g/dl en mujeres. Con independencia de la causa, la anemia conduce a ciertas manifestaciones clínicas cuando es suficientemente intensa, y que derivan de la hipoxia tisular, la puesta en marcha de una respuesta compensadora (principalmente cardiovascular, facilitada porque la sangre es más fluida que en condiciones normales) y la propia disminución de la hemoglobina. Los principales síntomas que la caracterizan son: palidez de piel y mucosas, taquicardia, palpitaciones, acúfenos, aumento de la presión diferencial y soplos cardiacos de carácter funcional, sensación de mareo o vértigo, visión nublada, disminución de la capacidad de concentración, disnea y taquipnea. Además del descenso de la cantidad de hemoglobina (que permite la definición de anemia), un dato de laboratorio común es el aumento de la eritropoyetina (con la excepción de la anemia renal). Este aumento de la eritropoyetina es responsable siempre de un aumento de la eritropoyesis.

Existen innumerables clasificaciones de la anemia. Una de ellas clasifica las anemias de acuerdo con las alteraciones en la morfología de los hematíes, reflejado en su tamaño (anemia normocítica, microcítica o macrocítica) y el grado de hemoglobinización de los hematíes, reflejado en el color (normocrómica o hipocrómica). Otra clasificación se refiere a la etiopatogenia, y distingue dos grandes grupos: anemias regenerativas (en las cuales la médula ósea conserva o tiene aumentada su capacidad de producción y suele haber un aumento de destrucción o una pérdida de sangre masiva); y anemias arregenerativas (que se caracterizan porque la médula ósea es incapaz de mantener la producción eritrocitaria de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia médula o por falta de los factores necesarios.

Contenido

ANEMIAS CARENCIALES

Este tipo de anemias se deben a deficiencias de nutrientes vitales necesarios para la formación de los hematíes. En este grupo se incluyen las anemias por deficiencia de vitamina B12 y de folato, caracterizadas por síntesis defectuosa de DNA (anemias megaloblásticas), y las anemias por deficiencia de hierro, en las que está alterada la síntesis de hemo.

Anemia megaloblástica

Frotis de sangre periférica (izquierda) y de médula ósea (derecha) con tinción May-Giemsa en sendos pacientes con anemia por déficit de B1

Son las originadas por una alteración en la síntesis de DNA que produce alteración en la maduración de los precursores de los hematíes. El resultado es la aparición en la médula ósea de células de tamaño muy superior al normal (megaloblastos) y, funcionalmente, la muerte intramedular (mielopoyesis ineficaz). La síntesis de RNA y proteínas permanece relativamente normal, por lo que el citoplasma madura correctamente y se produce una situación descrita como asincronía nueclear/citoplasmática. Las principales causas son el déficit de vitamina B12 y el de ácido fólico.

Anemia por deficiencia de vitamina B12: Anemia perniciosa

Es una forma específica de anemia megaloblástica, causada por gastritis atrófica y fracaso consiguiente de la producción de factor intrínseco que conduce a deficiencia de vitamina B12. La vitamina B12, o cobalamina, se obtiene a partir de la dieta exclusivamente (en alimentos animales), pero en cantidades muy grandes por lo que se va almacenando. Por tanto, el déficit tanto de vitamina B12 como de cualquiera de los intemediarios de su absorción, entre los que destacan la pepsina, y, por encima de todo el factor intrínseco, pueden producir este tipo de anemia. La vitamina B12 se utiliza como cofactor en el paso de homocisteína a metionina, que a su bez permite la síntesis de tetrahidrofolato (FH4) a partir de ácido metil malónico. Éste, permite la síntesis de timidina, una de las bases que forman el DNA. La anemia perniciosa es la forma más frecuente de anemia por deficit de vitamina B12 y aparece como consecuencia de gastritis atrófica (que produce un deficit de producción de pepsina) y la producción de anticuerpos contra el factor intrínseco. Las características diagnósticas incluyen: anemia megaloglástica, leucopenia con granulocitos hipersegmentados, trombocitopenia, ictericia, alteraciones neurológicas, aclorhidria, incapacidad de absorber una dosis oral de cobalamina (prueba de Schilling), niveles séricos bajos de vitamina B12, concentraciones altas de homocisteína y ácido metilmalónico en suero y respuesta reticulocítica llamativa y mejoría del hematocrito tras la administración parenteral de vitamina B12.

Anemia por deficiencia de ácido fólico

La anemia por deficiencia de ácido fólico provoca una anemia megaloblástica con las mismas características que la causada por la deficiencia de vitamina B12. Sin embargo, no se observan las anomaías neurológicas que sí se ven en el déficit de esta vitamina. El ácido fólico (FH4) se considera intermediario biológico en intercambios con participación de unidades monocarbono (metilo y formilo). Los procesos importantes dependientes de tales transferencias monocarbono son: la síntesis de purina, la conversión de homocisteína en metionina (que requiere también vitamina B12) y la síntesis de desoxitimidil monofosfato. Este último es necesario para la síntesis de DNA.

El ácido fólico tambíen se obtiene por completo de fuentes dietéticas (frutas y vegetales de hoja verde). La disminución de la ingesta puede producirse por una dieta inadecuada desde el punto de vista nutricional o por una alteración de la absorción intestinal. La ingesta dietética insuficiente se da en dietas muy deficientes, en particular en dietas carentes de vitamina B12. Como en la anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12 , los niveles séricos de homocisteína también están aumentados, lo cual predispone a trombosis arteriales y venosas.

Anemia ferropénica

La anemia ferropénica se debe a eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro del organismo. Alrededor del 80% del hierro funcional se encuentra en la hemoglobina. La mioglobina y las enzimas con hierro, como la catalasa y el citocromo, contienen las enzimas con hierro, como la catalasa y el citocromo, contienen el resto. El compartimento de almacenamiento, representado por la hemosiderina y la ferritina, contiene alrededor del 15 al 20% del hierro corporal total. El hierro libre es altamente tóxico, y el hierro almacenado está fuertemente unido a la ferritina o a la hemosiderina. Puesto que la ferritina plasmática procede en gran parte del compartimento de almacenamiento del hierro corporal, sus niveles guardan buena relación con las reservas de hierro corporales.

El hierro es transportado en el plasma por una glucoproteína de unión al hierro llamada transferrina, que es sintetizada en el hígado. Las células rojas inmaduras poseen receptores de alta afinidad para la transferrina, y el hierro es transportado en los eritroblastos por endocitosis mediada por receptor.

La mayor parte del hierro se absorbe en el duodeno, donde la captación del hierro no hemo atraviesa las membranas apical y basolateral de los enterocitos de las vellosidades. El hierro hemo de la dieta es absorbido a través de un transportador diferente todavía no bien caracterizado. El hierro hemo se absorbe mejor y de forma más constante. Después de la absorción, tanto el heirro hemo como el no hemo parecen entrar en un compartimento común en la célula mucosa. En condiciones normales, parte del hierro que entra en la célula es suministrado con rapidez a la transferrina del plasma. La mayor parte, sin embargo, es depositada como ferritina, una parte es transferida con más lentitud a la transferrina del plasma y parte se pierde con la exfoliación de las células mucosas. Cuando el cuerpo está repleto de hierro, la formación de ferritina dentro de las células mucosas es máxima, mientras que el transporte hacia el plasma se potencia en caso de deficiencia de hierro. Por tanto, la velocidad y la intensidad de absorción dependen del contenido de hierro corporal y de las necesidades de hierro de los precursores eritroides.

Las principales causas de la anemia ferropénica son:

  • La pérdida crónica de pequeñas cantidades de sangre. Es la más frecuente. El aumento de las pérdidas menstruales es la causa más importante de eanemia ferropénica. En varones y mujeres no menstruantes el origen suele ser digestivo. Con menos frecuencia, también se da por pérdidas yatrógenas por análisis de sangre durante la hospitalización.
  • Una disminución del aporte. Se debe a la ingestión insuficiente en las clases sociales deprimidas o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas adolescentes obsesionadas con la imagen corporal.
  • Un aumento de las necesidades. Puede ocurrir en los niños, en la adolescencia (además, coincidiendo con el inicio de la menstruación) y en el embarazo.
  • Una disminución de la absorción. En pacientes con tránsito intestinal acelerado, enfermedad celíaca, síndromes de malabsorción o infecciones gástricas.
  • Alteración en el transporte. Se debe a una atransferrinemia congénita.

Cualquiera que sea su causa, la deficiencia de hierro induce anemia microcítica hipocrómica. Así mismo, la depleción de enzimas esenciales con hierro en las células de todo el cuerpo puede causar otras alteraciones, como coiloniquia, alopecia, lesiones atróficas de la lengua y la mucosa gástrica, y malabsorción intestinal. Rara vez aparecen membranas esofágicas que completan la tríada de los signos importantes en el "síndrome de Plummer - Vinson": anemia hipocrómica microcítica, glositis atrófica y membranas esofágicas. El diagnóstico, además de clínico, se basa en estudios de laboratorio. La hemoglobina y el hematocrito están disminuidos. El hierro y la ferritina séricos son bajos, y la capacidad total plasmática para unir hierro (que refleja la concentración de transferrina) es alta. La caída del hierro sérico con aumento de la capacidad para unir hierro conduce a una reducción de la saturación de transferrina hasta por debajo del 15%.

ANEMIAS POR DISERITROPOYESIS

Anemia por enfermedad crónica

Anemia secundaria a la activación aguda o crónica del sistema inmune debida a procesos infecciosos, inflamatorios o neopláscidos. Se asocia con proliferación eritroide reducida y alteración de la utilización de hierro, y por tanto puede imitar a la ferropenia. Sus rasgos característicos son hierro sérico bajo y capacidad de unir hierro total reducida, en asociación con hierro almacenado abundante en las células fagocíticas mononucleares. Además, los progenitores eritroides medulares no proliferan de forma adecuada debido a que los niveles de eritropoyetina son inapropiadamente bajos para el grado de anemia.

La presencia de reservas de hierro aumentadas en los macrófagos medulares, un nivel alto de ferritina sérica y una capacidad para unir el hierro total reducida, descartan confacilidad la deficiencia de hierro como causa de anemia.

Anemia posthemorrágica aguda

Las principales causas de hemorragia aguda son los grandes tranumatismos y las originadas en el tuvo digestivo, aunque cualquier hemorragia intensa puede causar anemia aguda.

Se caracteriza por:

  • la hemorragia, cuando esta se exterioriza
  • las manifestaciones debidas a la hipovolemia, con shock o sin él
  • trastornos propios del órgano que pierde sangre.

En este tipo de anemia la hipoxia suele desempeñar un papel secundario y predominan las manifestaciones de la hipovolemia. Destaca el descenso de la cifra de hemoglobina y del hematocrito, pero debe tenerse presente que, al principio, estos parámetros no disminuyen en relación directa con la cuantía de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo para el paso del líquido intersticial al torrente circulatorio.

Posteriormente, habrá un descenso del hematocrito sin que exista hemorragia activa. Si la médula ósea es normal, se producirá un aumento de reticulocitos. Puede observarse una tronbocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre periférica. En las hemorragias digestivas suele existir un aumento del BUN.

Anemias sideroblásticas

Son un grupo heterogéneo de anemias, congénitas o adquiridas, la mayoría de veces microcíticas e hipocrómicas, que se caracterizan por la presencia en la médula ósea de sideroblastos en anillo, aumento del hierro circulante y de depósito y eritropoyesis ineficaz. El denominador común de estas anemias es un defecto en la sítesis del heme, que impide la utilización del hierro mitocondrial para su incorporación a la protoporfirina. Puede ser de herencia ligada al sexo, por delecciones en el DNA mitocondrial (síndrome de Pearson), por herencia autosómica, o adquiridas.

ANEMIAS POR FALTA DE PRODUCCIÓN

Anemia aplásica

Es un término erróneo aplicado a un síndrome de insuficiencia medular que cursa con pancitopenia. El fracaso medular procede de la insuficiencia o la desaparición de células madre mieloides multipotentes.

La mayoría son idiopáticas por un defecto primario en las células madre o por un mecanismo inmune. De las que tienen una etiología "conocida" la mayoría guarda relación con la exposición a sustancias químicas y fármacos. La irradiación corporal total es otra lesión que puede destruir células madre hematopoyéticas, por tanto las personas que reciben una irradiación terapéutica o expuestas en accidentes nucleares (ej: Chernobyl) experimentan este riesgo. También puede aparecer después de una enorme variedad de infecciones víricas. La anemia de Fanconi es un raro trastorno autosómico recesivo en la que se produce una hipofunción medular acompañada de múltiples anomalías congénitas.

Existen dos posibles etiologías principales: una supresión mediada inmunológicamente, en la que las células madre serían alteradas antigénicamente por la exposición a fármacos, agentes infecciosos u otras lesiones medioambientales, lo que generará una respuesta inmune celular contra ellas; y una anomalía intrínseca de las células madre, en la que posiblemente alguna lesión medular causa un daño genético que limita la capacidad de proliferación y diferenciación de las células madre.

Las manifestaciones varían según la línea celular predominantemente afectada. Las petequias y las equimosis pueden proceder de la trombocitopenia, la granulocitopenia se puede manifestar por infecciones banales, frecuentes y persistentes o el comienzo súbito de escalofríos, fiebre y postración. Es característica la ausencia de esplenomegalia; si existe, se debe cuestionar el diagnóstico de anemia aplásica. Los hematíes son normocíticos y normocrómicos. La reticulocitopenia es la regla.

Aplasia pura eritrocitaria

Es una forma rara de insuficiencia medular, caracterizada por hipoplasia marcada de los elementos eritroides medulares en el contexto de granulopoyesis y trombopoyesis normales. Puede ser primaria o secundaria a neoplasias (en particular a timomas o leucemia linfocítica con gránulos grandes), exposición a fármacos o transtornos autoinmunes.

Otras formas de insuficiencia medular

Las Lesiones ocupantes de espacio destrueyen cantidades singificativas de médula ósea o alteran su arquitectura disminuyendo su capacidad productiva. Se conoce como Anemia mioloptísica.

La hepatopatía difusa, se asocia con anemia atribuida a hipofunción de la médula. La deficiencia de folato simultánea y la deficiencia de hierro debida a la pérdida de sangre gastrointestinal, pueden contribuir a la anemia. La insuficiencia renal crónica, se asocia casi invariablemente con anemia, que tiende a ser más o menos proporcional a la gravedad de la uremia.

ANEMIA POR DESTRUCCIÓN DE LA SERIE ROJA

Las anemias por destrucción de la serie roja se conocen como anemias hemolíticas. Estas anemias se caracterizan por:

  • Acortamiento de la vida de los hematíes (normal=120 días), es decir, destrucción prematura de los eritrocitos.
  • Concentraciones elevadas de eritropoyetina y eritropoyesis aumentada en la médula y en otros lugares para compensar la pérdida de hematíes.
  • Acumulación de los productos del catabolismos de la hemoglobina, debida a una tasa de aumentada de destrucción celular.

La destrucción de las células rojas envejecidas tienen lugar dentro de las células fagocíticas mononucleares del bazo, una vez que han envejecido o bien por estar lesionadas.

En la mayoría de las anemias hemolíticas, la destrucción prematura de las células rojas ocurre también en el sistema fagocítico mononuclear (hemolisis extravascular) y como consecuencia de la hiperfunción, el bazo sufre una forma de hiperplasia conocida como esplenomegalia.

Con mucha menos frecuencia la hemolisis se produce dentro del compartimento vascular (hemolisis intravascular). Las causas principales de que esto produzca son: lesión mecánica directa, fijación del complemento, infección por parásitos intracelulares o factores tóxicos exógenos.

Con independencia del mecanismo, la hemolisis intravascular se manifiesta por hemoglobinemia, hemoglobinuria, ictericia y hemosiderinuria.

La hemolisis extravascular tiene lugar siempre que los hematíes se alteran o se hacen menos deformables. En este caso no se observa hemoglobinemia ni hemoglobinuria, y las principales manifestaciones son anemia e ictericia.

La anemia y la disminución de la presión de oxígeno estimulan la producción aumentada de eritropoyetina que conduce a la aparición de un numero aumentado de precursores eritroides (normoblastos) en la médula.

Si la anemia es intensa, la hematopoyesis extramedular puede aparecer en el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos. Esta eritropoyesis acelerada conduce a reticulocitosis en la sangre periférica.

Además de saber si las anemias son intra o extravasculares, existe otra clasificación basada en si la causa subyacente de la destrucción de hematíes es extrínseca o intrínseca a los mismos.

En general los trastornos hereditarios se deben a defectos intrínsecos, y los trastornos adquiridos están causados por factores extrínsecos.

A continuación pasamos a exponer las entidades más comunes.

Esferocitosis hereditaria (EH)

Es un trastorno hereditario causado por defectos intrínsecos en la membrana de los hematíes, que transforman a las células rojas en esferoides, menos deformables y vulnerables al secuestro y la destrucción en el bazo.

La prevalencia es más alta en el norte de Europa con unas tasas de 1:5.000.

En las ¾ de los afectados se observa un patrón autosómico dominante.

Se produce por mutaciones en las proteínas de la membrana y esqueleto del hematíe: anquirina (causa más común), la banda 3, espectrina y la banda 4.2.

Esta estabilidad reducida de la membrana conduce a la pérdida de fragmentos de la membrana durante la exposición a las fuerzas de arrastre en la circulación.

Una vez en el bazo los esferocitos quedan atrapados en los sinusoides creando un ambiente cada vez más hostil.

Se acumula ácido láctico y que disminuye el pH, lo que inhibe la glucolisis. Además la incapacidad para generar ATP altera la capacidad del los hematíes en expulsar el sodio, lo que añade un elemento de lesión osmótica. El estancamiento favorece también el contacto con los macrófagos, que fagocitan los hematíes lesionados.

Debido al papel fundamental del bazo en la muerte prematura de los esferocitos, queda demostrado el efecto beneficioso de la esplecnetomía. Ya que a pesar de que los esferocitos persisten, la anemia se corrige.

Las manifestaciones clínicas características son la anemia, esplenomegalia e ictericia. La gravedad de la enfermedad varía en función de los pacientes. En la mayoría de los pacientes se presenta desde el nacimiento, requiriendo transfusión sanguínea. Además por lo general los cambios compensadores no consiguen contrarrestar la disminución de la supervivencia de los hematíes, y se produce una anemia hemolítica crónica, de intensidad levo o moderada. El curso clínico estable a veces está interrumpido por crisis aplásicas, principalmente desencadenadas por infección aguda por parvovirus que provocan el cese de la eritropoyesis. Por otro lado es frecuente también la presencia de cálculos biliares por precipitación de la bilirrubina.

Enfermedad hemolítica debida a defectos enzimáticos de los hematíes

En este caso el hematíe es vulnerable a la lesión por oxidantes exógenos y endógenos.

Los defectos en la vía de la hexosa monofosfato o en el metabolismo del glutatión son originadas por una función enzimática deficiente o alterada. La anomalía más frecuente en este tipo de anemias es la deficiencia hereditaria de la glucosa 6 – fosfato deshidrogenasa (G6PD).

El G6PD reduce el NADP a NADPH mientras que oxida a la glucosa-6-fosfato. El NADPH proporciona equivalentes reductores necesarios para la conversión del glutatión oxidado a glutatión reducido, lo que protege contra la lesión oxidante al catalizar la descomposición de sustancias como el H2O2.

Las principales variates genéticas de la G6PD causantes de la mayor parte de las anemias hemolíticas son la G6PD A- y la G6PD mediterránea.

La deficiencia de G6PD es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, lo que impone que los varones tienen un riesgo más alto de enfermedad sintomática.

La hemolisis generalmente se produce tras la exposición al estrés oxidante. Esta situación se puede deber a la ingesta del algunos fármacos o alimentos o bien a la exposición a radicales libres oxidantes generados por los leucocitos en el curso de las infecciones.

Este cuadro causa hemolisis episódica tanto intravascular como extravascular. Cuando los hematíes son expuestos a niveles altos de oxidantes, se produce la oxidación de grupos sulfhidrilo reactivos en las cadenas de globina, que se desnaturalizan y forman precipitados unidos a la membrana, conocidos como cuerpos de Heinz (que se pueden observar en el interior de los hematíes teñidos con violeta de cristal).

Los cuerpos de Heinz pueden dañar la membrana produciendo hemolisis o bien deformando la célula. Cuando el eritrocito con cuerpos de inclusión pasa a través de los cordones eslénicos, los macrófagos les arrancan los cuerpos de Heinz, dando la sensación de células mordidas.

Son episodios autolimitados pues la hemolisis se detiene cuando únicamente quedan las células más jóvenes.

Anemia drepanocítica

La enfermedad drepanocítica es una hemoglobinopatía hereditaria importante, un tipo de enfermedad caracterizada por producción de hemoglobinasdefectuosas.

Las hemoglobinopatías clínicamente significativas se deben a mutaciones en el den de la globina β.

La anemia drepanócitica está causada por una mutación puntual en la sexta posición de la cadena de globina β, que conduce a la sustitución de un residió valina por un residuo ácido glutámico dando lugar a Hemoglobina drepanocítica (HbS), que presenta propiedades fisicoquímicas anormales.

Si un individuo es homocigoto para la mutación, casi toda le hemoglobina presente en su hematíes es HbS. Mientras que en los heterocigotos, sólo alrededor del 40% de la hemoglobina es HbS, y el resto correspone a hemoglobinas normales (HbA en el adulto). Tiene una alta prevalencia en la población nativa de las zonas de África con paludismo endémico.

Patogenia: Cuando pierde el oxígeno, la molécula de HbS experimenta agregación y polimeración. Inicialmente el citoplasma del hematíe pasa a ser un gel viscoso conforme la HbS se agrega. Si continúa la pérdida de oxígeno, las moléculas de HbS se ensamblan en fibras largas dentro de los hematíes, lo que les confiere una forma de hoz o semiluna.

Esta transformación inicialmente es reversible con la oxigenación, la hemoglobina se despolimeriza y la forma de la célula se normaliza. Sin embargo al repetirse los episodios de drepanocitosis, se produce daño en la membrana y las células se convierten irreversiblemente en drepanocitos, con persistencia de la forma anormal incluso cuando los hematíes están totalmente oxigenados. La HbS precipitada también se puede producir daño por oxidación en los hematíes con aspecto normal.

Con la lesión de la membrana los eritrocitos se cargan de calcio. Estos iones de calcio conducen a la salida de potasio y agua, deshidratación intracelular y aumento de la concentración de hemoglobina. Además las lesiones producidas por episodios repetidos convierten a los hematíes en más adhesivos de lo normal. Siendo importantes en la patogenia de las oclusiones microvasculares. La oclusión de los vasos sanguíneos es más frecuente en las áreas de flujo lento y probablemente es potenciada por la inflamación. Además recientemente se a comprobado que en los pacientes con anemia drepanocítica la hemoglobina plasmática se une al oxido nítrico y lo inactiva. Como consecuencia la disminución del oxido nítrico aumenta el tono vascular (estenosis) y agregación plaquetaria favoreciendo en mayor medida la oclusión vascular.

Las crisis vasculares, llamadas también crisis dolorosas, representan episodios de lesión hipóxica e infarto asociados con dolor intenso en la región afecta. Los lugares más perturbados son los huesos, los pulmones, hígado, encéfalo, el bazo y el pene. Las crisis óseas dolorosas en los niños son muy frecuentes y a menudo difíciles de diferenciar de la osteomielitis aguda (Sindrome de mano y pie).

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad drepanocítica están dominadas por la hemolisis crónica y el daño tisular isquémico debido a la oclusión de los vasos sanguíneos pequeños.

Las células irreversiblemente deformables tienen membranas rígidas, que provocan dificultad para atravesar los sinusoides esplénicos, y tendencia al secuestro y a la fagocitosis rápida. La supervivencia de los hematíes guarda relación con el porcentaje de drepanocitos en la circulación.

Tanto es así que se peude dar lugar a crisis de secuestros en niños con un bazo intacto. El secuestro masivo de hematíes drepanocíticos conduce a esplenomegalia rápida, hipovolemia y, en ocasiones, shock.

En estos pacientes además existe una susceptibilidad aumentada a la infección por microorganismos encapsulados (neumococos y Haemopohilus influenzae) debido a la afectación de la función esplénica y a los defectos ocasionados en la vía alternatica del complemento. De manera que la septicemia y la meningitis por estos gérmenes son las causas más comunes de muerte en los niños con anemia drepanocítica.

Síndromes talasémicos

Los síndromes talasémicos forman un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios causados por lesiones genéticas, que conducen a síntesis disminuida de las cadenas de globina ά o β de la HbA (ά2 β2). La talasemia β está causada por síntesis deficiente de la cadena β, mientras que la talasemia ά se debe a defectos en la síntesis de la cadena ά. Las consecuencias hematológicas de la síntesis disminuida de una cadena de globina proceden no solo de la escasez de hemoglobina intracelular (hipocromía), sino también de un exceso relativo de la cadena desapareada.

Por ejemplo, en la talasemia β, las cadenas ά libres se agregan para formar inclusiones insolubles dentro de los hematíes y sus precursores, lo que conduce a destrucción prematura de los eritroblastos que están madurando en la médula (eritropoyesis ineficaz) y lisis de los hematíes maduros en el bazo (hemólisis)

Hemoglobinuria paroxística nocturna

La hemoglobinuria paroxística nocturna es la única anemia causada por un defecto intrínseco adquirido en la membrana celular. La HPN se debe a mutaciones adquiridas en el fosfatidilinositol glucano A, que es esencial para la síntesis del ancla del glucosil fosfatidil inositol (GPI).

Las mutaciones somáticas causales ocurren en células madre pluripotenciales; por tanto, toda su progenie clonal es deficiente en cuando a las proteínas adheridas a la membrana celular a través del BPI. Varias de las proteínas unidad al GPI inactivan el complemento. Luego su ausencia convierte a las células sanguíneas en inusualmente sensibles a la lisis por el complemento (estos defectos no se limitan a los hematíes aunque no todas las células sanguíneas van a estar afectadas).

La Hemolisis intravascular es realmente paroxística y nocturna en solo el 25% de los casos. Es más común la hemolisis crónica sin hemoglobinuria importante.

Durante el curso de la enfermedad la hemosiderinuria conduce a deficiencia de hierro.

Anemia hemolítica autoinmune

Las anemias hemolíticas de esta categoría están causadas por mecanismos extracorpusculares (extrínsecos). Es preferible la designación de estas como anemias inmunohemolíticas ya que en algunos casos la reacción inmune es iniciada por la ingestión de fármacos. Para su diagnostico se requiere la detección de anticuerpos y/o el complemento en los hematíes del paciente. Se clasifican en tres grupos:

  • Anemia inmunohemolítica por anticuerpos calientes. Es la forma más común (48 al 70% de los casos). El 50% de los casos son idiopáticos; los retantes aparecen de fomra secundaria.

La mayoría de los anticuerpos causantes pertenecen a la clase de inmunoglobulinas G (IgG). La destrucción de los hematíes en esta forma se produce a nivel extravascular. Los hematíes recubiertos por IgG se unen a receptores Fc en los monocitos y los macrófágos esplénicos, lo que conduce a la pérdida de membrana eritrocitaria durante la fagocitosis parcial. Esta pérdida de membrana convierte a los hematíes en esferocitos, que son secuestrados y eliminados en el bazo. Así pues se produce esplenomegalia, que es también característica de este cuadro.

La causa por la que se producen los anticuerpos es desconocida. En el caso de producirse por la ingesta de fármacos se han descrito dos mecanismos inmunológicos dominantes. El modelo hapteno en el cual los fármacos unidos a los eritrocitos se comportan como haptenos y conducen a la destrucción de las células por inducción de anticuerpos. Y el modelo de autoanticuerpos, en el que los fármacos inician de algún modo la producción de anticuerpos dirigidos contra los antígenos intrínsecos de los hematíes (grupo sanguíneo Rh).

  • Anemia inmunohemolítica por aglutininas frías. Las aglutininas frías son anticuerpos IgM que se unen con avidez a los hematíes y los aglutinan a temperaturas bajas (0 a 4ºC). Es menos frecuente que la anterior. Estos anticuerpos aparecen de forma aguda durante la fase de recuperación de ciertos procesos infecciosos. En este contexto, el curso es autolimitado y rara vez aparecen manifestaciones clínicas de la hemolisis. Las anemias inmunohemolíticas por crioaglutininas crónicas ocurren en asociación con ciertas neoplasia as linfoides o como un cuadro idiopático. Los síntomas clínicos proceden de la unión de la IgM a los hematíes en zonas corporales expuestas como los dedos de las manos y de los pies, y las orejas, donde la temperatura es inferior. Cuando la sangre secalienta la IgM es liberada, en general antes de que peuda ocurrir la hemolisis mediada por el complemento.

Los hematíes aglutinados pueden causar obstrucción vascular que se manifiesta con palidez, cianosis en las partes del cuerpo expuestas y fenómeno de Raynaud.

  • Anemia hemolítica por hemolisinas frías. Las hemolisinas frías son autoanticuerpos responsables de una entidad inusual conocida como hemoglobinuria paroxística a frigore, caracterizada por hemolisis intravascular masiva intermitente aguda, muchas veces con hemoglobinuria, tras la exposición al frío. La lisis también es dependiente del complemento. Los autoanticuerpos son IgG y se unen al antígeno del grupo sanguíneo P en la superficie del hematíe a temperaturas bajas. En este caso la lisis no se produce hasta que las células no llegan a zonas centrales calientes, ya que las enzimas del complemento funcionan con mayor eficiencia a 37ªC.

Anemia hemolítica por causa mecánica

Los hematíes pueden ser alterados por traumatismo físico en una variedad de circunstancias. Entre ellas las anemias hemolíticas causadas por prótesis valvulares cardíacas o por estenosis u obstrucción de la microvasculatura, son las más importantes desde el punto de vista clínico.

La anemia hemolítica traumática grave se asocia con mayor frecuencia con valvular mecánicas artificiales. La hemolisis procede en ambos casos de las fuerzas de arrastre producidas por el flujo sanguíneo turbulento y los gradientes de presión anormales.

La anemia hemolítica microangiopática, por otra parte, ocurre cuando los hematíes son forzados a través de vasos pequeños estenosados (la mayoría de las veces causado por depósitos de fibrina en asociación a coagulación intravascular). Otras causas comprenden la hipertensión maligna, el lupus eritematoso sistémico, l púrpura trombocitopénica (PTT), el síndrome hemolítico urémico (SHU) y el cáncer diseminado.

La característica común a todos estos trastornos es una lesión microvascular que causa lesión mecánica de los hematíes circulantes. Puede manifestarse en las extensiones de sangre periférica en forma de fragmentos de eritrocitos (esquistocitos), crenocitos, células en casco y células triangulares. Generalmente no producen un problema clínico grave salvo en la PTT y el SHU.

Hemolisis por defecto de las células rojas

Hemolisis vista en la muestra de la derecha. Las muestras de la izquierda sin hemolisis. http://e-ciencia.com/recursos/enciclopedia/Hem%C3%B3lisis

La hemólisis (eritrocateresis) es el fenómeno de destrucción de los eritrocitos (glóbulos rojos o hematíes). El eritrocito carece de núcleo y orgánulos, por lo que no puede repararse, vive de 110 a 120 días y después de esto, se descompone de manera natural y generalmente es eliminado de la circulación por medio del bazo. Este proceso está muy influido por la tonicidad del medio en el que se encuentran los eritrocitos. Por ejemplo, en una solución hipotónica con respecto al eritrocito entra agua en su interior por el fenómeno de la osmosis y luego esta célula estalla debido a la presión. Esto genera una menor cantidad de células que transporten oxígeno y da lugar a fenómenos de anemia (ver anemia por destrucción de la serie roja). Aproximadamente un 85% de los eritrocitos se destruyen extravascularmente, es decir, sin liberar su hemoglobina al plasma, el 15% restante se produce intravascularmente. Se produce en el bazo y en menor medida en el hígado y la médula ósea. En otras ocasiones algunas enfermedades y procesos provocan que los glóbulos rojos se descompongan demasiado pronto. Esto le exige a la médula ósea producir más glóbulos rojos de lo normal. El equilibrio entre la descomposición y la producción de los glóbulos rojos determina qué tan bajo llega ser su conteo.

Las situaciones patológicas en las que hay un aumento de la destrucción de los eritrocitos intra o extravascular son:

  • unión antígeno-anticuerpo (reacción transfusional, eritroblastosis fetal), de lesiones mecánicas (como en el fallo de las prótesis valvular cardiaca).
  • trastornos osmóticos
  • trastornos enzimáticos
  • trastornos tóxicos
  • alteraciones congénitas de los eritrocitos (en anomalías de la hemoglobina o en infecciones).
Anisocitosis: Eritrocitos de diferentes tamaños, una de las causas de hemolisis. http://mezaadoz.blogspot.com/?zx=99cf7146d8a3dbc5

La hemólisis también puede ser provocada por la alteración de la extracción de las muestras:

  • Exceso de velocidad de succión de la muestra.
  • Uso de agujas, jeringas y/o recipientes húmedos.
  • Vaciado inadecuado de la jeringa.
  • Proporción inadecuada de anticoagulante.

La hemólisis interfiere con las mediciones de potasio, LDH, fosfatasa ácida, GTO, GTP, bilirrubinas y creatinina, entre otras.Este efecto también se produce en las personas que sufren ahogamiento en agua dulce, cuando el agua de los alvéolos pulmonares pasa a la corriente sanguínea ocurre la hemodilución.

La destrucción prematura de los hematíes se produce también preferentemente en el sistema mononuclear fagocítico (hemólisis extravascular) y son una pequeña porción los casos en los que los hematíes se destruyen en el compartimento vascular (hemólisis intravascular).

En el caso de la hemólisis por defecto de las células rojas las alteraciones son intrínsecas de los eritrocitos, a destacar:

  • Alteración en las dimensiones del eritrocito (anisocitosis, macrocitosis, macrocitosis, megalocitosis…)
  • Alteraciones de la forma (acantocitosis, dianocitosis, drepanocitosis, eliptocitosis, equinocitosis, esferocitosis…)
  • Inclusiones parasitarias (plasmodium)
  • Alteraciones de la hemoglobina (déficit de hierro, alteración del gen que codifique una proteína, talasemias…)
  • Alteraciones de enzimas de los glóbulos rojos (Glucosa-6-Fosfato deshidrogenasa…)

Todo ello, como se ha mencionado, va a llevar a la destrucción acelerada de los hematíes por parte del bazo, haciendo que la médula ósea tenga que producir más glóbulos rojos de lo normal apareciendo en los analisis formas jóvenes (cayados) y favoreciendo a la aparición de cuadros clínicos como la anemia, esplenomegalia e ictericia entre otros.

HISTIOCITOSIS

El término histiocitosis abarca una serie de trastornos proliferativos de los macrófagos o las células dendríticas. Comúnmente se utiliza éste término para referirse a la proliferación de un tipo de célula dendrítica inmadura denominada célula de Langerhans. En la mayoría de los casos las células son monoclonales y por lo tanto de origen neoplásico.

Entre las histiocitosis que no pertenecen a crecimiento de células de Langerhans cabe destacar el síndrome de histiocitosis maligna y la histiocitosis de células no Langerhans (síndrome hemofagocítico).

Etiología

Aunque típicamente se ha considerado la histiocitosis como un tipo de cáncer, las investigaciones actuales lo consideran como un proceso autoinmune que ataca el organismo y que forma tumores por la acumulación de células inmunitarias. El aumento del número de células dendríticas podría estar debido a un incremento de la expresión de receptores de quimiocinas. Este trastorno afecta con mayor frecuencia a niños de entre 1 y 15 años.

Anatomía Patológica

Presentan células tumorales derivadas de células dendríticas que presentan los antígenos HLA- DR, CD-1ª y S100. Presentan citoplasma abundante y vacuolado, y núcleos con pliegues lineales. Muchas veces se pueden observan al microscopio electrónico gránulos de Birbeck, que son orgánulos con aspecto ed raqueta donde las células presentadoras de antígenos lisasn los antígenos para procesarlos y exponer los fragmentos.

Clasificación

La histiocitosis se subdivide en tres entidades clínicopatológicas distintas:

  • Histiocitosis de células de Langerhans multisistémica multifactorial (enfermedad de Letterer – Siwe). Es característica de niños menores de 2 años y presenta típicamente lesiones cutáneas causados por infiltrados de células de Langerhans en las zona anterior y posterior del tronco y el cuero cabelludo. Suele acompañarse de hepatoesplenomegalia, lesiones óseas destructivas, linfadenopatía y lesiones pulmonares. Si las lesiones osteolíticas alcanzan la médula ósea puede cursar trombocitopenia, anemia y linfopenia con mayor predisposición para infecciones.
  • Histiocitosis de células de Langerhans unisistémica, unifocal y multifocal (granuloma eosinófilo). Presenta acumulaciones erosivas de células de Langerhans preferentemente en determinadas cavidades óseas (bóveda craneal, fémur y costillas).Los histiocitos están mezclados en proporciones variables con eosinófilos, linfocitos, células plasmáticas y neutrófilos. Este trastorno puede acompañarse de dolor, hipersensibilidad y en ocasiones fracturas patológicas. Se puede resolver espontáneamente o mejorar tras el tratamiento.
  • Histiocitosis de células de Langerhans unisistémica y unifocal. Suele afectar a jóvenes, que presentan masas óseas erosivas que pueden extenderse a tejidos blandos y en la mitad de los casos afectar al tallo de la hipófisis causando diabetes insípida. Al cuadro clínico de deformidades de la bóveda craneal, diabetes insípida y exoftalmos se le conoce como tríada de Hand- Schüller- Christian.

Puede curarse espontáneamente o requerir quimioterapia para su resolución.

La histiocitosis de celulas de Langerhans pulmonar supone una entidad especial que se asocia a tabaquismo intenso. Consiste en una hiperplasia reactiva que puede causar inflamación de bronquios y vasos pulmonares que conducen a rigidez pulmonar. Regresa normalmente si el individuo deja de fumar.

Diagnóstico

Las pruebas más eficaces para diagnosticar esta enfermedad son: biopsias de la piel y la médula ósea ( para buscar células de Langerhans), recuento sanguíneo, radiografías para buscar lesiones óseas y broncoscopia.

Tratamiento

El tratamiento se realiza con corticoides. Dependiendo del pronóstico a los niños se les puede administrar otros fármacos como metotrexato, vinbalstina o ciclofosfamida. En caso de lesiones óseas erosivas se puede utilizar la radioterapia.

Otros tratamientos de apoyo comprenden los antibióticos para combatir infecciones, soporte ventilatorio o terapia de sustitución hormonal.

TRASTORNOS HEMORRÁGICOS: DIÁTESIS HEMORRÁGICAS

La hemorragia excesiva se puede deber a fragilidad aumentada de los vasos, deficiencia o disfunción de las plaquetas, alteración de la coagulación, y combinaciones de los factores anteriores.

Las pruebas utilizadas para evaluar los diferentes aspectos de la hemostasia son las siguientes:

  • Tiempo de hemorragia. Esta prueba mide el tiempo que tarda en detenerse la hemorragia de una punción cutánea estandarizada, y proporciona una evaluación in vivo de la respuesta plaquetaria a la lesión vascular limitada. El rango de referencia depende del método real empleado, y varía entre 2 y 9 minutos. La prolongación indica un defecto del número y función de las plaquetas. El tiempo de hemorragia tiene los inconvenientes de variabilidad y escasa reproducibilidad, por lo que se están evaluando nuevos sistemas de análisis.
  • Recuento de plaquetas. Estas pruebas se hacen en sangre anticoagulada con un contador de partículas electrónico. El rango de referencia es de 150 a 300 X 103 μl. Las cifras alejadas de ese rango se deben confirmar mediante inspección visual de una extensión de sangre periférica, puesto que la formación de grumos de plaquetas puede causar trombocitopenia falsa durante el recuento automático, y las cifras altas podrán indicar un trastorno mieloproliferativo.
  • Tiempo de protrombina (TP). Esta prueba evalúa las vías de coagulación extrínseca y común. La coagulación del plasma después de la adición de una fuente exógena de tromboplastina tisular e iones de Ca2+ se mide en segundos. La prolongación del TP se puede deber a deficiencia o disfunción de los factores V, VIII, IX, X,XI o XII, la protrombina o el fibrinógeno.
  • Tiempo de tromboplastina parcial (TTP). Esta prueba evalúa las vías de coagulación intrínseca y común. La coagulación del plasma después de la adición de caolín, cefalina e iones calcio se mide en segundos. El caolín sirve para activar el factor XII dependiente del contacto, y la cefalina sustituye los fosfolípidos de las plaquetas. La prolongación del TTP se puede deber a deficiencia o disfunción de los factores V, VIII, IX, X, XI o XII, la protrombina o el fibrinógeno.

HEMORRAGIA RELACIONADA CON DISMINUCIÓN DEL NÚMERO DE PLAQUETAS: TROMBOCITOPENIA

La reducción de número de plaquetas constituye una causa importante de hemorragia generalizada. La cifra normal de plaquetas oscila entre 150.000 y 300.00/μl. En general se considera que un recuento inferior a 100.00/ μl constituye trombocitopenia. Sin embargo, la hemorragia espontánea no aparece hasta que el recuento cae por debajo de 20.000/ μl. La hemorragia debida sólo a trombocitopenia cursa con un tiempo de hemorragia prolongado y normalidad del TP y el TTP.

Las plaquetas son críticas para la hemostasia, ya que forman tapones temporales que detienen la hemorragia con rapidez y favorecen reacciones fundamentales en la cascada de la coagulación. La hemorragia espontánea asociada con trombocitopenia afecta la mayoría de las veces a los vasos de pequeño calibre. Las localizaciones comunes de tal hemorragia son la piel y las mucosas de los tractos gastrointestinal y genitourinario. La hemorragia intracraneal es una amenaza para cualquier paciente con un recuento de plaquetas fuertemente disminuido.

Las numerosas causas de trombocitopenia se pueden clasificar en cuatro categorías principales:

a) Producción disminuida de plaquetas. Puede acompañar a las enfermedades generalizadas de la médula ósea, como la anemia aplásica y las leucemias, o deberse a enfermedades que afectan a los megacariocitos. En la deficiencia de vitamina B12 o de ácido fólico, existen un desarrollo escaso y una destrucción acelerada de megacariocitos dentro de la médula ósea (megacariopoyesis ineficaz), puesto que la síntesis de DNA está alterada.

b) Disminución de la supervivencia de las plaquetas. Esta causa importante de trombocitopenia puede tener una etiología inmunológica o no inmunológica. En los procesos inmunes, la destrucción de plaquetas está causada por anticuerpos contra las plaquetas circulantes o, con menor frecuencia, por complejos inmunes. Los anticuerpos antiplaquetarios se pueden dirigir contra un autoantígeno de las plaquetas que difieren entre distintos individuos (aloanticuerpos). Las dianas antigénicas comunes de los autoanticuerpos y los aloanticuerpos son los complejos de glucoproteínas de membrana plaquetaria IIb-IIIa y Ib-IX. Las trombocitopenias autoimnunes comprenden púrpura trombocitopénica idiopática, ciertas trombocitopenias inducidas por fármacos, y la trombocitopenia relacionada con el VIH. Las trombocitopenias aloinmunes aparecen cuando un individuo es expuesto a plaquetas de otra persona, como puede ocurrir después de una transfusión de sangre o durante el embarazo. En el segundo caso, la trombocitopenia neonatal o incluso fetal se produce por un mecanismo análogo al de la eritroblastosis fetal.

La destrucción no inmunológica de las plaquetas puede estar causada por lesión mecánica, análoga a la destrucción de los hematíes en la anemia hemolítica microangiopática. Los procesos subyacentes también son similares, e incluyen válvulas cardíacas protésicas y estenosis difusa de la microvasculatura (p.ej., hipertensión maligna).

c) Secuestro. La trombocitopenia, usualmente de gravedad moderada, puede aparecer en cualquier paciente con esplenomegalia marcada, una anomalía designada a veces con hiperesplenismo. El bazo secuestra normalmente el 30 al 40% de las plaquetas corporales, que permanecen en equilibrio con el compartimento circulante. Si es necesario, la trombocitopenia hiperesplénica se puede mejorar mediante esplenectomía.

d) Dilucional. Las transfusiones masivas pueden producir una trombocitopenia por dilución. La sangre almacenada durante más de 24 horas prácticamente no contiene plaquetas viables; así pues, el volumen plasmático y la masa etitrocitaria son reconstituidos por la transfusión, pero el número de plaquetas circulantes disminuye relativamente.


Púrpura trombocitopénica inmune (PTI)

La PTI puede ocurrir en el contexto de una variedad de procesos y exposiciones (PTI secundaria) o en ausencia de cualquier factor de riesgo conocido (PTI primaria o idiopática). Existen dos subtipos clínicos de PTI primaria, uno agudo y otro crónico; los dos son trastornos autoinmunes en los que la destrucción de las plaquetas se debe a la formación de autoanticuerpos antiplaquetarios.

PTI crónica

Patogenia

La PTI crónica está causada por la formación de autoanticuerpos contra las glucoproteínas de la membrana de las plaquetas, la mayoría de las veces IIb-IIIa o Ib-IX. En la gran mayoría de los casos, los anticuerpos contra las plaquetas pertenecen a la clase IgG. El mecanismo de la destrucción de plaquetas es similar al observado en las anemias hemolíticas autoinmunes: las plaquetas opsonizadas se convierten en susceptibles a la fagocitosis por las células del sistema fagocítico mononuclear. El bazo es el sitio principal de eliminación de plaquetas y un lugar importante para la síntesis de autoanticuerpos, por lo que alrededor del 75 al 80% de los pacientes con PTI crónica consiguen mejoría tras la esplenectomía.

Anatomía patológica

Las principales lesiones morfológicas de la PTI se encuentran en el bazo y en la médula ósea, pero no son diagnósticas. El bazo es de tamaño normal. En el examen histológico se observa congestión de los sinusoides e hiperactividad y agrandamiento de los folículos esplénicos, que se manifiestan por la formación de centros germinales prominentes.

La médula ósea revela un aumento modesto del número de megacariocitos. Algunos son aparentemente inmaduros, con núcleos grandes no lobulados. Estos hallazgos no son específicos de la púrpura trombocitopénica autoinmune, sino que simplemente demuestran la trombopoyesis acelerada, y se encuentran en la mayoría de las formas de trombocitopenia originadas por aumento de la destrucción de plaquetas. Un número disminuido de megacariocitos excluye el diagnóstico de PTI.

Clínica

La PTI crónica ocurre con más frecuencia en mujeres adultas menores de 40 años. La relación mujer:hombre es de 3:1. Este trastorno es con frecuencia de comienzo insidioso y se caracteriza por hemorragia en la piel y las superficies mucosas. La hemorragia cutánea adopta la forma de hemorragias puntiformes , denominadas petequias, que pueden confluir para dar lugar a equimosis. Frecuentemente existe una historia de hematomas fáciles, epistaxis, gingivorragia y hemorragias en los tejidos blandos por traumatismos relativamente banales. La enfermedad se puede manifestar primero con melenas, hematurias o flujo menstrual excesivo. La hemorragia subaracnoidea y la intracerebral son consecuencias graves de la púrpura trombocitopénica, pero por fortuna resulta raras en los pacientes tratados. Los signos y síntomas relacionados con la PTI son inespecíficos de este proceso, y más bien reflejan la trombocitopenia.

PTI aguda

La PTI aguda es una enfermedad de la niñez que ocurre con la misma frecuencia en ambos sexos. El comienzo de la trombocitopenia es brusco, y en muchos casos está precedido por una enfermedad vírica. El intervalo de tiempo entre la infección y el comienzo de la púrpura es de 2 semanas. A diferencia de la forma crónica adulta de PTI, la enfermedad infantil es autolimitada, y usualmente se resuelve de modo espontáneo antes de 6 meses. El tratamiento esteroideo sólo está indicado cuando la trombocitopenia es grave. Alrededor del 20% de los niños, habitualmente aquellos sin un pródromo vírico, muestran cifras bajas persistentes de plaquetas después de los 6 meses, y parecen sufrir una pTI crónica similar en la mayoría de los aspectos a la enfermedad de los adultos.

Trombocitopenia inducida por fármacos: trombocitopenia inducida por heparina

La trombocitopenia se puede deber a destrucción de las plaquetas mediada por mecanismos inmunológicos después de la ingestión de fármacos, como la quinina, la quinidina, las sulfamidas y la heparina. Existen dos tipos de trombocitopenia inducidas por heparina. La tipo I, que aparece con rapidez después del comienzo del tratamiento, es de intensidad modesta, tiene escasa importancia clínica y se puede resolver aunque continúe el tratamiento con heparina. La tipo II es más grave, ocurre de 5 a 14 días después de comenzar el tratamiento (o a veces antes, si el paciente ha sido sensibilizado previamente a la heparina), y, de forma paradójica puede conducir a trombosis venosa y arterial potencialmente letal. A menos que se suspenda el tratamiento inmediatamente, los coágulos dentro de arterias grandes pueden conducir a insuficiencia vascular y pérdida del miembro, y los émbolos procedentes de la trombosis venosa profunda pueden causar tromboembolia pulmonar fatal.

Trombocitopenia relacionada con el VIH

La trombocitopenia quizá sea la manifestación hematológica más común de la infección por VIH. Son responsables tanto la alteración de la producción de plaquetas como el aumento de la destrucción. Los megacariocitos infectados están predispuestos a la apoptosis y alterados en lo que respecta a la producción de plaquetas. La infección por VIH también causa hiperplasia y disregulación de las células B, que predisponen al desarrollo de trombocitopenia de mecanismo inmune.

Microangiopatías trombóticas: púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y síndrome hemolítico-urémico (SHU)

La PTT se caracteriza por la péntada de fiebre, trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática, defectos neurológicos transitorios e insuficiencia renal. El SHU también cursa con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, pero se diferencia de la PTT por la ausencia de síntomas neurológicos, la prominencia de la insuficiencia renal aguda y la afectación frecuente de niños.

La característica fundamental común en ambos procesos es la formación generalizada de trombos hialinos, compuestos principalmente por agregados de plaquetas en la microcirculación. El consumo de plaquetas conduce a trombocitopenia, y los trombos intravasculares proporcionan un mecanismo probable para la anemia hemolítica microangiopática y la disfunción orgánica generalizada.

TRASTORNOS HEMORRÁGICOS RELACIONADOS CON ANOMALÍAS FUNCIONALES DE LAS PLAQUETAS

Los defectos cualitativos de la función de las plaquetas pueden ser congénitos o adquiridos. Los trastornos congénitos de la función de las plaquetas se pueden clasificar en tres grupos sobre la base de la anomalía funcional específica: defectos de la adherencia, defectos de la agregación y anomalías de la secreción desde las plaquetas (reacción de liberación).

  • La hemorragia originada por adherencia defectuosa de las plaquetas a la matriz subendotelial es ilustrada por un trastorno autosómico recesivo, el síndrome de Bernard-Soulier, causado por una deficiencia hereditaria del complejo Ib-IX de glucoproteínas de la membrana de las plaquetas..
  • La hemorragia por agregación defectuosa de las plaquetas es representada por la trombastenia de Glanzmann, también heredada como un rasgo autosómico recesivo, en el que se produce deficiencia o disfunción de la glucoproteína IIb-IIIa.
  • Los trastornos de la secreción de plaquetas se caracterizan por agregación inicial normal con colágeno o ADP, pero están alteradas las respuestas subsiguientes, como la secreción de tromboxanos y la liberación de ADP unido a los gránulos. Los defectos bioquímicos subyacentes de estos son llamados trastornos del compartimento de almacenamiento.

Entre los defectos adquiridos de la función plaquetaria cabe destacar la ingestión de aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, que prolongan de forma significativa el tiempo de hemorragia. La uremia supone otro defecto adquirido en la función plaquetaria, aunque su patogenia es compleja y no por completo conocida.

DIÁTESIS HEMORRÁGICA RELACIONADA CON ANOMALÍAS EN LOS FACTORES DE COAGULACIÓN

Se ha descrito una deficiencia de cada factor de la coagulación como causa de algún trastorno hemorrágico, con la excepción de la deficiencia del factor XII, que no causa hemorragia.

Las petequias o la púrpura espontánea son poco frecuentes en las deficiencias de factores de la coagulación, lo que sí sucede en deficiencias de plaquetas. La hemorragia se manifiesta por grandes equimosis o hematomas postraumáticos, o hemorragia prolongada después de una herida o cualquier forma o procedimiento quirúrgico.

Los trastornos adquiridos se suelen caracterizar por múltiples anomalías de la coagulación. La deficiencia de vitamina K conduce a trastorno de la síntesis de los factores II, VII, IX y X, y proteína C.

Entre las deficiencias hereditarias hay que destacar las de factor VIII (hemofilia A) y de factor IX (enfermedad de Christmas o hemofilia B), que se transmiten como trastornos recesivos ligados al cromosoma X. La mayoría de los demás trastornos hereditarios afectan a un solo factor de la coagulación.

Enfermedad de von Willebrand

El FvW promociona la adherencia de las plaquetas a la matriz subendotelial. La importancia crucial del FvW para el proceso de la hemostasia normal está apoyada por la existencia de una diátesis hemorrágica conocida como enfermedad de von Willebrand causada por la deficiencia de este factor.

Con una frecuencia estimada del 1% se cree que la enfermedad de von Willebrand es uno de los trastornos hemorrágicos hereditarios más frecuentes en los humanos. Se caracteriza por hemorragias espontáneas en las mucosas, sangrado excesivo de las heridas, menorragia y tiempo de hemorragia prolongado, en presencia de un recuento de plaquetas normal. En la mayoría de los casos se hereda con carácter autosómico dominante, pero se han identificado variantes autosómicas raras.

Se han descrito más de 20 variantes de la enfermedad de von Willebrand, que se pueden agrupar en dos categorías principales: Los tipos 1 y 3 se asocian con una cantidad reducida de FvW circulante. El tipo 1, un trastorno autosómico dominante, representa aproximadamente el 70% de todos los casos y relativamente leve. El tipo 3 se asocia con niveles extremadamente bajos de FvW funcional, y las manifestaciones clínicas son graves.

El tipo 2 se caracteriza por defectos cualitativos en el FvW. Existen varios subtipos, siendo el más común el tipo 2A. Representa el 25% de todos los casos de enfermedad de von Willebrand, y se asocia con hemorragia leve a moderada. Los pacientes con enfermedad de von Willebrand exhiben prolongación del tiempo de hemorragia a pesar de un recuento normal de plaquetas, y disminución secundaria de los niveles de factor VIII.

Hemofilia A (deficiencia de factor VIII)

Es la enfermedad hereditaria asociada con hemorragias graves más común, y puede deberse a reducción en la cantidad o en la actividad del factor VIII. Esta proteína actúa como cofactor del factor IX en la activación del factor X en la cascada de la coagulación. Se hereda con carácter recesivo ligado al cromosoma X, y por tanto se encuentra en varones y en las hembras homocigotas. Las deficiencias más graves se deben a una inversión inusual en el cromosoma X, que abole por completo la síntesis de factor VIII.

En todos los casos sintomáticos existe una tendencia a los hematomas fáciles y a la hemorragia masiva después de truamatismos o intervenciones quirúrgicas. Además, son frecuentes las hemorragias espontáneas en regiones del cuerpo sujetas normalmente al traumatismo, en particular las articulaciones (hemartrosis). Es característica la ausencia de petequias.

En los casos típicos, los pacientes con hemofilia A tienen normales el tiempo de hemorragia, la cifra de plaquetas y el TP, con prolongación del TTP. El diagnóstico requiere análisis específicos para el factor VIII.

El tratamiento conlleva infusión de factor VIII recombinante, y se está trabajando para obtener una terapia genética somática para la hemofilia.

Hemofilia B (enfermedad de Christmas, deficiencia de factor IX)

La deficiencia intensa de factor IX produce un trastorno clínicamente indistinguible de la deficiencia de factor VIII. Al igual que la hemofilia A, se hereda con carácter recesivo ligado al cromosoma X, y muestra gravedad clínica variable. En aproximadamente el 14% de los pacientes el factor IX está presente pero no es funcional. Como en la hemofilia A, el TTP está prolongado y el TP es normal, así como el tiempo de hemorragia. La identificación de la enfermedad de Christmas sólo es posible con medición de los niveles del factor. Para el tratamiento se emplea el factor IX recombinante.

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)

La CID es un trastorno trombohemorrágico agudo, subagudo o crónico, que ocurre como una complicación secundaria en diversas enfermedades. Se caracteriza por activación de la secuencia de la coagulación, que conduce a la formación de microtrombos en la microcirculación. Como consecuencia de la diátesis trombótica, se produce consumo de plaquetas, fibrina y factores de la coagulación, y, de forma secundaria, activación de los mecanismos fibrinolíticos. De esta forma, la CID se puede presentar con signos y síntomas relacionados con la hipoxia tisular y el infarto, causados por gran número de microtrombos, o como un trastorno relacionado con el agotamiento de los elementos necesarios para la hemostasia (por lo que a veces se utiliza el término “coagulopatía por consumo” para describir la CID).

Etiología y patogenia

La CID no es una enfermedad primaria, sino una coagulopatía que ocurre en el curso de varios trastornos clínicos. Se puede deber a la activación patológica de las vías extrínseca y/o intrínseca de la coagulación, o a trastorno de las influencias inhibidoras de la coagulación. Es activada principalmente por dos mecanismos, que son la liberación de factor tisular o sustancias tromboplásticas hacia la circulación, y la lesión generalizada del endotelio.

Entre los trastornos mayores asociados con coagulación intravascular diseminada más importantes encontramos:

  • Complicaciones obstétricas: desprendimiento placentario, feto muerto retenido, aborto séptico, embolia de líquido amniótico o toxemia.
  • Infecciones: sepsis por gramnegativos, meningococemia, fiebre manchada de las Montañas Rocosas, histoplasmosis, aspergilosis, paludismo.
  • Neoplasias: carcinomas de páncreas, próstata, pulmón y estómago, leucemia aguda promielocítica.
  • Lesión tisular masiva: tramática, quemduras, cirugía extensa
  • Miscelánea: hemólisis intravascular aguda, mordedura de serpiente, hemangioma gigante, shock, choque térmico, vasculitis, aneurisma aórtico, enfermedad hepática.

Las consecuencias de la CID son depósito generalizado de fibrina dentro de la microcirculación y una diátesis hemorrágica.

Anatomía patológica

En general, los trombos se encuentran en los siguientes sitios por orden descendente de frecuencia: encéfalo, corazón, pulmones, riñones, suprarrenales, bazo e hígado. Sin embargo, ningún tejido es respetado, y a veces sólo se encuentran trombos en uno o en pocos órganos, sin afectación de los demás.

Curso clínico: el comienzo puede ser fulminante, como en el shock endotóxico o en la embolia de líquido amniótico, o bien insidioso y crónico, como en los casos de carcinomatosis o retención de feto muerto. En conjunto, alrededor del 50% de los individuos con CID son pacientes obstétricas con complicaciones de embarazo.

En general, la CID aguda está dominada por una diátesis hemorrágica, mientras que la CID crónica tiende a presentarse inicialmente con complicaciones trombóticas. El diagnóstico requiere observación clínica exacta y estudios de laboratorio. Suele ser necesaria la monitorización del fibrinógeno, las plaquetas, el TP, el TTP y los productos de degradación de la fibrina. El pronóstico es muy variable y depende en gran parte del trastorno subyacente. En cuanto al tratamiento de estos pacientes se ha aconsejado la administración de anticoagulantes y de procoagulantes en contextos específicos, pero no sin controversia. El único tratamiento definitivo consiste en eliminar o tratar la causa desencadenante si es posible.

INTRODUCCIÓN A LAS LEUCEMIAS

Con el concepto leucemia se conoce a toda proliferación neoplásica de las células hemáticas, tanto de la estirpe linfoide como mieloide. Según el diccionario de la REAL ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA define leucemia como neoplasia maligna de la célula hematopoyética que afecta a la médula ósea y a los órganos hematopoyéticos, y que se caracteriza por una proliferación de una línea celular con desplazamiento de las celular normales. Se clasifica como aguda con poco poder para la diferenciación celular, o crónica, si se conserva esta última. Se distinguen la leucemia linfoide, la leucemia mieloide y la eritroleucemia, según la estirpe celular originaria sea linfoide, mieloide o eritroide, respectivamente. La clínica del enfermo consiste en un comienzo insidioso pero con un deterioro rápido y compromiso para la vida. Desde el punto de vista del laboratorio es muy frecuente la aparición de anemia, trombopenia intensa y neutropenia que justifican otros síntomas comunes en la enfermedad como son la astenia, hemorragias e infecciones. Asimismo, en sangre periférica se observan células muy inmaduras que reciben el nombre genérico de “blastos”, cuyo número puede oscilar entre escaso y varios centenares de miles por milímetro cúbico. En la médula ósea, la hematopoyesis normal está sustituida por una proliferación de células inmaduras (blastos) de características morfológicas similares a las de la sangre periférica del paciente enfermo. Existen importante diferencias biológicas, clínicas y evolutivas dependiendo de que se trate de una leucemia linfoide (LL)o mieloide (LM.

Epidemiología

La incidencia global de la leucemia es de 3 casos por cada 100.000 habitantes y año, distribuyéndose al 50% entre LL y LM. Si añadimos a esta clasificarnos de LM y LL, el criterio de aguda o crónica. la leucemia mieloide aguda supone el 80% de las leucemias agudas de los adultos y alrededor el 20% de las de los niños. Cifras inversas se dan para la leucemia linfoide aguda. La leucemia mieloide aguda aumenta con la edad, presentándose en personas mayores de 60 años en más de la mitad de los casos. No existen variaciones geográficas ni parece que su incidencia haya variado en los últimos años.

Etiología

En la mayoría de los casos la etiología es desconocida y no es posible identificar ningún factor o circunstancia predisponente. Sin embargo en algunos casos se asocia a situaciones concretas que predisponen o “son causa” de la leucemia. Entre estos están los factores genéticos, enfermedades adquiridas asociadas a leucemias, radiaciones ionizantes, virus, exposición agentes tóxicos, etc.

Leucopoyesis

En este punto del capítulo incluiremos la hematopoyesis de las células del sistema inmune. De un modo general, el sistema hematopoyético está compuesto por diferentes tipos celulares que derivan de la diferenciación y expansión de progenitores inmaduros. Su funcionamiento correcto asegura la producción de las células responsables del transporte de oxígeno, la coagulación sanguínea y como toca en este tema, la inmunidad.

El sistema hematopoyético se organiza como una jerarquía en la que las relaciones entre los diferentes tipos celulares se basan en la capacidad de proliferación y de diferenciación celular.

Toda hematopoyesis se realiza a partir de una única célula madre hematopoyética. Ésta posee una capacidad de autorreplicación limitada a unas 50 divisiones celulares, y presenta simultáneamente la posibilidad de diferenciación. A lo largo de los planos de la célula madre pluripotencial y las progenitoras específicas de cada línea celular se produce finalmente la diferenciación en las diferentes células maduras de la sangre periférica.

La célula madre pluripotencial da lugar a dos tipos de progenitores multipotenciales, de las cuales derivarán todas las demás células sanguíneas: La célula madre mieloide común o CFU-GEMM y la célula madre linfoide común o CFU-L.

Las células madre de la estirpe mieloide son capaces de generar distintos tipo de células. Entre ellas tenemos los eritrocitos, plaquetas y las que nos ocupan en este tema, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y células cebadas.

Neutrófilos: su diferenciación pasa por: • Mieloblasto: es la forma células más inmadura de la granulopoyesis. Tiene forma uniforme, núcleo ovalado y cromatina laxa. Escaso citoplasma y ligera basofilia. • Promielicito: Clase celular compuesta por diferentes elementos con variaciones en cuanto a la relación citoplasma núcleo y la densidad de las granulaciones. Según avanza la decisión madurativa va pasando por promielocito I, II. • Mielocito neutrófilo: Reduce su diámetro y el tamaño del núcleo. Su cromatina empieza a mostrar grumos.. El citoplasma ya no es basófilo y aparece una granulación pardo-violácea (neutrófila) • Metamielocito neutrófilo: El núcleo celular ha tomado la típica forma de judía o riñón. Cromatina grumosa y citoplasma pardo-violáceo. • Neutrófilo en cayado: El núcleo adelgaza tomando una forma de C o de S sin estrangulaciones evidentes. Citoplasma como el metamielocito. • Neutrófilo segmentado: El nucleó muestra segmentaciones con finas uniones entre ellas, observándose de tres a cuatro segmentos. El citoplasma es como el neutrófilo en cayado.

Eosinófilos

Eosinofiloblasto: primer precursor de la serie. No suele verse en preparaciones de medula ósea. • Promielocito eosinófilo: Con las características propias de un promielocito, pero además, presenta unos gránulos eosinófilos en su citoplasma que dependiendo del número enmascaran la granulación azurófila. • Mielocito eosinófilo: El núcleo y la relación núcleo-citoplasma es igual que en el mielicito neutrófilo. • Metamielocito eosinófilo: Morfológicamente se corresponden con las formas equivalentes de la serie neutrófila, pero con gránulos eosinófilos. • Leucocito segmentado eosinófilo: es la forma celular madura capacitado para la migración a sangre periférica. El núcleo es bilobulado con la cromatina condensada en grumos. El citoplasma está repleto de gránulos eosinófilos-La tinción del citoplasma es basófila clara y solo se observa en zonas libre de granulación.

Basófilos

Basófiloblasto: Célula extraordinariamente rara en médula ósea con un núcleo de tipo mieloblástico con cromatina más o menos densa. Nucleolos poco evidente. Citoplasma escaso con algunos gránulos violeta oscuro. Ocasionalmente los gránulos basófilos llegan a cubrir el núcleo celular. • Leucocito basófilo: Es una forma celular con escasos dignos de madurez. El núcleo si es visible presenta unas cuantas hendiduras a forma de hoja de trébol. Citoplasma escaso con gránulos intensamente basófilos que suelen formar una corona espumosa alrededor del núcleo.

Monocitos

Monoblasto: por lo general no se puede diferenciar del mieloblasto en la médula ósea normal. • Promonocito: Su diagnóstico como el de otros muchos es citoquímico exclusivamente. Núcleo en hendidura lateral y cromatina laxa. Con formación de grumos. En ocasiones puede verse el nucléolo. • Monocito: Célula de mayor tamaño de la sangre periférica. Núcleo grande y lobulado, a veces arriñonado. No se ven nucleolos y la cromatina es laxa. Citoplasma basófilo caro o azul grisáceo.


LEUCEMIAS AGUDAS

Histológicamente las leucemias agudas se dividieron desde el punto de vista citomorfológico en leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia linfoblástica aguda (LLA) sobre la base del parecido morfológico de los blastos con los mieloblastos o los linfoblastos.

Anatomía patológica

Las características morfológicas que las diferencian son sutiles. Por lo general, los linfoblastos son más pequeños que los mieloblastos, si bien tienen dos a tres veces el tamaño de los linfos normales. Tienen un citoplasma ligeramente basófilo con la cromatina gruesa distribuida de manera uniforme. Sus núcleos contienen uno o dos nucléolos.

Los mieloblastos son células más grandes, con núcleos más destacados. El citoplasma es moderado y más gris que el del linfoblasto. La cromatina es homogénea y finamente granular. Los mieloblastos suelen tener dos o más nucléolos destacados. Los cuerpos de Auer (inclusiones fusiformes, de color rosa o rojo, compuestas de derivados de gránulos azurófilos) pueden verse en el citoplasma de cualquier tipo de LMA.

Se identificaron tres subtipos morfológicos de “blastos” en la LLA según el sistema de clasificación franco-americano-británico (FAB). Se distinguen entre sí por el tamaño de la célula, la presencia de nucléolos y la calidad del citoplasma. En los casos típicos los blastos de tipo L1 son más pequeños, a diferencia de los otros dos, si bien por lo general tienen un tamaño casi dos veces mayor que el de un linfocito. Los núcleos de estos blastos son planos y redondos u ovalados con cromatina homogénea. El nucléolo puede no ser visible o, si lo es, por lo general no está definido con claridad. Los blastos L2 son más grandes y tienen un núcleo con forma más irregular y los nucléolos (puede haber más de uno) suelen observarse con facilidad. Los blastos L3 son grandes, con núcleos redondos u ovalados, nucléolos muy visibles y citoplasma basófilo oscuro abundante. A menudo hay vacuolas en el citoplasma. Los blastos L3 se asemejan al linfocito maligno observado en el linfoma indiferenciado (linfoma de Burkitt).

Clasificación citoquímica

El sistema FAB se desarrolló en 1976 y se revisó en 1985. Este sistema utiliza una combinación de coloraciones basadas en la técnica de Romanowsky y reacciones citoquímicas. Los criterios de linfoblastos se agregaron en 1981 y los criterios para la leucemia megacariocítica aguda se sumaron en 1985. En el panel actual de estudios citoquímicos de la clasificación de FAB se incluye mieloperoxidasa, Sudán negro B, cloroacetato esterasa y esterasa inespecífica.

Los gránulos primarios de los granulocitos neutrófilos contienen la enzima mieloperoxidasa, que cataliza la oxidación mediante el peróxido de hidrógenos de iones haluro, con la formación resultante de de haluros oxidados microbicidas. La mieloperoxidasa está activa en todos los estadios de desarrollo de los neutrófilos con la posible excepción de los mieloblastos muy tempranos, donde la enzima puede no haberse sintetizado todavía en cantidad suficiente para medirse por técnicas convencionales. Puede indicarse que las células muestran positividad para peroxidasa suelen ser de origen neutrófilo o monocítico (los neutrófilos exhiben la reacción más intensa; los monocitos se colorean con menor intensidad).

Diversos lípidos, incluyen los fosfolípidos, las grasas neutras y los esteroles, se colorean con intensidad con el Sudán negro B. Dado que el patrón de coloración del leucocito con Sudán negro B por lo general se relaciona con el de la mieloperoxidasa, esta coloración se considera un auxiliar útil en la identificación de las leucemias mieoloblásticas.

Las esterasas celulares son ubicuas y parecen representar una serie de enzimas diferentes que actúan en los sustratos seleccionados. La hidrólisis enzimática de las uniones éster libera compuestos de naftol libres. Éstos se acoplan con la sal de diazonio, lo que forma depósitos muy coloreados en los sitios de actividad de la enzima.

En ocasiones se utiliza PAS. Es positivo en todas las células, sin embargo, el patrón de positividad es singular para la línea celular. En la médula ósea normal, los precursores mieloides más tempranos no se colorean, si bien la coloración difusa y granular aumenta a medida que maduran las vías mieloides. Los precursores eritrocíticos normales no se colorean, mientras que los megacariocíticos y las plaquetas lo hacen de forma intensa. Los monocitos presentan una coloración débil y pueden mostrar gránulos finos. Los mieloblastos, por lo general, son negativos, si bien, en ocasiones, puede observarse un producto de la reacción débil, difuso. La coloración difusa puede estar presente en las células nucleadas más maduras. La actividad PAS es muy variable.

Leucemia linfoblástica aguda

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es sobre todo una enfermedad de la niñez; la mayoría de los casos se produce entre los 2 y los 10 años. Si bien es rara en los adultos, el segundo pico en la incidencia se produce en los pacientes ancianos. El tratamiento de la LLA de la niñez es un triunfo de la hematología moderna. Una enfermedad siempre fatal antes de la década de 1970, la LLA de “buen pronóstico” tiene una tasa de remisión completa del 90% y se cura en los 60% de los pacientes. Lamentablemente, los adultos con esta enfermedad tienen una evolución más tórpida: un 68 al 91% de tasa de remisión completa y 25 al 41% de tasa de curación. Sólo la mitad de los pacientes con LLA presenta leucocitosis y puede no tener linfoblastos circulantes. Suele haber neutropenia, trombocitopenia y anemia. Debido a esta pancitopenia, los pacientes muestran síntomas de fatiga (consecuencia de la anemia), fiebre (por la neutropenia y la infección) y hemorragia (resultado de la trombocitopenia). A menudo se acompañan de aumento de tamaño de los ganglios linfáticos (linfadenopatía) y en el 5 a 10% de los pacientes se observa masa mediastínica. Puede hallarse aumento del tamaño del bazo (esplenomegalia) y del hígado (hepatomegalia). El dolor óseo a menudo es resultado de la infiltración de células leucémicas en la capa que recubre el hueso (periostio). En el 50% de los pacientes se produce infiltración final de células malignas en la meninges y se encuentran linfoblastos en el liquido cefalorraquídeo (LCR). Además, es común la infiltración de linfoblastos en los testículos y los ovarios, sobre todo en las recidivas.

Pronóstico

El pronóstico de la LLA depende sobre todo de la edad en el momento del diagnóstico, de la “carga” de linfoblastos (carga tumoral) y del inmunofenotipo. Se demostró que las traslocaciones cromosómicas son el factor de predicción más firme de los resultados adversos del tratamiento para niños y adultos. La presencia del cromosoma Filadelfia, t(9;22), es un indicador de efectos adversos significativos. El marcador t(12;21) se encuentra en un número significativo de pacientes con LLA de la niñez.

Los pacientes de 2 a 10 años tienen el mejor pronóstico. Los niños menores de 1 año tienen mal pronóstico; los de entre 1 y 2 tienen un pronóstico intermedio, como los adolescentes y los adultos. Los recuentos elevados de linfoblastos en sangre periférica mayores que 20-30 x 10/9 L, la hepatoesplenomegalia y la linfadenopatía afectan de manera adversa los resultados y se consideran factores de riesgo importantes. Los inmunofenotipos de células T y B se asocian con una peor evolución tanto en niños como adultos, a diferencia de los fenotipos de la célula B inmaduras. Además, la presencia de un marcador de superficie mieloide aberrante encontrado en la LLA se asocia con mal resultado en los adultos.

Otras variantes posibles asociadas con peor pronóstico son la raza (los aborígenes americanos tienen un peor pronóstico que los blancos), la presencia de anormalidades cariotípicas y el sexo masculino.

Anatomía patológica

Según el sistema de clasificación FAB se identificaron tres subtipos morfológicos de “blastos” en la LLA.

  • El blasto FAB L1 es un linfoblasto pequeño (1 a 2,5 veces el tamaño de un linfocito normal). Tiene citoplasma escaso, de color azul y nucléolos indistinguibles, y es el tipo más común de blasto encontrado en la LLA; el 71% de los casos presenta morfología de L1.
  • El blasto FAB L2 es más grande (2 a 3 veces el tamaño de un linfocito) y tiene nucléolos destacados e irregularidades de la membrana nuclear. Las muestras de médula ósea de pacientes con el tipo L2 de LLA despliegan una variación en el tamaño de la célula (una población heterogénea), como opuesto a las muestras de pacientes con FAB L1, cuyos blastos parecen homogéneos. La morfología L2 es la asegunda con frecuencia en la LLA y es causa de alrededor del 27% de los casos de LLA. El blasto FAB L2 puede confundirse con los de la leucemia mieloide aguda (LMA). Se desarrollaron sistemas de puntaje morfológicos para ayudar a distinguir casos de FAB L1 del FAB L2. Lamentablemente no pueden determinarse los inmunofenotipos de los blastos L1 o L2 solo por la morfología.
  • Los linfoblastos FAB L3 son muy grandes, tienen tres o cinco nucléolos destacados, el citoplasma de color azul oscuro, y a menudo contienen vacuolas citoplasmáticas.

Inmunofenoto

Si bien la morfología es la primera herramienta para distinguir LLA de LMA, la inmunofenotipificación a menudo es el único indicador confiable del origen de una célula. Dado que influye en el pronóstico, en todos los casos debe realizarse la descripción inmunitaria de la LLA . En general se identifican cuatro tipos de LLA desde el punto de vista inmune: CLLAa (CD10) que expresa LLA de células B inmaduras; LLA de célula pre-B sin CLLa (CD10); LLA de células T, y LLA de células B. Es posible la subtipificación posterior, si bien las únicas distinciones con importancia terapéutica se hacen entre el inmunotipo de precursores de células B y de células T maduras. En el tipo más común de LLA de células B inmaduras, el marcador CLLAa (antígeno LLA común) o CD10 está expresado en la superficie celular. Se expresan otros marcadores de células B inmaduras, pero no la inmunoglobulina citoplasmática (CIg) o la inmunoglobulina se superficie (SIg). Esta forma constituye el 80% de las LLA de células pre-B. Este tipo de leucemia, en el que se expresan marcadores de células B inmaduras pero no CD10, es la segunda LLA en frecuencia; y se expresa CIg pero no SIg. La LLA de células B inmaduras se asocia con un pronóstico mejor.

La LLA de células B es la más rara y se expresa SIg así como la restricción de la cadena liviana kappa o lambda. Desde el punto de vista morfológico, gran cantidad de LLA de células B corresponde a FAB L3. Este cuadro siempre tuvo un pronóstico muy malo; sin embargo, los adelantos recientes en la terapéutica mejoraron la supervivencia.

En la LLA de células T se expresa una variedad de antígenos de superficie de linfocitos T. Las células pueden ser desoxirribonucleotidil transferasa terminal (TdT) positivas. La LLA de células T se ve con mayor frecuencia en los varones adolescentes con una masa mediastínica, recuentos de blastos en sangre periférica elevados, compromiso meníngeo e infiltración de sitios extramedulares. Si bien este inmunofenotipo se asoció con mala evolución, la quimioterapia agresiva logró un pronóstico mejor con un resultado intermedio entre los que presentan LLA de células B y LLA de células pre-B.

Tratamiento

El éxito en el tratamiento de las leucemias linfoblásticas se evalúa de acuerdo con la edad. La mayoría de los casos adultos de LLA no tienen el mismo pronóstico que la LLA en la niñez. En este último caso los pacientes con frecuencia presentan parálisis o regresión de las capacidades motoras debido al uso de metotrexato por vía intratecal. Como el metotrexato es un antagonista del folato, el hemograma completo de un niño que recibe este fármaco presenta un patrón megaloblastoide. Además, se puede producir disminución rápida e intensa en el recuento de leucocitos. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la LLA del adulto son daunorrubicina, vincristina y prednisona. La daunorrubicina con frecuencia ocasiona complicaciones cardíacas, de modo que para el seguimiento se necesitarán estudios de las enzimas cardíacas. La vincristina ataca la formación de microtúbulos, es tóxica para el sistema nervioso e interfiere con la acción de las plaquetas. El trasplante de médula ósea o la recolección de células madre periféricas es la última línea de tratamiento para la LLA que no responden o recidivan.

Leucemia mieloide aguda

La LMA es la leucemia más común en los niños menores de 1 año. Es rara en niños mayores y adolescentes, y el segundo pico de incidencia se produce entre los adultos de 40 años. Si no se trata, esta leucemia es rápidamente fatal. Hay ocho tipos de LMA, M0 a M7, que se tratan con detalle a continuación.

Clínica

La presentación clínica de un paciente con LMA es inespecífica y refleja la producción disminuida de los elementos normales de la médula ósea. La mayoría de los pacientes presenta un recuento total de leucocitos entre 5.000 y 30.000/mm3, pero puede ser tan bajo como 1.000 o tan alto como 200.000/mm3. En el 90% de los pacientes se hallan mieloblastos en sangre periférica. La anemia, la trombocitopenia y la neutropenia dan lugar a los hallazgos clínicos de palidez, fatiga, contusión y hemorragias y fiebre con infecciones. Además, se mencionan la coagulación intravascular diseminada (CID) y otras anormalidades hemorrágicas, sobre todo, con los tipos de LMA promielocíticas (M3) y monocítica (M5). En los tipos mielomonocítica (M4) y monocítica (M5) se observa infiltración de células malignas en las encías y otros sitios de la mucosa, así como la piel.

El 25% de los pacientes presenta dolor óseo y articular como síntomas iniciales. La esplenomegalia afecta a la mitad de todos los pacientes con LMA, pero el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos es raro. El compromiso del LCR en la LMA es raro y no parece tan ominoso como en la LLA. Los pacientes con LMA no tienden a presentar síntomas relacionados con el SNC cuando se produce la infiltración por los blastos.

Otras anormalidades del laboratorio observadas con frecuencia en los pacientes con LMA son: niveles elevados de lisozima (en especial en los subtipos monocíticos), hiperuricemia (causado por el aumento del recambio celular), hiperpotasemia (consecuencia de la degradación celular), hiperfosfatemia e hipocalcemia. Cuando los recuentos celulares son elevados y estos hallazgos son pronunciados, esta situación se denomina síndrome tumor –lisis y puede desarrollarse insuficiencia renal, tetania y arritmias cardíacas letales.

Subtipos de LMA

El grupo cooperativo FAB definió ocho subtipos de LMA. Éstos se basan en la morfología y las reacciones citoquímicas de la médula ósea. Debe realizarse un recuento diferencial de 500 células en extendidos de médula ósea coloreados con la técnica de Romanowsky. Primero debe establecerse la relación mieloide: eritroide (M:E). Cuando las células mieloides excenden en número a las precursoras eritroides (relación M:E>1), el 30% o más de todas las células nucleadas de la médula deben ser blastos para establecer un diagnóstico de LMA. Si menos del 30% son blastos, debe considerarse el diagnóstico de síndrome mielodisplásico. (El criterio de la Organización Mundial de la Salud disminuye el porcentaje de blastos al 20%).

En la clasificación de FAB, si los precursores eritroides exceden en número las células mieloides (relación M:E<1), los mieloblastos deben constituir el 30% de las células no eritroides para calificar un diagnóstico de LMA. Este tipo especifico de LMA es FAB-M6, o eritroleucemia y se describe con detalle más adelante en este capítulo.

El grupo FAB describió dos tipos de mieloblastos: los de tipo I tienen una morfología típica de blastos y no presentan gránulos azurófilos; los blastos tipo II pueden contener un número pequeño de gránulos primarios. Los ocho subtipos de LMA definidos por el FAB se describen como sigue.

  • MO: leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada. En la LMA mínimamente diferenciada los blastos no desarrollan las características morfológicas mieloides y menos del 3% son positivos para mieloperoxidasa o Sudán negro B. No se observan cuerpos de Auer. Estos blastos se reconocen por la reactividad con al menos un antígeno mieloide relacionado. Los blastos no expresan los antígenos linfocíticos, pero pueden expresar TdT.
  • M1: leucemia mieloblástica aguda sin maduración. En este subtipo se desarrolla una diferenciación mieloide mínima. Los mieloblastos deben constituir más del 30% de las células nucleadas de la médula y la relación M:E es mayor que 1. El 90% de las células no eritroides es mieloblasto. El 3% de los mieloblastos deben ser positivos cuando se colorea con mieloperoxidasa o Sudán negro B. Este subtipo se confunde con facilidad con la LLA (por lo general el tipo L2) y la inmunofenotipificación a menudo es útil para identificar esta leucemia. M1 determina el 20% de los casos de LMA.
  • M2: leucemia mieloblástica aguda con maduración. De nuevo, el 30% de todas las células nucleadas debe ser blasto en un extendido de médula ósea y las células mieloides exceden en número los eritrocitos nucleados . Los blastos constituyen menos del 90% de las células no eritroides y hay maduración más allá del estadio de promielocito en más del 10% de las células no eritroides. Los monocitos deben constituir menos del 20% de las células no eritroides. La mayoría de los blastos son positivos cuando se colorea con mieloperoxidasa o Sudán negro B. Este subtipo es responsable de cerca del 30% de los casos de LMA.
El tratamiento de inducción en la leucemia M1 y M2 por lo general es efectivo, lo que genera un retorno suficiente del proceso medular normal para un trasplante autólogo de médula ósea. Los fármacos utilizados con frecuencia son daunorrubicina y arabinósido de citosina. Una vez más, es necesario el control cardíaco. El arabinosido de citosina también es activo contra el núcleo, con una presentación megaloblastoide evidente en el HC.
  • M3: leucemia promielocítica aguda. Hay dos tipos de LMA M3. El más frecuente es la variante hipergranular. En el tipo hipergranular M3, más del 30% de las células es mieloblasto y hay promielocitos anormales con gránulos muy abundantes en el citoplasma. Se hallan numerosos cuerpos de Auer, a menudo apilados como tacos de madera (denominados células en “haces”, en inglés “fagot”). Los núcleos con frecuencia son reniformes o bilobulados. La células son positivas intensas con la coloración de mieloperoxidasa y Sudán negro B. El segundo tipo de LMA M3, la leucemia promielocítica microgranular M3 o M3m), presenta gránulos tan pequeños que no se distinguen entre sí con el microscopio óptico. Los numerosos gránulos son visibles por microscopia electrónica. Estas células tienen las mismas cracteristicas nucleares reniformes o bilobuladas que las de la variante hipergranular, con el citoplasma claro abundante y gránulos similares a polvo observados en una localización excéntrica cerca del núcleo. Las células anormales también son positivas con intensidad para la mieloperoxidasa. Este subtipo a menudo se confunde con la leucemia monicítica aguda (M5).
Otro dato, no considerado en al clasificación de FAB, que puede ser útil en el diagnóstico de LMA M3 es la ausencia del antígeno leucocitario humano DR (1a) (HLA-DR1a), detectado por citometría de flujo y la presencia de una traslocación característica del cromosoma t(15;17), y el receptor de ácido retinoico anormal.
Es muy importante reconocer ambos tipos de LMA M3 porque puede producirse una diátesis hemorrágica cuando se tratan estos pacientes y se liberan los gránulos. La CID puede producirse en los pacientes con cualquiera de los tipos hipergranular M3 o M3v y los pacientes a menudo se tratan con heparina antes de iniciar la quimioterapia. Los tipos M3v y M3 hipergranular juntos constituyen alrededor del 15% de todas las LMA.
El tratamiento par el tipo M3 cambió de manera sustancial en los últimos 10 años. La investigación de los marcadores de superficie de la célula aberrante indicó que la célula tiene un receptor defectuoso par la vitamina A y un transcripto de fusión intracelular singular, PML-RAR- alfa. Este receptor defectuoso puede superarse mediante el uso de dosis grandes de ácido todo-trans-retinoico (en inglés, all-trans retinoic, ATRA), una forma de vitamina A. Si es eficaz, el ATRA produce la maduración de la células, lo que en ocasiones genera un recuento de leucocitos elevado en gran medida con células maduras. Lamentablemente, estas células luego inician la apoptosis, lo que genera un derrame de niveles elevados de endotoxina y otros productos de desecho en la circulación sanguínea, así como un síndrome respiratorio agudo denominado síndrome del ácido retinoico. El control de estos cambios es muy importante para iniciar el tratamiento adecuado para estos efectos colaterales.
  • M4: leucemia mielomonocítica aguda. La leucemia mielomonocítica aguda presenta células malignas con características granulocíticas y monocíticas. En una muestra de médula en la que más del 30% de todas las células nucleadas son blastos, cuando la relación M:E es mayor que 1, más del 20% de las células no eritroides es de origen monicítico. La proporción de células monocíticas no puede exceder el 80% de las no eritroides. Si el recuento absoluto de monocitos en sangre periférica es 5x109 /L o superior, el diagnóstico es M4. Si no hay monocitosis absoluta en sangre periférica para establecer el diagnóstico de M4, la coloración inispecífica para esterasa de médula ósea debe ser positiva en más del 20% de las células precursoras de médula ósea, o los niveles de lisozima en suero o en orina deben ser tres veces más elevados que lo normal.
Una proporción pequeña (4%) de las leucemias mielomonocíticas se caracteriza por eosinofilia moderada. Este subtipo se denomina leucemia mielomonocítica con eosinofilia (M4Eo). Las muestras de médula ósea provenientes de pacientes afectados pueden contener un 5% o más de eosinófilos con núcleos monocitoides y gránulos basófilos grandes que se colorean con un patrón anormal con cloroacetato estearasa y ácido periódico de Schiff (PAS). Estas leucemias M4Eo también se asocian con una inversión característica del cromosoma 16 (inv [16] [p13] q22 ). Es más probable que los pacientes con LMA-M4Eo presenten compromiso del LCR y, paradójicamente, muestren mejores tasas de remisión y tasas de respuesta a la quimioterapia. Por consiguiente, el reconocimiento de este subtipo es en extremo importante.
  • M5: leucemia monicítica aguda. La leucemia monocítica aguda constituye el 12% de los casos de LMA. El diagnóstico se basa solo en la morfología de la médula ósea. Más del 30% de las células está constituido por blastos en una médula con más precursores mieloides que eritroides. Más del 80% de las células deben tener morfología monicítica; las células granulocíticas representan menos del 20%. Se reconocen dos subtipos de M5:M5a y M5b.
M5a es la leucemia monocítica aguda mal diferenciada; más del 80% de las células monicíticas son monoblastos. Estas células tienen cromatina delicada, nucléolos destacados y citoplasma brotante, de color azul oscuro a gris . Debido al aspecto indiferenciado, este subtipo puede confundirse con M1. Los pacientes con M5a tienden a ser más jóvenes, con recuentos elevados de blastos en sangre periférica y un pronóstico peor. M5b es la leucemia monocítica aguda diferenciada. Menos del 80% de las células monocíticas está representado por monoblastos y predominan los monocitos y promonocitos reconocibles, con núcleos cerebriformes grandes que pueden tener nucléolos y citoplasma de color gris traslúcido abundante con gránulos finos de color rosa. La sangre periférica en los pacientes con M5b por lo general tiene un porcentaje elevado de monocitos más maduros. Este subtipo suele asociarse con hipertrofia gingival (infiltraciones de las encías). Se observa compromiso cutáneo en ambos subtipos, y en M5 (como M3) también se observa CID, pero no es necesario el tratamiento con heparina (a diferencia de M3). En ambos subtipos más del 80% de las células leucémicas se colorea con estearasa inespecífica. Las coloraciones de la mieloperoxidasa y Sudán negro pueden no ser positivas.
  • M6: eritroleucemia aguda. La eritroleucemia aguda es un tipo raro de LMA (3% de los casos) y es la única LMA con hiperplasia de precursores eritroides. Más del 50% de las células de médula ósea con eritrocitos nucleados (una relación M:E invertida). De las células restantes (no eritroides), el 30% está constituido por mieloblastos. Las células eritroides a menudo son raras y muestran características megaloblastoides; es común la presencia de varios núcleos. Puede haber vacuolas perinucleares en los pronormoblastos y los normoblastos basófilos. La coloraciones de PAS suelen ser positivas en las células eritroides; los precursores tempranos tienen positividad en patrón en “bloque”, mientras que los eritroblastos más tardíos exhiben coloración de PAS difusa. Pueden observarse sideroblastos en anillos.
Con frecuencia un síndrome mielodisplástico procede a la LMA-M6 y se lo denomina mielosis eritémica. Durante esta fase de la enfermedad el paciente tiene anemia progresiva con hiperplasia eritroide de la médula ósea y diseritropoyesis, pero los blastos constituyen menos del 30% de las células no eritroides. Pueden observarse sideroblastos en anillo, así como punteado basófilo periférico prominente.
  • M7: leucemia megacariocítica aguda. La leucemia megacariocítica aguda es el tipo más raro de LMA; constituye el 1% o menos de los casos y es la variante que recibió la definición más reciente del FAB. La incidencia de este trastorno puede subestimarse debido a la dificultad para definir el megacarioblasto por estudioscitoquímicos, y en realidad puede representar hasta el 10% de los casos LMA.

Desde el punto de vista morfológico, el tamaño de los megacarioblastos es heterogéneo; algunos blastos tienen el tamaño de linfoblastos L1 con citoplasma escaso, mientras que otros son tres veces más grandes. La cromatina es delicada, con nucléolos destacados. Pueden observarse megacariocitos inmaduros y las células pueden tener burbujas citoplasmáticas de color azul claro. Los megacarioblastos no reaccionan con la coloración Sudán negro, mieloperoxidasa o alfa-naftil butirato esterasa, pero pueden colorearse con alfa-naftil acetato esterasa. Los blastos deben identificarse con la actividad de peroxidasa de las plaquetas detectada por miscrocopio electrónico o, lo que es preferible, por latinción positiva con anticuerpos contra las glucoprotéinas de las plaquetas IIb/IIIa o Ib, o el antígeno relacionado con el factor VIII (VIIIR:Ag), o por la expresión de los antígenos de plaquetas CD41, CD42 o CD61.

En los adultos M7 tiene manifestaciones clínicas variadas. Muchos pacientes con M7 presentan un trastorno mieloproliferativo previo con pancitopenia o mielofibrosis. En los niños, M7 se observa con frecuencia entre los menores de 3 años y con síndrome de Down. La respuesta al tratamiento es relativamente mala.
  • Otras leucemias similares a la mieloide aguda. La leucemia indiferenciada aguda y las leucemias híbridas a menudo se tratan como LMA y por consiguiente se mencionan aquí en forma suscinta.
  • La leucemia indiferenciada aguda es un grupo heterogéneo raro de trastornos en el que no puede determinarse el linaje de blastos malignos. Éstos no reaccionan con los estudios citoquímicos, no expresan antígenos celulares que puedan detectarse y son TdT-negativos.
  • Las leucemias híbridas presentan características linfoides y mieloides. Pueden ser bilineales (una población mixta de células que expresan características mieloides o linfoides) o bifenotípicas (células individuales que muestran características mieloides o linfoides en las mismas células). Las leucemias híbridas bilineales pueden producirse de manera sincrónica (al mismo tiempo) o metacrónica (una leucemia seguida por una recidiva con un tipo diferente).

El tratamiento de estos tipos raros de leucemias agudas se basa en los datos tradicionales morfológicos y citológicos. Sin embargo, a medida que se conoce más sobre la leucemia aguda y los investigadores pueden identificar y delinear mejor estas células malignas, los regímenes terapéuticos y pronósticos pueden cambiar. El laboratorio tendrá el desafio de permanecer actualizado frente a esta evolución, situación que será continua por la necesidad de comunicar en forma exacta y oportuna los cambios sutiles para los pacientes con los diversos regímenes de tratamiento disponibles.

Está en desarrollo una clasificación tendente a reemplazar la de FAB. Esta actividad está patrocinada por la Organización Mundial de la Salud e intenta combinar la morfología, la citoquímica, la citometría de flujo y la información genética sobre las células malignas con los aspectos pronósticos y las complicaciones clínicas.

La utilización de la información más reciente acerca de la maduración de las células madre y las progenitoras condujo a considerar la clasificación de los trastornos mieloproliferativos, los síndromes mielodisplásicos y las leucemias en un solo grupo. En la actualidad esta clasificación aún no se adoptó en su totalidad.

LEUCEMIAS CRÓNICAS

Trastornos linfocíticos

Hay dos tipos principales de leucemia linfoide crónica: la linfocítica crónica (LLC) y la de células pilosas.

Leucemia linfocítica crónica

La LLC es el tipo más común de leucemia y por lo general afecta a los pacientes mayores. Si bien se informó en pacientes jóvenes de 22 años, en los que a veces se diagnosticó linfocitosis persistente, es más común encontrarla en los mayores de 40 años. Afecta dos veces más a los hombres que a las mujeres.

Si bien los informes de una anomalía cromosómica específica explicaron la patogenia de la leucemia mielógena crónica (LMC), ello no se logró en la LLC. Se observó la presencia de una expansión clonal de linfocitos en enfermedades y cuadros no malignos, como en la respuesta a las vacunaciones. Para acentuar aún más el dilema del diagnóstico y del tratamiento, se demostró que algunos linfomas, como el de la mucosa asociado con el tejido linfoide (MALT) originados en el estómago, son estimulados por infecciones crónicas. MALT parece relacionarse con la infección por Helicobacter pylori y se informó de manera sistemática la regresión total del linfoma gástrico después de la erradicación del microorganismo.

La evolución clínica es variable. La mayoría de los pacientes vive por lo menos 1 o 2 años después del diagnóstico; la supervivencia promedio es de 6 años y algunos conviven muchos años más con la enfermedad y fallecen por otras causas. En la actualidad es imposible predecir la evolución en el momento de establecer el diagnóstico.

La enfermedad a menudo se descubre por accidente cuando se estudian otros cuadros, como infección viral persistente. Si hay síntomas, por lo general son inespecíficos, como debilidad, fatiga y pérdida de peso. Suele observarse linfadenopatía y hepatoesplenomegalia marcada, en especial en la enfermedad avanzada. De hecho, el linfoma linfocítico bien diferenciado o linforma linfocítico de células pequeñas (LLCP) es una enfermedad de los ganglios linfáticos, compuesta por las mismas células malignas que las observadas en la LLC. Estos dos procesos mórbidos son indistinguibles desde los puntos de vista morfológico e inmunofenotípico y, en última estancia, en muchas referencias utilizan los términos en forma indistinta como LLC/LLCP.

La célula maligna en la LLC es un linfocito pequeño, con aspecto maduro, con un inmunofenotipo de célula B. En los extendidos de sangre periférica se observan células manchadas. El diagnóstico de LLC depende del recuento de linfocitos mayor que 10 x 109/L persistente. Deben descartarse todas las otras causas de linfocitosis. Más del 30% de todas las células sanguíneas nucleadas en la médula ósea está constituido por linfocitos con una expresión débil de inmunoglobulina de superficie (SIg) con expresión de la cadena liviana. En los casos típicos estas células expresan CD5 (que se considera un marcador de células T) y los antígenos de células B característicos. Dado que las subpoblaciones de linfocitos no pueden diferenciarse por la morfología, el uso de la fenotipificación por citometría de flujo es un método común para detectar expansión clonal.

Si el recuento absoluto de linfocitos del paciente es mayor que 10 x 109/L, el diagnóstico se realiza sobre la base del compromiso de la médula ósea o del fenotipo típico. Si el recuento absoluto de linfocitos es menor que 10 x 109/L, para establecer el diagnóstico de LLC deben estar presentes ambos datos, el compromiso de médula ósea y el inmunofenotipo.

La anemia y la trombocitopenia suelen aparecer en la fase tardía de la enfermedad y se asocian con un estadío más tardío de la LLC. En la actualidad se utilizan dos sistemas de estadificación para la LLC y se recomienda la integración de ambos.

La LLC a menudo se asocia con fenómenos autoinmunes. La anemia hemolítica autoinmune se presenta en el 15 a 35% de los pacientes. Se observaron neutropenia asociada con el sistema inmune, trombocitopenia y, en casos raros, aplasia pura de la serie roja.

La LLC puede permanecer estable o sufrir transformación morfológica. En el transcurso de varios años, los linfocitos de algunos pacientes pueden sufrir una transformación prolinfocitoide gradual. Por lo general se observa anemia, trombocitopenia, esplenomegalia y linfadenopatía. Las células circulantes presentan cromatina finamente granular y nucleolos destacados, y se forma una segunda población entre las células más pequeñas, con aspecto más maduro. Los pacientes que sufrieron transformación prolinfocitoide por lo general responden menos al tratamiento. El síndrome de Richter es una transformación de la LLC a un linfoma de células grandes, una enfermedad letal que progresa con rapidez y que se produce en el 3 a 15% de los pacientes con LLC. En ocasiones raras (menos del 1% de los casos), en la LLC se produce una crisis blástica aguda; los blastos suelen parecerse a los linfoblastos L2 de la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

El tratamiento inicial de la LLC es la conducta expectante. La terapéutica final puede variar de un enfoque conservador (leucoforesis) a la quimioterapia tradicional (arabinósido de citosina) y de un enfoque agresivo (trasplante de médula ósea) al tratamiento de vanguardia inmunitaria (anti-CD20).

Leucemia de células pilosas

La leucemia de células pilosas es un trastorno maligno raro que conforma el 2% de todas las leucemias. Por lo general afecta a pacientes adultos; el promedio de edad es de 50 años. Tiene un comienzo insidioso caracterizado por debilidad y letargo. En el 80% de los pacientes se halla esplenomegalia. La pancitopenia es característica de este trastorno y el aspirado de médula ósea no produce material como resultado de su infiltración y la de los órganos reticuloendoteliales por las células pilosas. Éstas tienen núcleos reniformes a ovalados con cromatina finamente granular y citoplasma de color gris fino con proyecciones (filipodia), que dan el aspecto piloso. Estas células se colorean con fosfatasa ácida que no se destruye por la preincubación con tartrato (denominada coloración con fosfatasa ácida resistente al tartrato [TRAP]).

Dado que la falta de material es frecuente cuando éste se procura obtener de médula ósea, la leucemia de células pilosas se estudia más a menudo con biopsias de médula ósea en las que las células pilosas están muy espaciadas y tienen núcleos ovalados o dentados y centrales, lo que confiere un aspecto de “huevo frito”.

Desde el punto de vista inmune, la célula pilosa es del tipo B, con un estado de maduración medio o tardío, con SIg e inmunoglobulina citoplásmica así como antígeno PCA-1 pero no PC-1. A semejanza de lo que sucede con pacientes con otras leucemias crónicas, los que presentan leucemia de células pilosas pueden vivir durante años con la enfermedad; la supervivencia promedio es de 7 años.

Otras leucemias crónicas de origen linfoide

Otras leucemias crónicas de células linfoides B son la leucemia prolinfocítica, la macroglobulinemia de Waldenström y la leucemia de células linfosarcomatosas. La leucemia prolinfocítica es una leucemia de células B de novo caracterizada por células que se asemejan a las prolinfocitoides de la LLC. Desde el punto de vista clínico, el nivel de leucocitos es muy elevado (superior a 100 x 109/L), hay esplenomegalia importante y, en casos raros, linfadenopatía. La macroglobulinemia de Waldenström se caracteriza por la presencia de linfocitos plasmacitoides con inmunoglobulina M (IgM) de superficie e intracitoplasmática. La secreción de IgM genera una proteína monoclonal con síndrome de hiperviscosidad. La leucemia de células linfosarcomatosas es la fase leucémica de un linfoma maligno, por lo general un linfoma linfocítico de células clivadas pequeñas.

Las leucemias crónicas originadas en las células T son raras. Menos del 5% de los paciente con LLC tiene un fenotipo de células T. La LLC de células T es más agresiva que la de células B, y a menudo infiltra la piel. El síndrome de Sézary, o linfoma de células T cutáneo, se produce en pacientes de mediana edad que tienen erupciones cutáneas o dermatitis (una enfermedad denominada micosis fungoide), y se caracteriza por la presencia de células de Sézary que invaden la dermis. Éstas son linfocitos T maduros que expresan CD4. Más tarde en la evolución de la enfermedad cutánea, estas células pueden circular e infiltrar ganglios linfáticos y otros órganos. Las células de Sézary tienen núcleos cerebriformes, cromatina gruesa y nucleolos discretos. El síndrome de leucemia y linfoma de células T del adulto es un trastorno de células T agresivo, caracterizado por lesiones óseas líticas, leucocitosis (recuento de leucocitos superior a 50 x 109/L), hipercalcemia e infiltración cutánea e infección por virus de la leucemia y linfoma de células T humano 1 (HTLV-1). Las células son cerebriformes pero con un tamaño más variable que el observado en la LLC de células T o síndrome de Sézary.

Leucemia mieloide crónica

La LMC se considera un trastorno mieloproliferativo crónico. Se caracteriza por panmielosis con predominio del componente mieloide en la médula ósea, sangre periférica y otros órganos.

La LMC puede presentarse a cualquier edad pero es más común después de los 45 años. Los síntomas iniciales son pérdida de peso y fatiga (como en la mayoría de las leucemias crónicas). Suele haber esplenomegalia importante como resultado de la infiltración mieloide. Esta esplenomegalia puede causar dolor abdominal en el hipocondrio izquierdo o malestar gástrico.

Hay anemia, leucocitosis marcada (50-500 x 109/L o mayor), trombocitosis, eosinofilia, basofilia y un espectro de maduración de granulocitos con predominio de mielocitos en sangre periférica. Los mieloblastos constituyen menos del 10% de los leucocitos circulantes. En ocasiones se observan eritrocitos nucleados; de hecho, cuando la sangre periférica se asemeja a una muestra de aspirado de médula ósea, el diagnóstico habitual es LMC. La granularidad de las células puede ser bastante variable, oscila de muy destacadas, casi similar a la granulación tóxica, a microgranular. Puede haber células pseudo-Pelger-Huët, uniones y otras anomalías nucleares. Suele ser bastante difícil diferenciar entre basófilos y promielocitos anormales.

La fosfatasa alcalina leucocitaria (FAL) por lo general tiene un valor próximo a cero y el cromosoma Filadelfia (Ph), y una traslocación del brazo largo del cromosoma 22 al 9, t(9;22), está presente en casi todos los casos de LMC cuando se utilizan sondas moleculares sensibles, como fluorescencia en hibridación in situ (FISH) y métodos de reacción en cadena de la polimerasa. Esta traslocación BCR-ABL es la anomalía molecular que genera la LMC. La proteína sintetizada como resultado de esta traslocación BCR-ABL es una tirosinacinasa activada en términos constitutivos, y su actividad de cinasa es esencial para su función transformadora. Dado que la región BCL tiene más de 500 kilobases de longitud y el gen ABL más de 300 kilobases, el potencial para la ruptura y la traslocación parece explicar las distintas formas de presentación y de evolución. En la actualidad hay tres subpoblaciones de LMC descritas con claridad, sobre la base del tipo de traslocación presente. Entre ellas se incluyen BCR mayor (M-BCR), BCR menor (m-BCR) y -BCR. Estas entidades codifican tres proteínas diferentes --P210-LMC, P190-LMC y 230-LMC--; la más común es la variante P210.

Los pacientes con LMC por lo general sufren una fase crónica con una duración promedio de 3 años. Este estadio puede prolongarse por el uso del interferón-gamma. Luego se produce una fase acelerada, que se caracteriza por manifestaciones clínicas que indican empeoramiento y que responde menos al tratamiento. Aún no se comprenden bien los mecanismos que favorecen el crecimiento de las células positivas para el cromosoma Filadelfia (Ph) por encima de las células normales en la LMC, pero podrían deberse en parte a la muerte celular programada alterada (apoptosis) y a la supervivencia más prolongada de los clones de LMC. La expresión Bcl 2, Fas y Bax, y la actividad de caspasa-3 no se correlacionan con la progresión de la enfermedad en la LMC, pero un nivel elevado de Fas se asocia con una afección intrínsecamente peor en el momento del diagnóstico, mientras que la actividad elevada de caspasa-3 se asocia con un pronóstico mejor. Hace poco tiempo se agregaron otros indicadores pronósticos: el recuento absoluto de linfocitos (favorable es < 30000/L), el tiempo para duplicar la cantidad de linfocitos (> 1 año), el nivel de hemoglobina (> 13 g/dL), el recuento plaquetario (> 150000/L), la beta2-microglobulina (< 2,0 mg/L) y el patrón histológico de médula ósea (no difuso), entre otros.

Alrededor de un tercio de los pacientes padece la “crisis blástica”, en la que su enfermedad se asemeja a la leucemia aguda; la proporción de blastos excede el 30% de células sanguíneas y de médula ósea. Un tercio de los pacientes que experimentan la crisis blástica tiene LLA y dos tercios, leucemia mieloide aguda con crisis blástica. En el tratamiento se intentan mantener o volver a los valores de la fase inicial o crónica. Se demostró que los trasplantes de médula ósea o de células madre tienen cierta eficacia. El desarrollo reciente de un fármaco dirigido contra la tirosinacinasa es muy promisorio.

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