Diferencia entre revisiones de «Bases Moleculares de las Neoplasias»

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(PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES)
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El VEB se asocia a cuatro tipos de cáncer humano:
 
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a) [[Linfoma de Burkitt]]: es un tumor de linfocitos B que se debe a una translocación t(8;14). En zonas de África, este linfoma es endémico. Las biopsias de linfoma de Burkitt africano siempre contienen el genoma del VEB, sin embargo, es poco probable que el VEB pueda por sí solo desarrollar el linfoma ya que la proliferación de células B inducida es autolimitada y controlada. Por tanto, necesita un cofactor, que puede ser la repetida estimulación del sistema inmunológico producida por la infección palúdica.
  
 
Secuencia de sucesos que llevan a la aparición de un linfoma de Burkitt:
 
Secuencia de sucesos que llevan a la aparición de un linfoma de Burkitt:

Revisión del 22:55 13 mar 2015

NEOPLASIAS: BASES MOLECULARES. BIOLOGÍA DEL CRECIMIENTO

HISTORIA NATURAL DEL CÁNCER

La historia natural del cáncer se ha deducido principalmente de las observaciones clínicas, estudios epidemiológicos y experimentales, examen citológico (Papanicolaou) y estudio histopatológico de las lesiones que ocurren en el epitelio de la piel, mucosas y glándulas: por consiguiente, es una teoría que se refiere a la historia natural del carcinoma. Estudios recientes muestran que este modelo puede aplicarse a otros cánceres como linfomas, sarcomas y melanomas.

La hipótesis plantea que existen estadios precursores del cáncer invasor y que éstos se observan secuencialmente: hiperplasia, metaplasia, displasia y carcinoma in situ. Más aún, se ha logrado establecer que junto a esta secuencia de cambios morfológicos ocurre de forma paralela una acumulación de cambios genéticos, primero mutaciones de oncogenes y a las que luego se suman mutaciones de genes supresores de tumores.

  1. El estado normal se caracteriza por los fenómenos de la regeneración fisiológica, suficiente para mantener la estructura y función normal del epitelio o de la mucosa.
  2. A menudo ocurren alteraciones enteramente benignas de la regeneración, por ejemplo, en el curso de inflamaciones crónicas o de infecciones virales, que dan como resultado una mayor actividad de proliferación, hiperplasia o metaplasia. Los carcinomas suelen generarse en epitelios con hiperplasia o metaplasia previa. En una mucosa el carcinoma es un evento muy poco frecuente (por ejemplo el carcinoma gástrico tiene en Chile una incidencia de alrededor de 25 por cada 100.000 habitantes). En cambio las inflamaciones crónicas, la hiperplasia y la metaplasia son lesiones muy frecuentes (por ejemplo la gastritis crónica afecta a más del 60% de la personas mayores de 50 años); además son potencialmente reversibles y están constituidas por células típicas. Por tal razón, estas lesiones no se deben considerar como «precancerosas».
  3. Es un bajo porcentaje de mucosas que generalmente tienen algún proceso inflamatorio crónico, hiperplasia o metaplasia. Aparecen modificaciones consideradas lesiones precancerosas o potencialmente precursoras de cáncer. Se caracterizan por lo siguiente:

a) Heterotipía. b) En las mucosas glandulares puede haber alteración de su arquitectura (por ejemplo, glándulas irregulares o ramificadas). c) Ausencia de invasión del estroma.

Las lesiones precancerosas reciben diversos nombres. Las dos terminologías más frecuentemente empleadas para designar las lesiones precursoras del carcinoma invasor son:

  • Displasia I (leve)/ neoplasia intraepitelial I (NIE I)
  • Displasia II (moderada)/ neoplasia intraepitelial II (NIE II)
  • Displasia III (intensa)/ neoplasia intraepitelial III (NIE III)
  • Carcinoma in situ

No todas estas lesiones llevan indefectiblemente al cáncer invasor: muchas de ellas pueden permanecer como tales o regresar al estado de un epitelio sin heterotipía. Sin embargo, un porcentaje de ellas puede ir aumentando paulatinamente el grado de heterotipía celular, hasta que llega un momento en que aparecen los caracteres de carcinoma: invasión del estroma y metástasis.

Se considera que, a mayor grado de heterotipía de una lesión intraepitelial, menor es su probabilidad de regresión y mayor su probabilidad de invadir y dar metástasis.

4) Cáncer invasor: La lesión intraepitelial adquiere la capacidad de destruir la membrana basal e invadir el estroma y los vasos. Cuando el tumor invasor es muy pequeño (de algunos milímetros de diámetro) generalmente no da metástasis. En los cánceres mayores de 3 o 5 mm de diámetro aparecen clones de células neoplásicas con la propiedad de implantarse a distancia y dar origen a metástasis.

Los fundamentos de esta teoría sobre la historia natural del carcinoma son los siguientes:

  • Existencia de estas lesiones intraepiteliales en órganos con carcinoma invasor.
  • Hallazgo de microfocos de invasión en mucosas que tienen una lesión intraepitelial extensa.
  • Seguimiento con pequeñas biopsias o citología en personas que rehusaron la operación, en las cuales hubo progresión de las lesiones intraepiteliales hasta un carcinoma invasor.
  • Edades promedio: las mujeres con lesiones del cuello uterino de bajo grado tienen en promedio 5 a 10 años menos que las mujeres con lesiones intraepiteliales de alto grado. Éstas tienen un promedio 5 a 10 años inferior que el de las mujeres con carcinoma invasor.
  • En la tumorigénesis experimental se ha observado la secuencia hiperplasia - neoplasia intraepitelial - neoplasia invasora.
  • Observaciones epidemiológicas muestran que las personas con lesiones potencialmente precursoras de un órgano están expuestas a los mismos factores de riesgo que las personas con cáncer invasor del mismo órgano.

En resumen, la causa de un cáncer parece ser multifactorial, con participación de más de un agente cancerígeno y en muchos casos, de una predisposición hereditaria. En la patogenia se reconoce un proceso multifásico, con manifestación progresiva de alteraciones bioquímicas, morfológicas y funcionales. En la mayoría de los casos la evolución de las lesiones desde una neoplasia intraepitelial grado I hasta una neoplasia maligna invasora dura muchos años, incluso lustros o décadas; una vez iniciada la invasión, el tumor tiene una evolución más rápida.

BASES MOLECULARES

Un tumor es una masa anormal de tejido de crecimiento prácticamente autónomo que supera el de los tejidos normales. Lo podemos diferenciar de las proliferaciones no neoplásicas porque el crecimiento de los tumores persiste cuando cesan los estímulos que dieron lugar al cambio, sin embargo, en las proliferaciones no neoplásicas al cesar los estímulos cesa el crecimiento.

El cáncer es una enfermedad genética. En la mayor parte de los casos, los agentes ambientales externos provocan lesiones genéticas en las células somáticas que dan lugar a la aparición del cáncer. Pero en otras ocasiones las alteraciones genéticas son hereditarias. Se puede definir cáncer como un trastorno celular que se caracteriza por un acúmulo progresivo de células como consecuencia de una proliferación celular excesiva que no se compensa con una pérdida celular adecuada, y las células acaban invadiendo y dañando los tejidos del organismo. Las células anormales mueren más rápido que las normales, aun así, la tasa de muerte celular no es suficiente para compensar la formación de células nuevas.

Las lesiones genéticas pueden afectar a cuatro tipos de genes: protooncogenes promotores del crecimiento, genes supresores del tumor que inhiben su crecimiento, genes que regulan la apoptosis y genes que regulan la reparación del DNA.

Las células cancerígenas tienen una serie de características específicas:

  • Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partir de una única célula progenitora dañada genéticamente. Aunque en algunos casos, hay cánceres que se pueden desarrollar a partir de múltiples clones malignos.
  • Inmortalidad. Las células normales tienen un número limitado de ciclos reproductivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las células cancerígenas pueden proliferar indefinidamente dando lugar a una fuente inagotable de células precursoras. La inmortalidad de las células puede comprobarse observando los telómeros de los cromosomas, ya que en las células normales, éste se va acortando conforme la célula se va diferenciando; por el contrario, las células cancerígenas mantienen constante la longitud de los telómeros y la célula permanece inmortal, debido a que la producción de telomerasa se mantiene en estas células aunque se diferencien.
  • Inestabilidad genética. Es consecuencia de defectos en la detección y reparación del ADN que produce heterogeneidad de las células cancerígenas.
  • Pérdida de la inhibición por contacto y del crecimiento dependiente de anclaje. Las células normales solo se dividen en un cultivo si están ancladas a un sustrato sólido al que se puedan adherir. Además dejan de dividirse cuando forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumpla todas las condiciones adecuadas para la división. Por el contrario, las células cancerígenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar en un cultivo semisólido, y continúan dividiéndose aunque formen una monocapa.
  • Proliferación de manera progresiva independiente de factores de crecimiento y nutrientes.
  • Metástasis. Es una característica del cáncer que no poseen ni los tejidos normales ni los tumores benignos. Consiste en la pérdida o anomalía de proteínas celulares que se encargan de la adhesión a la matriz extracelular, anomalías en la interacción entre células, unión anormal a la membrana basal, etc.

Por tanto, el cáncer es el resultado de mutaciones somáticas. La carcinogénesis es un proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresión tumoral. La progresión a nivel genético es la acumulación de mutaciones sucesivas, ya que una única mutación somática no es suficiente para que se desarrolle un cáncer. Para que aparezca un tumor es necesario que se pierdan los controles múltiples ejercidos por las tres categorías de genes: oncogenes, genes supresores del cáncer y genes reguladores de la apoptosis. La acumulación de estas mutaciones es una consecuencia de la inestabilidad genética de las células anormales.

La mayoría de las neoplasias son consecuencia de un agente cancerígeno que provoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancerígenos son:

  • Tabaco: el riesgo de cáncer de pulmón es de 10 a 20 veces mayor en fumadores que en no fumadores; el 90% de las muertes por cáncer de pulmón se deben a este hábito. Además también provoca canceres del tracto respiratorio superior, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal y páncreas.
  • Radiaciones ionizantes: estas radiaciones tienen un gran potencial para inducir mutaciones. La radiaciones de partículas son más cancerígenas que las radiaciones electromagnéticas (rayos X o gamma).
  • Radiación no ionizante: la radiación UV natural procedente del sol puede provocar cáncer de piel. Puede aparecer una lesión del ADN por la formación de dímeros de pirimidina.
  • Carcinógenos químicos: algunos de estos agentes son:
  • Agentes alquilantes: como la ciclofosfamida o el busulfán usados en el tratamiento del cáncer.
  • Hidrocarburos aromáticos: presentes en el humo de los cigarrillos.
  • Colorantes azo: colorante de anilina usado en la industria del caucho.
  • Carcinógenos naturales.
  • Nitrosaminas y amidas: pueden sintetizarse en el aparato gastrointestinal e inducen la aparición del cáncer gástrico.

Además de los agentes cancerígenos mencionados, la aparición de un cáncer también puede estar determinada por virus DNA y RNA. Distintos virus hacen que se desarrolle cáncer en animales; y algunos intervienen en el cáncer humano, pero para que las células se hagan malignas se requiere además mutaciones de genes celulares, deficiencia o estimulación del sistema inmune y otras infecciones virales.

Los virus implicados en la formación de tumores pueden ser:

1. Virus ADN:

Papovavirus:

  • Papilomavirus (HPV 6-11): Tumores cutáneos benignos.
  • Papilomavirus (HPV 16,18): Carcinoma de cérvix.

Hepadnavirus

  • Virus de la hepatitis B: Carcinoma hepatocelular.
  • Virus de la hepatitis C: Carcinoma hepatocelular.

Herpesvirus:

  • Virus de Epstein Barr: Carcinoma nasofaríngeo, Linfoma de Burkitt.
  • Herpesvirus tipo 8 (HHV8): Sarcoma de Kaposi.
  • Herpes simple tipo 2 (HSV2): Carcinoma de cérvix.

2. Virus ARN: Retrovirus:

  • Virus transformante de acción rápida: Virus del sarcoma de Rous (VSR).
  • Virus transformante de acción lenta (lentivirus): Virus de la leucemia aviar (ALV).
  • HTLVI y HLTVII: Leucemias y Linfoma T.
  • VIH: Sarcoma de Kaposi.

Virus ADN

Los oncogenes del ADN viral codifican proteínas que afectan a sustancias regidoras del crecimiento de la célula.

Estos virus son:

PAPOVAVIRUS

  • VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)

Son virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identificado alrededor de 70 tipos genéticamente distintos. Son muy específicos de especie y de tejido. Con tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinados órganos.

Son capaces de inducir tumores epidermoides (verrugas y papilomas) y fibroepiteliomas.

El genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:

a) Región larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto de origen de replicación del ADN y elementos de control de la transcripción.

b) Región E (precoz), tiene capacidad de transformación y codifica proteínas que regula la transcripción y la replicación.

c) Región L (tardío) no tiene capacidad de transformación y codifica proteínas de la cápside del virus.

Actualmente se reconocen alrededor de 100 variedades o cepas de estos virus de HPV, de los cuales algunos son potencialmente carcinogénicos (del cuello del útero, del ano y del pene), en particular los tipos de HPV 16, 18, 31 y 45. Las demás variedades son de bajo riesgo.

Este virus se asocia a carcinomas epidermoides del aparato genital, sobre todo a los cánceres de cuello uterino (Carcinoma de cérvix). Se encuentran secuencias de su ADN en más del 80% de este tipo de cánceres, en el 70% de los casos se encuentran dos tipos de este virus: HPV-16 y HPV-18. El HPV parece ser necesario, aunque no suficiente, para el desarrollo de la mayor parte de los cánceres de cérvix.

Se la considera Infección de Transmisión Sexual (ITS), transmitida por contacto directo de piel a piel (vaginal, anal, oral), pero en un 20% de los casos se ha encontrado el virus en personas que no tienen pareja.

También está relacionado con tumores de vías aerodigestivas. Y se ha aislado ADN del HPV en otros tumores como: el carcinoma de colon, ovario, próstata y en el melanoma; pero la presencia del virus en estos cánceres está pendiente de estudio.

En los últimos años, ha aumentado el número de casos de cáncer anal en varones homosexuales o bisexuales y su etiología parece ser viral. Los datos obtenidos en los estudios acerca de estos cánceres indican que el principal factor etiológico es el papilomavirus, aunque otros factores podrían actuar como facilitadores (inmunodepresión, tabaquismo).

POLIOMAVIRUS

  • SV-40

El virus SV-40 está asociado a tumores primarios de cerebro, cánceres óseos, mesoteliomas malignos y linfomas no-Hodgkin en el hombre. Pruebas bioquímicas realizadas en diferentes estudios, han demostrado la presencia de moléculas del virus en la membrana de células cancerosas. Secuencias del SV40 estaban integradas en las células cancerosas, y la oncoproteina viral (la que produce el efecto oncogénico) se hallaba unida a los genes supresores de tumores p53 y pRb. Por tan es posible que el virus sea un posible factor etiológico en la producción de tumores.

Se cree que el SV40 suprime las propiedades transcripcionales del p53 (responsable de iniciar la muerte celular, apoptosis, o la detención del ciclo celular cuando una célula es dañada. Un gen mutado p53 puede contribuir a la proliferación celular descontrolada, lo que deriva en un tumor.

  • ADENOVIRUS Y VIRUS DE LA POLIO

Causan transformación de células en cultivo, pero todavía no se ha demostrado que contribuyan a causar el cáncer.

  • VHB (VIRUS DE LA HEPATITIS B)

Es un virus ADN de doble cadena circular, dentro de la familia de los hepadnavirus que puede transmitirse por vía percutánea (por ejemplo: drogadicción intravenosa o transfusión sanguínea), perinatal y sexual. El ADN viral puede encontrarse libre (el que se detecta en las infecciones agudas) o integrado en el genoma del huésped (el que se detecta en las hepatitis crónicas o en el hepatocarcinoma).

Existen numerosos estudios epidemiológicos que muestran que las personas infectadas con virus de hepatitis B tienen un riego importante de padecer un hepatocarcinoma.

Hay una gran evidencia epidemiológica en la relación del VHB y el hepatocarcinoma, sin embargo, no se conoce con certeza el papel que el virus desempeña en la patogenia de este tumor, el proceso probablemente es multifactorial. Se sabe que este virus produce infección en los hepatocitos pudiendo llegar a ocasionar una cirrosis, o desarrollar una neoplasia. Van a actuar sobre proteínas como: LMP 1 y 2, EBNA 1,2 y 3.

El antígeno HBeAg está asociado a un riesgo mayor de desarrollar hepatocarcinoma, y probablemente los pacientes positivos para este antígeno se verían beneficiados de controles más exhaustivos para detectar rápidamente la aparición de un posible tumor.


HERPES VIRUS

Son virus ADN bicatenarios (formados por dos cadenas de ADN circular)

  • VIRUS DE EPSTEIN BARR

El virus de Epstein-Barr (VEB), es el primer virus identificado como carcinógeno para el ser humano; causa mononucleosis infecciosa, un trastorno lipoproliferativo autolimitado benigno que se asocia con el desarrollo de una serie de neoplasias, sobre todo ciertos linfomas y carcinomas nasofaríngeos. Todas aquellas células que tienen y expresan el genoma del VEB en un estado latente expresan un conjunto de antígenos virales que reciben el nombren de EBNA 2 junto con la proteína latente de membrana denominada LMP 1, parecen ser las responsables de la inmortalización de los linfocitos infectados por el VEB, que se considera el paso inicial de la carcinogénsis por este virus.

La mononucleosis infecciosa se caracteriza por fiebre, linfadenopatías generalizadas, esplenomegalia, úlceras faríngeas y la aparición en la sangre de linfocitos T activados atípicos (células de la mononucleosis).

El VEB se asocia a cuatro tipos de cáncer humano:

a) Linfoma de Burkitt: es un tumor de linfocitos B que se debe a una translocación t(8;14). En zonas de África, este linfoma es endémico. Las biopsias de linfoma de Burkitt africano siempre contienen el genoma del VEB, sin embargo, es poco probable que el VEB pueda por sí solo desarrollar el linfoma ya que la proliferación de células B inducida es autolimitada y controlada. Por tanto, necesita un cofactor, que puede ser la repetida estimulación del sistema inmunológico producida por la infección palúdica.

Secuencia de sucesos que llevan a la aparición de un linfoma de Burkitt:

1º Inmortalización de los linfocitos B por el VEB.

2º Proliferación de células estimuladas (facilitada por el paludismo en zonas endémicas).

3º Translocación recíproca entre un locus del gen de las inmunoglobulinas y el gen c-myc del cromosoma 8.

b) Carcinoma nasofaríngeo: este tipo de cáncer es endémico en el sur de China y otras zonas. En todos los casos se ha detectado el genoma del VEB en sus células. Al igual que en el linfoma de Burkitt el virus debe actuar junto a otros factores. El genoma viral es activo y codifica las proteínas de los linfocitos infectados de forma latente.

c) Linfoma de células B en pacientes inmunodeprimidos, sobre todo en aquellos que padezcan el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), inmunodeficiencias iatrogénicas o hereditarias.

d) Algunas formas de Enfermedad de Hodgkin: existen datos serológicos y epidemiológicos que muestran una posible relación entre esta enfermedad y el VEB. En biopsias de pacientes con esta enfermedad se ha detectado la presencia de ADN, ARN y proteínas virales.

  • HERPES SIMPLE TIPO 2

Por otra parte, dentro de este grupo de los herpes virus, encontramos otro tipo de virus, el herpes simple tipo 2 o herpes genital, que es el responsable de algunos cánceres del cuello uterino, aunque la mayor parte de los casos se debe al virus del papiloma humano.

Como resumen de los Virus ADN encontraremos:

  • Papovavirus:
  • Papilomavirus (HPV-6-11): tumores cutáneos benignos.
  • Papilomavirus (HPV-16-18): carcinoma de cérvix.
  • Hepadnavirus:
  • Hepatitis B: carcinoma hepatocelular (con o sin cirrosis previa).
  • Hepatitis C: carcinoma hepatocelular (si hay cirrosis previa).
  • Herpesvirus:
  • Epstein Barr: carcinoma nasofaríngeo/Linfoma Burkitt.
  • Herpesvirus 8 (HSV8): Sarcoma de Kaposi.
  • Herpes simple tipo 2 (HSV2): carcinoma de cérvix.

Virus ARN (retrovirus)

La oncología viral se ha centrado más en el estudio de estos retrovirus. Se trata de virus que tienen un ácido nucleico ARN monocatenario y durante la infección sintetizan ADN por medio de la transcriptasa inversa.

La relación de los retrovirus y el cáncer se estableció gracias al descubrimiento del virus del sarcoma de Rous y el virus de la leucemias felina.

  • VIRUS DE SARCOMA DE ROUS (virus transformante de acción rápida)

Este virus puede ser portador de un oncogén que se incorpora y expresa en la célula huésped por un mecanismo de transducción dando lugar a un rápido desarrollo de una neoplasia.

En la carcinogénesis humana no es muy importante este mecanismo, y en animales provoca la aparición de tumores con un corto periodo de latencia tras la infección.

  • VIRUS DE LEUCEMIA AVIAR (virus transformante de acción lenta)

Este virus carece de oncogenes, sin embargo, también puede transformar una célula normal en maligna. Este virus parece afectar casi exclusivamente a especies animales específicas. La transformación se debe a que en el proceso de integración vírica algún proto-oncogén celular puede quedar en proximidad al genoma del virus y verse así afectado por las señales reguladoras del virus. El mecanismo molecular de activación se puede producir al quedar el protooncogén bajo control de los potentes promotores virales o a través de la formación de proteínas híbridas con funcionalidad alterada. En este caso es una única célula la que se transforma en un principio, por lo que el desarrollo del tumor es más lento, asemejándose al proceso de transformación celular inducida por un agente carcinógeno.

VIRUS HTLV

El virus linfotrópico de células T humano es un retrovirus que pertenece a la familia Oncovirinae. El HTLV-I fue el primer retrovirus oncógeno humano conocido. Provoca una hemopatía maligna denominada leucemia/linfoma de células T del adulto (ATL) y desarrolla también una mielopatía subaguda denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP) ó mielopatía asociada al HTLV-I (HAM). El HTLV-II es un virus en busca de enfermedad, no tiene una patología claramente definida aunque se lo ha asociado con diversos síndromes neurológicos y mielopatías subagudas. El material genético está formado por 2 moléculas de ARN de cadena simple y polaridad positiva. El HTLV-I tiene como diana principal los linfocitos TCD4+ y el HTLV-II los linfocitos TCD8+. El HTLV una vez que ha infectado a la célula puede permanecer silente integrado en forma de provirus o comenzar a replicarse. Se cree que el principal mecanismo de trasmisión de la infección por HTLV es a partir de mitosis de las células que infecta. Esta expansión clonal da lugar a lo que se denomina carga proviral. El HTLV necesita el contacto célula-célula para producir la infección. Los principales mecanismos de transmisión de la infección por virus HTLV son por vía sexual, vía parenteral y vía vertical.

Este virus tiene una secuencia denominada X. Entre los genes que forman la secuencia X están el gen TAT (transactivador de la transcripción) y otros genes que codifican factores de regulación. El gen TAT, por una parte actúa incrementando la actividad de transcripción del promotor viral, y por otra parte activa la transcripción de genes no virales como el gen de la interleucina 2, y de su receptor, que podrían desempeñar algún papel en la carcinogénesis.

Tanto el HTLV I y el HTLV II están relacionados con la leucemia y el linfoma de células T.

PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES

La génesis y el desarrollo tumoral, son el resultado de numerosas alteraciones moleculares que se producen en el ADN y donde están implicados los oncogenes y los genes supresores tumorales.

Los oncogenes son genes “dominantes” que codifican proteínas (oncoproteínas) que regulan el crecimiento y la diferenciación celular pero que a través de variaciones en su secuencia de nucleótidos por mutación, amplificación o reordenamiento cromosómico adquieren capacidades tumorigénicas.

La transformación de uno de los dos alelos de las células sirve para provocar una transformación neoplásica.

Los genes supresores tumorales (antioncogenes) son genes “recesivos” que sirven para regular la proliferación celular. Es necesaria la alteración en ambos alelos.

Se ha incluido también a los genes mutadores, responsables del proceso de replicación de ADN y cuya disfunción altera mediante mutaciones a los oncogenes y a los genes supresores de tumores.

Mientras que los genes que no han sufrido transformación y realizan una actividad fisiológica normal se les denomina protooncogenes.

Existen dos procesos de activación de los protooncogenes, por la acción de virus oncogénicos (oncogenes virales) o en tumores no producidos por virus (oncogenes celulares).

Los oncogenes se dividen en grupos en función de las propiedades bioquímicas que presentan sus productos proteicos:

  • Factores de crecimiento.
  • Receptores de factores de crecimiento con actividad tirosina quinasa.
  • Receptores de factores de crecimiento sin actividad tirosina quinasa.
  • Proteínas G e intercambiadores de guanina.
  • Transductores de señales intracitoplásmicas.
  • Proteínas adaptadoras.
  • Serina/treonina quinasas.
  • Factores transcripcionales.
  • Proteasas nucleares.
  • Proteínas quinasas nucleares.
  • Proteínas del ciclo celular.


FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento son polipéptidos secretados por las células, cuya función es unirse a un receptor específico y estimular el crecimiento celular.

La activación de los protooncogenes supone una estimulación autocrina (sobre la propia célula) o paracrina (sobre células vecinas) de la producción de factores de crecimiento. Algunos ejemplos: el oncogén sis codifica para la cadena beta del factor de crecimiento plaquetario (PDGF) liberado por las plaquetas durante la coagulación; el oncogén Int-2 es un factor de crecimiento fibroblástico activado en carcinomas mamarios de ratón.

RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO

Son proteínas de la membrana citoplasmática que presentan tres áreas o dominios:

  • Dominio extracelular.
  • Domino transmembrana.
  • Dominio intracelular, también conocida como zona tirosin kinasa.

Transmiten información unidireccional desde la superficie de la célula, mediante la unión de un factor de crecimiento específico, hasta la zona citoplasmática, donde la cascada de reacciones bioquímicas iniciada en la zona tirosin quinasa, termina en el núcleo celular estimulando la síntesis de material genético. Las alteraciones en estos receptores inducen a un crecimiento anormal.

Los mecanismos de activación oncogénica de los receptores de crecimiento son por ejemplo, la delección del dominio extracelular enerb B (virus de la eritroblastosis aviaria).

Estos receptores de factores de crecimiento pueden ser con actividad tirosina quinasa o sin actividad tirosina quinasa.

TRANSDUCTORES DE SEÑALES

La transducción de señales consiste en una cascada bioquímica que se inicia en el interior de la membrana citoplasmática y termina en el núcleo de la célula, estimulando la síntesis de ADN.

Destaca los oncogenes de la familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) que codifican proteínas de un peso molecular de 21 kDa (genéricamente p21)y son proteínas relacionadas con el GTP. Estos genes se activan por mutaciones puntuales específicas, localizadas en los codones 12, 13, 61 y son los más frecuentes en los tumores humanos.

La unión de ras-GTP es la forma activa de la proteína, mientras que la unión ras-GDP, es la forma inactiva. Un estímulo externo es capaz de activar la fosforilación de ras-GDP a ras-GTP, que actúa activando una cascada bioquímica intracelular en la que están implicados numerosos protooncogenes, incrementado la síntesis de ADN. Ras mutado (oncogénico) no reconoce la proteína GAPs, responsable de la inactivación de ras, por lo que se produce un estímulo continuo de ras.

ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIÓN

También denominados oncogenes nucleares. Se caracterizan por codificar proteínas que se unen al ADN activando la transcripción de otros genes, que estimularán la replicación del ADN de forma directa o indirecta.

Dentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores, la familia de genes myc (participan en tumores de origen diverso), myb, fos, rel y ski.

RELACIONADOS CON LA REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

La proliferación celular es un proceso regulado por unas enzimas denominadas quinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinase o CDK) capaces de fosforilar otras proteínas mediante la transferencia de grupos fosfatos a aminoácidos específicos.

La actividad de las CDK depende de la formación de complejos con otras proteínas específicas del ciclo, como las ciclinas. La activación de las CDK por su unión a las ciclinas genera una cascada de señales por fosforilación/ desfosforilación que permite la transcripción y traducción de aquellos genes involucrados en la progresión del ciclo celular. Cualquier cambio en estas enzimas estimula la proliferación celular desordenada.

En este proceso también intervienen genes supresores tumorales (p16) que inhibe la actividad de las quinasas.

REGULADORES DE LA APOPTOSIS

La ejecución de una muerte programada está asociada a una serie de características morfológicas y cambios bioquímicos.

El proceso de apoptosis es de central importancia para el desarrollo y mantenimiento de la vida.

La apoptosis utiliza mensajeros primarios o factores como el ligando Fas (Apo1-L o CD95-L), TNF-alfa, IL-1 o INF-gamma que son reconocidos por receptores específicos de membrana. Una vez activados, los receptores transfieren la información al interior celular mediante un complejo sistema de interacciones proteína-proteína, que termina en la activación de una cascada de proteasas denominadas caspasas (sobre todo las caspasas -8 y -2) provocando la desconexión de los sistemas de reparación del ADN y la activación de la nucleasa encargada de la degradación del ADN. Este proceso depende de la presencia de los denominados “death domain” (DD). También interviene un gen supresor tumoral (p53).

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS PROTOONCOGENES

Se trata de la trasformación de una célula benigna, los proto-on-cogenes, en tumoral, los oncogenes, por cambios genéticos en la secuencia de nucleótidos de los genes que regulan el crecimiento y la diferenciación.

MUTACIONES

La mutación supone un cambio hereditario en la secuencia de nucleótidos de un organismo y puede o no tener consecuencias en el fenotipo (manifestación externa y visual de las características de un organismo).

El proceso por el cual se adquiere una mutación se conoce como mutagénesis.

1.- Mutaciones puntuales: Es el tipo de mutación más frecuente. Supone el cambio de una base nitrogenada por otra, o bien la inserción o la delección de una base nitrogenada. Puede ser:

  • Transiciones: cuando hay un cambio de una base púrica por otra púrica, o pirimidínica por otra pirimidínica.
  • Transversiones: cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.

Los efectos de una mutación puntual sobre el fenotipo celular pueden ser muy diversas. La más conocida es la de la familia ras observada en numerosos tipos tumorales.

2.- Inserciones (Frameshift) o delecciones: inclusión o pérdida de una base, con la consecuencia de pérdida de lectura del código genético.

3.- Amplificación génica: incremento en el número de copias de un gen dentro del genoma. Implica alteraciones cromosómicas denominadas double-minute-chromosome (Dms), que son estructuras microcromosómicas sin centrómeros que representan amplias regiones del ADN genómico que contienes cientos de copias de un gen determinado. La amplificación conduce a un incremento en la expresión del gen y generalmente se relaciona con un incremento de la proliferación celular.

4.-Translocaciones: implica roturas cromosómicas y su posterior unión en cromosomas distintos. Este mecanismo produce proteínas quiméricas que pueden activar la síntesis de productos anormales, como ocurre en las leucemias mieloides crónicas donde existe una fusión entre los cromosomas 9-22 resultado de la unión de los genes c-abl (Cromosoma Philadelphia). Otro ejemplo característico de la activación transcripcional es el que se produce en el Linfoma de Burkitt con el gen c-myc.

5.- Sobreexpresión: existe un aumento de la transcripción de un gen y de producción de proteínas.

ANEXO: ONCOGENES

El mecanismo por el cual se produce el descontrol de la multiplicación celular se ha explicado en el pasado mediante dos teorías principales, no necesariamente contrapuestas, sino posiblemente complementarias: la teoría genética que plantea que alteraciones adquiridas del genoma de las células somáticas dan origen al cáncer (mutación somática); la teoría epigenética que sugiere que una alteración metabólica induce la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma. Los estudios acerca de los oncogenes han proporcionado explicaciones coherentes para las mutaciones espontáneas, derregulación de la expresión de caracteres codificados en el genoma, acción de los carcinógenos químicos, virus oncogénicos y predisposición hereditaria. En el hombre y en otras especies animales se han identificado más de 40 genes cuya función está relacionada con los complejos sistemas de señales que regulan el crecimiento, proliferación y división de las células. Estos genes reciben el nombre de proto-oncogenes, porque en ciertas condiciones pueden funcionar como oncogenes, es decir, como secuencias de ADN que dirigen mecanismos que llevan a la neoplasia.

Los genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las c. cancerosas son los oncogenes y sus contrapartidas celulares normales son los protooncogenes. Éstos son reguladores fisiológicos de la proliferación y diferenciación celular; los oncogenes se caracterizan por la capacidad de facilitar el crecimiento celular en ausencia de señales mitogenas normales. Sus productos son las oncoproteinas desprovistas de reguladores y sin FC.

Los retrovirus de transformación producen una inducción rápida de tumores. Los oncogenes celulares son transducidos (Capturados) por el virus por recombinación con el ADN de una célula normal del huésped que ha sido infectada ore ll virus. Son los oncogenes víricos. Estos oncogenes no están presentes en algunos virus ARN productores de cáncer sino que inducen tumores por los protooncogenes. Una consecuencia de la inserción provirica cerca de un protooncogén es inducir un cambio estructural en el gen celular pasan a ser oncogén celular (c-onc y oc).este modo es la mutagénesis de inserción.

Los protooncogenes tienen varias funciones, participando en el crecimiento y proliferación. Las proteínas que codifican pueden actuar como ligando y R del factor de crecimiento, como transductores de señal, factores de transición y componentes del ciclo celular. Las oncoproteinas de los oncogenes tienen funciones similares a sus homologas normales, aunque siempre dotan de autosuficiencia de crecimiento a la célula.

Los protooncogenes pueden convertirse en oncogenes celular (c-onc) que están implicados en el desarrollo del tumor.

FACTORES DE CRECIMIENTO
Las c. cancerosas pueden alcanzar la autosuficiencia al poder sintetizar los factores de crecimiento para los tienen R. El protooncogén SIS está en exceso en algunos tumores produciendo PDGF y el R para PDGF. Otros oncogenes producen RAS que produce una sobreexpresión de genes de factores de crecimiento.

La estimulación autocrino es suficiente para la transformación neoplásica. Seguramente haya mutaciones espontaneas o inducidas en la proliferación celular.

RECEPTORES DEL FACTOR DE CRECIMIENTO
Hay varios oncogenes que codifican receptores de factores de crecimiento. En condiciones normales, la cinasa del R se activa transitoriamente por la unión de FC específicos, seguidos de la dimerización del R y fosforilación de la tirosina de varios sustratos que son parte de la cascada de sales. Las versiones oncogénicas de estos R se asocian con la dimerización constitutiva y activación sin unirse al factor de crecimiento. De ahí que los R den señales constantemente a la célula. Estos receptores se activan por reordenamientos gene, sobreexpresión…
PROTEÍNAS TRANSDUCTORES DE SEÑALES
Hay algunas oncoproteínas que imitan la función de las proteínas normales transductores de señal en el citoplasma. Suelen estar localizadas estratégicamente en la cara interna de la MP para recibir señales del exterior y trasmitirlas al núcleo. El ejemplo más claro es la oncoproteína del RAS (proteínas G fijadoras de GTP).
ONCOGÉN RAS
La mutación puntual en los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los oncogenes dominantes en los tumores. La frecuencia de esta mutación varía según el tumor (90% en los adenocarcinomas pancreático y 30% en adenocarcinomas pulmonares).

En estado inactivo, las proteínas RAS dejan GDP; cuando las células son estimuladas por factores de crecimiento u otros, el RAS se activa y suelta GDP y coge GTP. El RAS activado actúa sobre la vía MAP cinasa, reclutado la proteína citosólica RAF-1. Las MAP cianasas activadas de esta manera se dirigen a los factores de transcripción nuclear favoreciendo la mitogénesis. En las c. normales, el RAS se activa transitoriamente ya que el GTP es hidrolizado a GDP por la GTPasa. Este ciclo depende del intercambio GDP-GTP que activa a RAS y de la hidrólisis de GTP gracias a GAP que aumenta enormemente a la GTPasa.

Las proteínas RAS mutadas fijan GAP, pero su activada GTPasa no aumenta. Por ello, las proteínas mutadas están permanente activadas con GTP.

Otros miembros de la casada de las señales del RAS pueden estar mutadas.

Por otro lado, el RAS también parece regular el ciclo celular, que regula los niveles de ciclinas activando la vía MAP cinasa y el factor de transcripción AP-1.

Las terapias intentan actuar a nivel de la RAS.

ONCOGÉN MYC
El MYC controla tanto la proliferación como la apoptosis. La apoptosis surge si la MYC es activada sin factores de crecimiento. Está presente en algunos tumores, incluso por demás, pudiendo generar una transcripción sostenida de genes diana críticos y la subsiguiente transformación neoplásica. La disregulacion de la supresión de MYC como resultado de la translocación del gen en el linfoma de Buritt, un tumor de B. además el MYC está amplificado en algunos carcinomas de mama, colon, pulmón,…
CICLINAS Y CDK
La disregulacion de estas proteínas pude favorecer la proliferación celular. Las anomalías en a expresión de éstas está presente en muchos tumores.

ONCOGENES CONOCIDOS Y NEOPLASIAS ASOCIADAS

  • K-RAS: leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, melanoma.
  • H-RAS: cáncer de colon, pulmón y páncreas.
  • N-MYC: neuroblastoma.
  • L-MYC: cáncer de pulmón.
  • NEU: neuroblastoma, cáncer de mama.
  • RET: cáncer de tiroides.
  • EGFR: carcinoma espinocelular.
  • SRC: cáncer de colon.
  • v-fos: osteosarcoma.
  • v-jun: sarcoma.

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes son «activados», o sea modificados ya por sustancias químicas, por radiación o por virus. Los mecanismos conocidos son:

  1. Transducción. Un virus ARN «rapta» un protooncogén incorporado a su genoma. El provirus se inserta cerca del protooncogén; se produce la co-transcripción de la secuencia del protooncogén y de la secuencia viral. El protooncogén transducido se comporta anormalmente cuando es reintroducido al genoma de otra célula y constituye un oncogén activado.
  2. Mutagénesis insercional. La célula se infecta con un virus que tiene un gen promotor; este gen se inserta en la vecindad de un protooncogén, el que se desregula convirtiéndose en oncogén.
  3. Redistribución cromosómica. Por ejemplo, traslocaciones: en el linfoma de Burkitt el gen c-myc del cromosoma 8 se inserta en el cromosoma 14, cerca del locus que codifica la cadena pesada de inmunoglobulina, con la consiguiente excesiva expresión del gen c-myc. El cromosoma Philadelphia es el resultado de una traslocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22. El gen -abl del cromosoma 9 se inserta en el gen vcr del cromosoma 22 (la porción desplazada del cromosoma 22 se encuentra en el cromosoma 9). Los genes vcr y abl se unen de tal forma que, cuando se expresan, se forma una proteína de fusión que consta de la cadena de aminoácidos de un extremo de vcr y la mayor parte o toda la proteína abl. Se piensa que esta proteína tiene un papel fundamental en la producción de la leucemia, pero aún no se sabe cómo actúa. El cromosoma Philadelphia, cuya identificación se utiliza con fines diagnósticos, corresponde al cromosoma 22 pequeño.
  4. Mutaciones puntuales. Alteraciones moleculares en un punto preciso del proto-oncogén.
  5. Amplificación: formación de muchas copias de un protooncogén. Se ha demostrado que la formación de múltiples copias de un oncogén (de la familia erb) está relacionada con el grado de agresividad del cáncer de mama.

Los oncogenes codifican la síntesis de moléculas que participan en proteínas a las cuales se unen los factores de crecimiento, génesis del ARN mensajero y replicación del ADN.

Estos mecanismos están relacionados con la función de los factores de crecimiento, por lo cual se cree que los oncogenes pueden aumentar la producción de factores de crecimiento por la misma célula, el número de receptores de factores de crecimiento, la afinidad de los receptores, la sensibilidad de la célula a la señal de proliferación emitida por la unión del factor de crecimiento con su receptor.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Como ya hemos dicho en el apartado anterior, los proto-oncogenes promueven el crecimiento celular, pues bien, los genes supresores u oncosupresores tienen una función antagónica a ésta: inhibir el crecimiento y división celular. Una alteración monoalélica les vale para convertirse en oncogenes y mostrar su fenotipo transformante, sin embargo, los genes supresores deben perder o variar su capacidad funcional y esto generalmente ocurre mediante la mutación en un alelo, asociada a la pérdida del alelo restante.

Su función es prevenir o suprimir la tumorigénesis, parando la proliferación celular si hay alguna mutación, ayudando a la reparación del DNA o conduciendo a la célula a la muerte celular programada o apoptosis. Por tanto, cuando estos genes quedan inactivados, la célula prolifera a su antojo sin detenerse ante mutaciones.

Hay dos tipos de retinoblastoma, el familiar en el que se transmite un alelo Rb mutado de forma hereditaria y el otro alelo muta en una edad muy temprana, ya que las células de la retina proliferan aproximadamente hasta los siete años, por eso aparece en niños, esto es igual en la forma esporádica del retinoblastoma pero ésta es mucho menos frecuente ya que debe darse una doble delección en el brazo largo de ambos cromosomas 13. Por tanto con ésta hipótesis se llego al concepto de que un gen y un producto, que en condiciones normales impiden el crecimiento tumoral, debían perderse por mutación para poder producir el cáncer.

El gen Rb se expresa en casi todas las células del organismo y además de en el retinoblastoma, se han detectado mutaciones del gen en Osteosarcomas, carcinomas de de próstata, vejiga, mama, microcíticos de pulmón, cervix y en algunos tipos de leucemia. Aunque hay que destacar que con diferente frecuencia y no como en el retinoblastoma, sino que combinados con mutaciones en otros genes.

Este gen codifica una proteína que controla el ciclo celular, en concreto el punto R (paso de G1 a fase S). Actúa como un interruptor: fosforilada esta inactiva, es decir, permite el paso a fase S, pero al desfosforilarse se activa y retienen a la célula en el punto R. Por tanto al sufrir una mutación en este gen la proteína queda inactivada permanentemente y se sufre una proliferación celular descontrolada.

CICLINA D Y FOSFORILACIÓN DE RB
La ciclina D interviene en la mitad de G1 pero deja de estar en S. Puede ser D1, D2 y D3. La ciclina D es inestable, como otras ciclinas, y se degrada por la vía ubiquitinina-proteosoma. En G1 activa a CDK4 formando el complejo ciclina D-CDK4 que fosforila la proteína RB, que es un ON-OFF del ciclo celular. Cuando RB está hipofosforilado impide que las células se repliquen formando u n complejo compacto e inactivo con el factor de trascripción E2F. La fosforilación de RB disocia el complejo y permite la actividad del E2F. Por tanto, la fosforilación de RB elimina la barrera principal a la progresión del ciclo y facilita la replicación de la célula.
PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR MÁS ALLÁ DEL PUNTO DE RESTRICCIÓN G1/S
La progresión hacia S y el inicio de la replicación de ADN implica la formación de un complejo activo entre ciclina E y CDK2. El E2F activado aumenta la transcripción de la ciclina E y polimerasas necesarias para la replicación del ADN. El siguiente punto de control es la transición G2/M. esta transición se inicia por la transcripción de la ciclina A mediada por E2F, que forma el complejo ciclina A-CD2 que regula la profase mitótica. Para pasar de la profase se activa el complejo ciclina B-CDK1 por una fosfatasa de proteína que se ha comenzado a acumular en el núcleo al inicio de la profase. La activación del complejo ciclina B-CDK1 produce la rotura de la envoltura nuclear y empieza la mitosis. Los complejos CDK + ciclinas A y B regulan varios pasos de la transición G2/M. la salida de la mitosis requiere la inactivación del complejo ciclina B-CDK1. Las células recién divididas pueden volver a G1 e iniciar otro ciclo o a G0.
  • El gen p53 se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica una fosfoproteína nuclear que actúa como inhibidor negativo de la proliferación celular. La forma normal de la p53 es escasa en todas las células normales de mamíferos, y de vida media corta, pero al entrar en contacto con determinadas proteínas virales o celulares puede estabilizarse y alargar su vida media.

La p53 desempeña diferentes funciones, bien por si misma o ejerciendo control o influencia sobre otros genes:

  1. Inhibición del ciclo celular cuando se produce un daño en el DNA, concretamente se detiene en G1.
  2. Inducción a la reparación del DNA, por estimulación de la escinucleasa.
  3. Promoción de la muerte celular programada o apoptosis cuando el daño es irreparable (sin la p53 no se produce apoptosis como respuesta a radiación y quimioterapia)
  4. Represión de algunos oncogenes que inhiben la apoptosis.
  5. Modula la aparición de metástasis, mediante la inhibición de la angiogénesis.

En los sarcomas sufre delección por lo que pierde su función. En los carcinomas de cervix causados por HPV la proteína sufre proteolísis, por lo que pierde la función pero no por mutación. Con esto podemos hacernos a la idea de que puede mutar o estar alterada de múltiples maneras, por ejemplo, dependiendo el tejido donde asiente: en los carcinomas lo más normal es mutación por sustitución, pero en los sarcomas son más frecuentes las mutaciones sin sentido, dependiendo del tipo de tumor también varía la mutación: en carcinomas de colon muy común transición de C a T (cambio de base púrica por púrica o pirimidínica por pirimidínica) y en cancer de células pequeñas de pulmón las transversiones de G a T (púrica por pirimidínica o viceversa). Lo que es normalmente común a todas las mutaciones es el lugar donde se producen: dominio central de unión al genoma y dentro de éste, en posiciones muy concretas.

Este gen está ligado a neoplásias hematológicas y de los ganglios linfáticos, entre ellas la enfermedad de Hodgkin, el linfoma de las células T y ciertos tipos de leucemias. El patrón mutado del gen se corresponde con una mayor agresividad, metástasis y menor supervivencia.

El Sindrome de Li-Fraumeni es una rara predisposición familiar al cáncer, que se trasmite de forma autosómica dominante, en estas familias un alelo del gen p53 de la línea germinal está mutado por lo que se acumulan sucesivas mutaciones al ser más fácil que el otro mute, y por ello son propensos a diversos canceres como los de mama, partes blandas cerebrales, osteosarcomas, leucemias, y carcinomas suprarrenocorticoides.

La proteína p53 tiene una peculiaridad que la diferencia del resto de proteínas codificadas por los demás genes supresores: con que esté mutado un alelo vale para que tenga una mala función, ya que esta proteía forma oligómeros y con que cambie la estructura de una de sus partes, ya varía la función.

GUARDIÁN DEL GENOMA p53
Algo más del 50% de los tumores presentan mutaciones en el gen p53. La pérdida homocigota de la actividad del gen p53 puede ocurrir en casi cualquier cáncer. En general, las mutaciones afectan a ambos alelos de p53 y se adquieren en c. somáticas (no se heredan en la línea germinal). A veces solo heredan un alelo mutado. Como en el Rb, un solo alelo mutado predispone a los individuos a desarrollar tumores malignos porque se necesita solo un impacto adicional para inactivar el segundo alelo.

Por su frecuencia en los tumores, se deduce que la proteína p53 es un guardián crítico contra el cáncer evitando las c.genéticamente dañadas. Además de por mutaciones somáticas y heredadas, las funciones de p53 pueden inactivarse por otros mecanismos.

Las actividades funcionales más importantes de la proteína p53 son la detención del ciclo celular y la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño del ADN. La p53 conecta el daño celular con la reparación del ADN, detención del ciclo celular y apoptosis. En respuesta al daño del ADN, queda fosforilada por genes que perciben el daño y están implicados en la reparación del ADN. La proteína p53 ayuda a la reparación del ADN produciendo la detención de G1 e induciendo a los genes de reparación del ADN. Una célula con el ADN dañado que no puede repararse es derivada por p53 hacia su apoptosis. Por tanto, p53 es el guardián del genoma. Con la pérdida homocigota de p53, el faño del ADN queda sin reparar, las mutaciones se hacen fijas en las células en división y la célula desemboca en la transformación neoplásica.

La radiación y quimioterapia median sus efectos induciendo daño en ADN y la apoptosis subsiguiente. Los tumores que retienen p53 normal responden mejor que los que tienen alelos mutados del gen.

Por otro lado destaca el gen p73 que codifica una proteína homologa a la p53 en un 60%. Puede detener el ciclo y la apoptosis. El último descubierto es el p63. Puede que estos dos últimos compensen en parte la deficiencia de p53 en algunos tumores.

  • Estudios sobre la Ataxia Telangiectasia indican que el gen ATM actúa jerárquicamente por encima de la p53, esencialmente en el control del ciclo celular, sensibilidad a la radiación y estabilidad genética, al inducir la producción de la proteína p53 para estas funciones. Si el gen ATM falla se acumulan las mutaciones ya que p53 no detiene el ciclo celular.

Se cree que el gen ATM también está implicado en carcinomas de mama, ovario, colon y cervix. A sí mismo, la pérdida de función parece estar relacionada con un aumento de resistencia a la quimioterapia.

  • El Tumor de Wilms se trata de un cáncer pediátrico que puede estar asociado a malformaciones congénitas del tracto urogenital y el gen responsable es el WT, más concretamente tres loci de este gen:
  1. WT-1 en el brazo corto del cromosoma 11 presenta delecciones en familias con aniridia, anomalías genitourinarias, retraso mental y tumor de Wilms.
  2. WT-2 también en el brazo corto, estos pacientes desarrollan un tumor de Wilms con pocos de los síntomas asociados y padecen el Sindrome de Becwith-Wiedeman.
  3. En algunos casos raros de tumor de Wilms hereditario se ve implicado un tercer locus genético.
  • Los BRCA1 y BRCA2 son genes de susceptibilidad a cáncer de mama y ovario, el primero se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 y juega un papel importante en el cáncer de mama familiar pero no en el esporádico. Las mutaciones se producen en toda la región codificante y esto ocasiona proteínas truncadas o pérdidas de un ARNm? El segundo se encuentra en el brazo largo del cromosoma 13, pero este presenta menor tendencia a la tumorigénisis de ovario.
  • En la enfermedad de Von Hippel-Lindau el gen afectado es el VHL localizado en el brazo largo del cromosoma 3, son frecuentes los hemangioblastomas del SNC y retina, tumores de saco endolinfático, carcinomas renales y quistes renales y pancreáticos.
  • Cuando los genes MLH1 y MSH2 (cromosomas 2 y 3) sufren una mutación se produce la expresión aberrante de sus proteínas que se asocia con el cáncer colorrectal hereditario no polipoide o Síndrome de Linch, es un trastono autosómico dominante que se da en la línea germinal de estos genes de reparación del DNA, relacionado con la inestabilidad de microsatelites(marcador fenotípico de reparación del DNA defectuoso).
  • El gen PTEN está mutado en numerosos tumores muy frecuentes, como el de endometrio, cerebro, mama o próstata. Codifica una proteína con un dominio similar al de la Tyrosin-fosfatasa, ejerciendo una regulación negativa AKT/PKB. Se localiza en el brazo largo del cromosoma 15.
  • En el caso del gen APC (loci 5q21), las personas que nacen con un alelo mutante desarrollan invariablemente cientos o incluso miles de pólipos adenomatosos ene el colon durante el segundo o tercer decenio de sus vidas (poliposis adenomatosa familiar). Uno o varios de estos pólipos terminan por sufrir una transformación maligna, dando lugar a un cáncer de colon. Para que el tumor aparezca han de perderse las dos copias del gen y, cuando ello ocurre, se forman los adenomas. Para que el adenoma se transforme en un cáncer han de producirse varias mutaciones adicionales. Además de los cánceres que aparecen en el contexto de la PAF, la mayoría (70-80%) de los carcinomas colorrectales no familiares y de los adenomas esporádicos, muestran también una pérdida homocigótica del gen APC, lo que confirma la gran implicación de su pérdida en la patogenia de los tumores del colon.

La proteína APC se encuentra en el citoplasma, donde establece interacciones con otras proteínas intracelulares, entre ellas la beta-catenina, proteína que puede penetrar en el núcleo y activar la transcripción de los genes promotores del crecimiento. Una función importante de la proteína APC consiste en la degradación de la beta-catenina, contribuyendo así a que sus niveles citoplasmáticos se mantengan bajos. La inactivación del gen APC y la pérdida consiguiente de la proteína APC producen aumento de las concentraciones intracelulares de beta-catenina que, a su vez, pasa al núcleo, donde estimula la proliferación celular. Por tanto, APC es un regulador negativo de la señalización llevada a cabo por la beta-catenina. La alteración de la regulación de la vía APC-beta-catenina no se limita a los cánceres de colon, pues también se han observado mutaciones de APC o de beta-catenina en casi un 30% de los melanomas. Tanto la beta-catenina como la APC tienen otros compañeros celulares, lo que indica que sus funciones normales sobrepasan la mera regulación de la señalización de la beta-catenina. Es interesante señalar que esta última se une a la región citoplasmática de la cadherina E, una proteína de la superficie celular que mantiene la adherencia intercelular. La adherencia de las células cancerosas es inferior a la normal, fenómeno que podría ser debido a defectos del eje cadherina-catenina.

  • El comportamiento del gen NF-1 es similar al gen APC. Las personas que heredan un alelo mutante desarrollan numerosos neurofibromas benignos, probablemente como consecuencia de la inactivación de la segunda copia del gen NF-1. Este cuadro recibe el nombre de neurofibromatosis tipo 1. Algunos de los neurofibromas acaban por convertirse en neurofibrosarcomas. Además, los niños con neurofibromatosis de tipo 1 corren un riesgo mayor de desarrollar leucemia mieloide aguda. La función de la neurofibromina, el producto proteico del gen NF-1, consiste en regular la transducción de las señales a través de la proteína ras, implicada en la transimisión de señales promotoras del crecimiento. La neurofibromina es una proteína activadora de la GTP-asa que facilita la conversión de la proteína ras activa en su estado inactivo. Cuando NF-1 desaparece, ras que "congelada" en un estado activo emisor de señales.
  • El TGF-beta es un miembro de la familia de factores de crecimiento diméricos de la que también forman parte proteínas morfogéncias del hueso y activinas. En la mayoría de las células epiteliales, endoteliales y hematopoyéticas normales, el TGF-beta actúa como un potente inhibidor de la proliferación y regula los procesos celulares a través de su unión a tres receptores denominados tipos I, II y III. En gran parte, el TGF-beta ejerce sus efectos antiproliferativos mediante la regulación de las vías RB. Este factor detiene a las células en la fase G1 del ciclo celular al estimular la síntesis de CDK1 p15 e inhibir la transcripción de CDK2, CDK4 y de las ciclinas A y E. Estos cambios provocan un descenso de la fosoforilación de RB y, por tanto, la detención del ciclo celular.

En muchas formas de cáncer, las mutaciones de la vía de señalización del TGF-beta alteran los efectos de inhibición del crecimiento de dicha vía. Estas mutaciones pueden afectar al receptor del TGF-beta tipo II o a las moléculas SMAD que actúan transmitiendo las señales antiproliferativas desde el receptos al núcleo. En los cánceres de estómago, colon y endometrio se encuentran mutaciones que afectan al receptores de tipo II, mientras que en los pancreáticos es frecuente la desactivación por una mutación de SMAD4, una de las 10 proteínas que intervienen en la señalización de TGF-beta. Todos los carcinomas de páncreas y el 83% de los de colon presentan una mutación en al menos un componente de la vía del TGF-beta.

Acortamiento de telómeros y desarrollo de cáncer

Los telómeros (del griego télos, final, y méros, componente) son complejos de proteínas y ácidos nucleicos que se encuentran en los extremos de los cromosomas. En vertebrados, el ADN telomérico está compuesto por la secuencia TTAGGG, la cual se repite miles de veces y es sintetizada por la enzima telomerasa.

Los telómeros, aparte de permitir la replicación del genoma sin perder secuencias codificantes presentes al final de los cromosomas, intervienen en el control de la duración de la vida celular, funcionando como una especie de reloj control que lleva la cuenta del número de divisiones celulares. Esta última función cobra importancia en la mayoría de los tejidos somáticos, que no expresan telomerasa. En ausencia de esta enzima, los telómeros se acortan entre 80-300 pares de bases por cada duplicación del genoma, ya que la DNA polimerasa no es capaz de replicar los extremos.

Se requiere un mínimo de longitud telomérica para mantener una buena función, al alcanzar un tamaño crítico comienza a tener dificultades para realizarla, generando asociaciones teloméricas (tas) , inestabilidad cromosómica y todo tipo de mutaciones, esto aumenta la probabilidad de que se produzcan neoplasias. Llegados a este punto la célula detecta que su genoma está dañado y por mecanismos de control cesa la división y es conducida a la apoptosis o muerte celular programada.

Muy raramente una célula escapa a este proceso y se hace inmortal, dividiendose indefinidamente. Esto es debido a la acumulación de, al menos, dos mutaciones en los genes supresores Rb y p53, que en condiciones normales limitan la proliferación celular, pero también a la reactivación de la telomerasa que contribuye a la perpetuación de estos clones malignos.

Resumen: GENES SUPRESORES DE TUMORES

Se ha identificado un grupo de genes que codifican proteínas capaces de inhibir la proliferación celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y TUMORES ASOCIADOS

Rb1: Retinoblastoma, osteosarcoma.

p53: Li-Fraumeni: Sarcoma, cáncer de mama, gliomas.

APC: Poliposis adenomatosa familiar:Adenoma y adenocarcinoma de colon.

WT-1: Tumor de Wilms: Nefroblastoma.

NF-1: Neurofibromatosis 1: Neurofibromas, sarcomas, gliomas.

NF-2: Neurofibromatosis 2: Schwannomas, meningiomas.

VHL: Von Hippel-Lindau: Cáncer renal, feocromocitoma, hemangioblastoma.

BRCA-1: Cáncer mamario.

BRCA-2: Familiar.

TSC-2: Esclerosis tuberosa: Angiomiolipoma, gliomas, rabdomioma.

p16: Melanoma familiar, Cáncer pancreático.

La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ahí que también se hable de oncogenes recesivos.

En resumen, la transformación de una célula normal en neoplásica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparición de un clon de células que escapa al control normal de la proliferación. Este control estaría dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activación de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenómeno neoplásico se entendería básicamente como un trastorno del control genético de la proliferación celular.

Mecanismos de transformación neoplásica

Cuando comienza a formarse una neoplasia, la mayor parte de sus células estarán proliferando, es decir, que su crecimiento será casi exponencial. A medida que aumenta su tamaño se va encontrando trabas, como problemas de vascularización o de aporte de nutrientes, que condicionan su crecimiento. En este momento es cuando algunas células adquieren capacidad metastatizante, gracias a que migran a otras zonas y proliferan de nuevo.

En este punto también es importante comentar el concepto de heterogeneidad tumoral, ya que los tumores monoclonales en su origen llegan a estar formados por múltiples subpoblaciones celulares que difieren en sus propiedades genéticas, bioquímicas, inmunológicas y biológicas, como el cariotipo, la antigenidad, la inmunogenidad, la capacidad de proliferación, la angiogénesis, la composición de la membrana celular, la expresión de receptores, la capacidad para invadir y metastatizar, y la sensibilidada genes terapeúticos.

Las células y sus mecanismos son muy complejos, por tanto al cambiar algo, de cualquier manera, aunque no sepamos cómo, puede producirse una neoplasia; actualmente hay dos teorías que explican desde diferentes puntos de vista el proceso de la carcinogénesis:

  • Teoría genética de la mutación somática

Según esta teoría las alteraciones adquiridas en el genoma de las células somáticas da origen al cáncer, más tarde se revisó y se llegó a la conclusión de que la lesión en el ADN sería fundamentalmente a nivel mitocondrial.

La inestabilidad del genoma mitocondrial se debe a la falta de equilibrio entre la reparación mitocondrial y el efecto lesivo de los radicales de oxígeno. Por tanto al perder capacidad de regeneración mitocondrial también sufrirá una disminución de su capacidad para sintetizar ATP, con la consiguiente degradación fisiológica y muerte final.

Esto no ocurre en las células que se replican rápidamente, utilizan oxígeno pero a niveles mucho más bajos que las células bien diferenciadas, por eso en las segundas la concentración de radicales de oxígeno es mucho mayor.

  • Teoría epigenética de la diferenciación aberrante

Esta teoría postula que una alteración metabólica induce a la expresión de potencialidades neoplásicas, normalmente reprimidas en el genoma, los genes no están necesariamente mutados sino que promueven la selección de una población clonal en la que predomina la opción proliferativa en lugar de la opción de diferenciación. Como alteraciones metabólicas destacamos la metilación de la citosina o a acetilación de las histonas.

DESARROLLO DE LA ANGIOGÉNESIS MANTENIDA

Los tumores estimulan el crecimiento de los vasos sanguíneos, es decir, la angiogénesis.

Los tumores no pueden crecer más de 1-2 mm de diámetro, a menos que estén vascularizados; más allá de este tamaño, las células mueren por hipoxia.

La vascularización tiene varios efectos sobre el crecimiento de los tumores:

  1. La perfusión proporciona el suministro de O2 y nutrientes.
  2. Las células endoteliales producen factores de crecimiento, los cuales estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes.
  3. Metástasis: sin vascularización, las células tumorales no pueden diseminarse.

Los tumores, por tanto, producen factores que desencadenan la formación de nuevos capilares; estos nuevos capilares se pueden formar por el reclutamiento de los precursores de las células tumorales, o por la gemación de capilares existentes. Como se puede observar, es igual que en la angiogénesis fisiológica; Sin embargo, a diferencia de ésta, los capilares son tortuosos y permeables (esto último es debido probablemente a la gran producción de VEGF).

En algunos casos especiales, se puede producir lo que denominamos "mimetismo vasculogénico"; esto es, las células tumorales se alinean en estructuras que se asemejan a los capilares.

Los factores angiogénicos pueden ser producidos por las células tumorales y por células inflamatorias (macrófagos, por ejemplo). Los factores más importantes son el VEGF y el bEGF (factor de crecimiento fibroblástico básico).

Al principio del crecimiento del tumor, no se induce angiogénesis. En fases más avanzadas se produce un cambio a fenotipo angiogénico ("cambio angiogénico").

En algunos casos, la p53 tiene un importante papel en la angiogénesis tumoral:

La p53 de tipo nativo (wild-type) inhibe la angiogénesis:

  • Estimula la síntesis de trombospondina-1, factor antiangiogénico.
  • Inhibe la síntesis de VEGF y HIF-1 (HIF-1= factor inducible por hipoxia, que estimula la síntesis de VEGF).

Por lo tanto, si se produce una mutación en p53, se producirá un aumento de la angiogénesis.

Las células tumorales también producen moléculas antiangiogénicas: el crecimiento tumoral queda controlado por el equilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos.

Los inhibidores de la angiogénesis actualmente están adquiriendo una gran importancia en el tratamiento del cáncer como adyuvantes a otras terapias. Aún se encuentran en proceso de investigación.

INVASIÓN Y METÁSTASIS

La invasión y metástasis son signos distintivos de la malignidad de un tumor. Las células tumorales son capaces de escapar de una masa primaria, entran en vasos sanguíneos o linfáticos y producen un crecimiento secundario en un sitio distante.

Millones de células tumorales se liberan en circulación a partir de un tumor primario cada día. En cambio, tan sólo se producen unas pocas metástasis. ¿A qué puede ser debido? Se plantean dos hipótesis:

  • Ciertos subcolnes de células tumorales poseen la combinación adecuada de productos genéticos para producir metástasis.
  • Hipótesis alternativa: la metástasis es el resultado de múltiples anomalías que confieren al tumor una predisposición para la metástasis (firma metastásica).

Para el estudio de la metástasis, la dividiremos en dos fases:

1. Invasión de la MEC:

El carcinoma debe romper la membrana basal, atravesar el tejido conjuntivo intersticial y romper, de nuevo, la membrana basal vascular. Al extravasarse al tejido en el que formará el tumor secundario, se repetirá este ciclo.

En primer lugar, se produce el desprendimiento ("aflojamiento") de las células tumorales. Las células epiteliales normales, se encuentran unidas por moléculas de adhesión. Las cadherinas E median uniones homotípicas entre las células, y se ha demostrado que en varios tumores, se produce una inhibición de las cadherinas E. Las cadherinas se unen al citoesqueleto de la célula mediante unas proteínas llamadas cateninas. En algunos tumores, también se han hallado mutaciones en éstas.

Unión a componentes de la matriz: La célula tumoral se une a la MEC por uniones mediadas por receptor, pues tiene receptores para la laminina y fibronectina de la matriz. Se ha correlacionado la cantidad de receptores de laminina con la capacidad de metástasis.

Las células tumorales también expresan integrinas, las cuales actúan como receptores para muchos componentes de la MEC. También se ha hallado correlación entre la cantidad de integrinas y la capaciadad de invasión.

Tras la unión a los componentes de la membrana basal o de la MEC, las células tumorales crean vías de acceso mediante la degradación enzimática.

Destacan las serínproteasas, cisteínproteasas y las metaloproteínas de la matriz (MMP).

Las MMP degradan el colágeno IV. La evidencia de este hecho se ha demostrado por 4 mecanismos:

  • En carcinomas invasores (como por ejemplo carcinoma de mama o sarcoma), se producen mucha cantidad de MMP.
  • En las lesiones in situ, adenomas de colon y mama, la producción de MMP es mucho menor.
  • La inhibición de MMP en animales de experimentación, disminuye la metástasis.


2. Diseminación vascular y alojamiento de células tumorales.

Dentro de la circulación, tienden a agregarse en acúmulos: las células tumorales se unen entre sí (adhesión homotípica) y también con otras células, sobre todo, plaquetas (adhesión heterotípica). La formación de estos agregados aumenta la supervivencia y la capacidad de invasión.

Posteriormente, se produce la adhesión al endotelio y la salida a través de la membrana basal (mediante las moléculas mencionadas anteriormente).

Destaca CD44, molécula expresada por linfocitos T normales. Es utilizada por las células tumorales para emigrar hacia los tejidos linfoides.

Una vez llegan al sitio nuevo, las células proliferarán y se llevará a cabo la angiogénesis.

El lugar donde las células tumorales forman el tumor secundario está relacionado con la localización del tumor primario, pero las vías de drenaje no explican del todo el tropismo que tienen algunos tumores por determinadas localizaciones. Podría estar relacionado con los siguientes mecanismos:

  • Las células tumorales pueden tener moléculas de adhesión cuyos ligandos se expresan preferentemente en el endotelio del órgano diana.
  • Por acción de quimioquinas.
  • En algunos casos, el órgano diana no es un ambiente favorable para el crecimiento del tumor.

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