Diferencia entre revisiones de «Amiloidosis del SNC»

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(Angiopatía congófila hereditaria (holandesa))
(PROPIEDADES TINTORIALES DE LA AMILOIDOSIS)
 
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Desarrollado por J. Castro Santos, Diciembre de 2008
 
  
 
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La amiloidosis es una afección asociada con numerosos transtornos hereditarios e inflamatorios en los depósitos extracelulares de proteínas fibrilares responsables de daño tisular y del compromiso funcional. Estas fibrillas anormales son producidas por la agregación de proteínas mal plegadas (que son solubles en su configuración plegada normal). Los depósitos fibrilares unen a una amplia variedad de proteoglucanos y glucosiaminoglicanos, incluidos el heparán sulfato y el dermatán sulfato, y proteínas plasmáticas, sobre todo el componente P del amiloide sérico (SAP). La presencia de abundantes grupos de azúcares cargados en estas proteínas adsorbidas da a los depósitos unas características tintoriales que se pensó se parecían al almidón. Por consiguiente, los depósitos recibieron la denominación de amiloide, nombre que está firmemente afianzado a pesar de que ahora se sabe que los depósitos no tienen relación alguna con el almidón.
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La amiloidosis es una afección asociada con numerosos trastornos hereditarios e inflamatorios en los depósitos extracelulares de proteínas fibrilares responsables de daño tisular y del compromiso funcional. Estas fibrillas anormales son producidas por la agregación de proteínas mal plegadas (que son solubles en su configuración plegada normal). Los depósitos fibrilares unen a una amplia variedad de proteoglucanos y glucosiaminoglicanos, incluidos el heparán sulfato y el dermatán sulfato, y proteínas plasmáticas, sobre todo el componente P del amiloide sérico (SAP). La presencia de abundantes grupos de azúcares cargados en estas proteínas adsorbidas da a los depósitos unas características tintoriales que se pensó se parecían al almidón. Por consiguiente, los depósitos recibieron la denominación de amiloide, nombre que está firmemente afianzado a pesar de que ahora se sabe que los depósitos no tienen relación alguna con el almidón.
  
 
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Mediante estudios de microscopía electrónica se ha observado que los depósitos de amiloide adquieren una disposición fibrilar característica: el amiloide aparece como un conjunto de masas filamentosas dispuestas normalmente de forma aleatoria.  Ocasionalmente algunos grupos de fibras se disponen paralelos entre sí.  Cada fibra de amiloide se compone de dos filamentos electrodensos de 2,5-3,5 nanómetros de diámetro separados entre sí por un espacio de 2,5 nanómetros y con una longitud que puede variar desde 8 o 10 nanómetros hasta varios milimicrones.
 
Mediante estudios de microscopía electrónica se ha observado que los depósitos de amiloide adquieren una disposición fibrilar característica: el amiloide aparece como un conjunto de masas filamentosas dispuestas normalmente de forma aleatoria.  Ocasionalmente algunos grupos de fibras se disponen paralelos entre sí.  Cada fibra de amiloide se compone de dos filamentos electrodensos de 2,5-3,5 nanómetros de diámetro separados entre sí por un espacio de 2,5 nanómetros y con una longitud que puede variar desde 8 o 10 nanómetros hasta varios milimicrones.
  
Durante el estudio de la conformación del amiloide,se comprobó que otras proteínas, de diferente tamaño y forma,se muestran aparentemente no relacionadas con el amiloide. Sin embargo, la presencia de ciertas GAGs y proteínas AP, nos sugieren que los filamentos de amiloide pueden tener una estructura aún más compleja.
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Durante el estudio de la conformación del amiloide,se comprobó que otras proteínas, de diferente tamaño y forma, se muestran aparentemente no relacionadas con el amiloide. Sin embargo, la presencia de ciertas GAGs y proteínas AP, nos sugieren que los filamentos de amiloide pueden tener una estructura aún más compleja.
  
 
Algunas técnicas más modernas que versan sobre la fijación del amiloide nos han permitido conocer más sobre su ultraestructura, pero actualmente no hay consenso sobre cómo se dispone realmente. Fibras de amiloide implantadas en ratones en estudios experimentales han mostrado que podría estar compuesto de un núcleo de SAP rodeado por una hélice de condroitín sulfato y una capa más externa de heparán sulfato y un conjunto de proteínas AA en β-plegada dispuestas en su superficie. En un estudio in vitro en la que se consiguió producir amiloide de tipo SH3 mostró que se hallaba compuesto por cuatro protofilamentos que aparentemente se conformaban en una estructura β-plegada. Este modelo es el que, aparentemente, se corresponde más con las técnicas más modernas: difracción de las fibras con rayos X.
 
Algunas técnicas más modernas que versan sobre la fijación del amiloide nos han permitido conocer más sobre su ultraestructura, pero actualmente no hay consenso sobre cómo se dispone realmente. Fibras de amiloide implantadas en ratones en estudios experimentales han mostrado que podría estar compuesto de un núcleo de SAP rodeado por una hélice de condroitín sulfato y una capa más externa de heparán sulfato y un conjunto de proteínas AA en β-plegada dispuestas en su superficie. En un estudio in vitro en la que se consiguió producir amiloide de tipo SH3 mostró que se hallaba compuesto por cuatro protofilamentos que aparentemente se conformaban en una estructura β-plegada. Este modelo es el que, aparentemente, se corresponde más con las técnicas más modernas: difracción de las fibras con rayos X.
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En resumen: como todo material de depósito, el amiloide debe estar fresco para que la reacción histoquímica sea efectiva y no pierda intensidad. La tinción adecuada para la confirmación del amiloide es el rojo Congo, de gran afinidad por el amiloide y que lo muestra birrefringente en color verde manzana si empleamos luz polarizada.
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En resumen: como todo material de depósito, el amiloide debe estar fresco para que la reacción histoquímica sea efectiva y no pierda intensidad. La tinción adecuada para la confirmación del amiloide es el rojo Congo, de gran afinidad por el amiloide y que lo muestra birrefringente en color verde manzana si empleamos una luz polarizada.
  
 
El material amiloide puede ser indistintamente fijado con formalina o parafina sin requerir una fijación o procesamiento especial. Sin embargo, una fijación prolongada puede implicar una pérdida de intensidad con algunas tinciones. Para que esto no ocurra, las secciones de tejido deben de teñirse dejando poco tiempo tras el corte de las mismas.
 
El material amiloide puede ser indistintamente fijado con formalina o parafina sin requerir una fijación o procesamiento especial. Sin embargo, una fijación prolongada puede implicar una pérdida de intensidad con algunas tinciones. Para que esto no ocurra, las secciones de tejido deben de teñirse dejando poco tiempo tras el corte de las mismas.
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El violeta de metilo fue la primera tinción sintética que se desarrolló para la confirmación del amiloide. Se trata de un trifenilmetano y durante largo tiempo se pensó que los mucopolisacáridos del amiloide eran los responsables de la reacción histoquímica, pero más tarde se puso en duda.
 
El violeta de metilo fue la primera tinción sintética que se desarrolló para la confirmación del amiloide. Se trata de un trifenilmetano y durante largo tiempo se pensó que los mucopolisacáridos del amiloide eran los responsables de la reacción histoquímica, pero más tarde se puso en duda.
  
El método por excelencia para confirmar la existencia del amiloide es el empleo de '''rojo Congo''' desde que lo introdujo Benhold en 1922. Esta técnica presenta una gran afinidad por el amiloide, pero lo más característico es su birrefringencia en “verde manzana” si empleamos luz polarizada. Además, hay dicroísmo: una propiedad física que hace que veamos el color verde en determinado momento al cruzar la luz los dos lentes que generan su polarización; esta propiedad no la tiene el colágeno, que muestra refringencia que se ve en cualquier ángulo en el que se desvíe la luz, sólo cambia su intensidad. Dos factores esenciales intervienen en la tinción con rojo Congo: la estructura lineal de la molécula tintorial –formada por dos partes idénticas que se unen entre sí, dando una conformación espacial lineal a la molécula- y la estructura en β-plegada de la proteína, en este caso el amiloide. Si alguna de estas dos variables se ve alterada, la reacción fallará. El rojo Congo actúa inhibiendo los puentes de hidrógeno de la estructura en β-plegada de la proteína para unir sus moléculas tintoriales mediante otros nuevos puentes de hidrógeno.
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El método por excelencia para confirmar la existencia del amiloide es el empleo de '''rojo Congo''' desde que lo introdujo Benhold en 1922. Esta técnica presenta una gran afinidad por el amiloide, pero lo más característico es su birrefringencia o doble refracción en “verde manzana” si empleamos luz polarizada. Además, hay dicroísmo: una propiedad física que hace que veamos el color verde en determinado momento al cruzar la luz los dos lentes que generan su polarización; esta propiedad no la tiene el colágeno, que muestra refringencia que se ve en cualquier ángulo en el que se desvíe la luz, sólo cambia su intensidad. Dos factores esenciales intervienen en la tinción con rojo Congo: la estructura lineal de la molécula tintorial –formada por dos partes idénticas que se unen entre sí, dando una conformación espacial lineal a la molécula- y la estructura en β-plegada de la proteína, en este caso el amiloide. Si alguna de estas dos variables se ve alterada, la reacción fallará. El rojo Congo actúa inhibiendo los puentes de hidrógeno de la estructura en β-plegada de la proteína para unir sus moléculas tintoriales mediante otros nuevos puentes de hidrógeno.
  
 
= AMILOIDOSIS CEREBRAL =
 
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== Angiopatía congófila hereditaria (holandesa) ==
 
== Angiopatía congófila hereditaria (holandesa) ==
  
La HCHWA holandesa, se asemeja, por su clínica y anatomía patológica, a la variedad islandesa pero obedece a una mutación del segmento formador del amiloide de la proteína precursora Aβ de la enfermedad de Alzheimer (el Aβ40); éste se deposita en las paredes de los vasos meníngeos y corticales de mediano y pequeño calibre. Este depóstito puede dar lugar a debilitamiento de la pared vascular y riesgo de hemorragia. Sin embargo, estos pacientes no sufren demencia.
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La HCHWA holandesa, se asemeja, por su clínica y anatomía patológica, a la variedad islandesa pero obedece a una mutación del segmento formador del amiloide de la proteína precursora Aβ de la enfermedad de Alzheimer (el Aβ40); éste se deposita en las paredes de los vasos meníngeos y corticales de mediano y pequeño calibre. Este depósito puede dar lugar a debilitamiento de la pared vascular y riesgo de hemorragia. Sin embargo, estos pacientes no sufren demencia.
  
 
= HISTOLOGÍA DE LAS PLACAS SENILES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES =
 
= HISTOLOGÍA DE LAS PLACAS SENILES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES =

Revisión actual del 20:43 28 mar 2015

Amiloidosis Cerebral

CONCEPTO DE AMILOIDOSIS

La amiloidosis es una afección asociada con numerosos trastornos hereditarios e inflamatorios en los depósitos extracelulares de proteínas fibrilares responsables de daño tisular y del compromiso funcional. Estas fibrillas anormales son producidas por la agregación de proteínas mal plegadas (que son solubles en su configuración plegada normal). Los depósitos fibrilares unen a una amplia variedad de proteoglucanos y glucosiaminoglicanos, incluidos el heparán sulfato y el dermatán sulfato, y proteínas plasmáticas, sobre todo el componente P del amiloide sérico (SAP). La presencia de abundantes grupos de azúcares cargados en estas proteínas adsorbidas da a los depósitos unas características tintoriales que se pensó se parecían al almidón. Por consiguiente, los depósitos recibieron la denominación de amiloide, nombre que está firmemente afianzado a pesar de que ahora se sabe que los depósitos no tienen relación alguna con el almidón.

ULTRAESTRUCTURA DEL AMILOIDE

En resumen: el amiloide es un material extracelular, que tiene una ultraestructura característica propia y predominantemente se compone de cadenas proteicas en β-plegada.

Composición

Con el desarrollo de técnicas adecuadas para su extracción se comprobó de manera fiable que las masas de amiloide que quedaban depositadas en la matriz extracelular de los diferentes tejidos estaban compuestas por proteínas. Técnicas de difracción de Rayos X han mostrado más recientemente que estas proteínas se depositan predominantemente siguiendo el modelo en β-plegada.

La clasificación de los distintos tipos de amiloidosis secundaria nos reveló la presencia de una molécula proteica a la que se llamó proteína del amiloide tipo A: era un precursor del amiloide denominado seroamiloide A. Desde entonces han sido identificadas 25 precursores que dan lugar a los distintos tipos de amiloide, exceptuando un pequeño grupo de apolipoproteínas.

Los depósitos de amiloide contienen un 15% de una glucoproteína no fibrilar denominada amiloide P (AP), idéntico a la proteína plasmática conocida como seroamiloide P o SAP. La SAP es una proteína dependiente de calcio que se encuentra como componente normal en las membranas basales de las células y fibras de elastina y cuya función parece estar relacionada con reacciones de unión con glicosiaminoglicanos (GAGs), fibronectinas y otros componentes tanto intracelulares como extracelulares. Pertenece a un grupo de proteínas plasmáticas caracterizadas por tener una estructura cuaternaria pentamérica, aunque la SAP se estructura como dos anillos pentaméricos unidos que forman una estructura dimérica. No se conoce el motivo por el cual aparece SAP en los depósitos de amiloide, sin embargo, se ha postulado que se une a los GAGs también presentes en estos acúmulos o que forma parte de la estructura del amiloide.

Mediante técnicas avanzadas de extracción se han encontrado otros componentes en el amiloide, a pesar de esto, se ha establecido que los GAGs siempre están presentes en los depósitos. Estos GAGs se han separado en tres tipos fundamentales: heparín sulfato, condroitín sulfato y dermatán sulfato, los cuales parecen estar relacionados con la ultraestructura del amiloide y, aunque sigue investigándose, parece ser que también están implicados en procesos de amiloidogénesis. La presencia de porciones de cadenas de carbohidratos en los GAGs aporta una explicación a las características tintoriales para la detección del amiloide.

Ultraestructura

Mediante estudios de microscopía electrónica se ha observado que los depósitos de amiloide adquieren una disposición fibrilar característica: el amiloide aparece como un conjunto de masas filamentosas dispuestas normalmente de forma aleatoria. Ocasionalmente algunos grupos de fibras se disponen paralelos entre sí. Cada fibra de amiloide se compone de dos filamentos electrodensos de 2,5-3,5 nanómetros de diámetro separados entre sí por un espacio de 2,5 nanómetros y con una longitud que puede variar desde 8 o 10 nanómetros hasta varios milimicrones.

Durante el estudio de la conformación del amiloide,se comprobó que otras proteínas, de diferente tamaño y forma, se muestran aparentemente no relacionadas con el amiloide. Sin embargo, la presencia de ciertas GAGs y proteínas AP, nos sugieren que los filamentos de amiloide pueden tener una estructura aún más compleja.

Algunas técnicas más modernas que versan sobre la fijación del amiloide nos han permitido conocer más sobre su ultraestructura, pero actualmente no hay consenso sobre cómo se dispone realmente. Fibras de amiloide implantadas en ratones en estudios experimentales han mostrado que podría estar compuesto de un núcleo de SAP rodeado por una hélice de condroitín sulfato y una capa más externa de heparán sulfato y un conjunto de proteínas AA en β-plegada dispuestas en su superficie. En un estudio in vitro en la que se consiguió producir amiloide de tipo SH3 mostró que se hallaba compuesto por cuatro protofilamentos que aparentemente se conformaban en una estructura β-plegada. Este modelo es el que, aparentemente, se corresponde más con las técnicas más modernas: difracción de las fibras con rayos X.

PROPIEDADES TINTORIALES DE LA AMILOIDOSIS

En resumen: como todo material de depósito, el amiloide debe estar fresco para que la reacción histoquímica sea efectiva y no pierda intensidad. La tinción adecuada para la confirmación del amiloide es el rojo Congo, de gran afinidad por el amiloide y que lo muestra birrefringente en color verde manzana si empleamos una luz polarizada.

El material amiloide puede ser indistintamente fijado con formalina o parafina sin requerir una fijación o procesamiento especial. Sin embargo, una fijación prolongada puede implicar una pérdida de intensidad con algunas tinciones. Para que esto no ocurra, las secciones de tejido deben de teñirse dejando poco tiempo tras el corte de las mismas.

Teñido con hematoxilina-eosina, aparece como una sustancia amorfa, eosinófila y débilmente refringente. Débilmente PAS positivo, se muestra birrefringente de manera poco intensa si empleamos una fuente de luz lo suficientemente potente. Ninguno de estos dos métodos es útil a la hora de detectar el amiloide, los acúmulos grandes sí que son reconocibles, pero los más pequeños pueden ser confundidos con otras sustancias eosinófilas amorfas como el fibrinoide. Sin embargo, existen tres tinciones características para diagnosticar la amiloidosis: el yodo de Virchow –raramente utilizado hoy en día-, violeta de metilo y rojo Congo.

El violeta de metilo fue la primera tinción sintética que se desarrolló para la confirmación del amiloide. Se trata de un trifenilmetano y durante largo tiempo se pensó que los mucopolisacáridos del amiloide eran los responsables de la reacción histoquímica, pero más tarde se puso en duda.

El método por excelencia para confirmar la existencia del amiloide es el empleo de rojo Congo desde que lo introdujo Benhold en 1922. Esta técnica presenta una gran afinidad por el amiloide, pero lo más característico es su birrefringencia o doble refracción en “verde manzana” si empleamos luz polarizada. Además, hay dicroísmo: una propiedad física que hace que veamos el color verde en determinado momento al cruzar la luz los dos lentes que generan su polarización; esta propiedad no la tiene el colágeno, que muestra refringencia que se ve en cualquier ángulo en el que se desvíe la luz, sólo cambia su intensidad. Dos factores esenciales intervienen en la tinción con rojo Congo: la estructura lineal de la molécula tintorial –formada por dos partes idénticas que se unen entre sí, dando una conformación espacial lineal a la molécula- y la estructura en β-plegada de la proteína, en este caso el amiloide. Si alguna de estas dos variables se ve alterada, la reacción fallará. El rojo Congo actúa inhibiendo los puentes de hidrógeno de la estructura en β-plegada de la proteína para unir sus moléculas tintoriales mediante otros nuevos puentes de hidrógeno.

AMILOIDOSIS CEREBRAL

La enfermedad de Alzheimer y el síndrome de Down (trisomía 21)

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en ancianos. La mayoría de los casos se desarrollan después de los 50 años de edad, aunque existe un aumento progresivo de la incidencia con la edad. En su mayor parte son esporádicos, aunque existe un 10% de pacientes con antecedentes de demencia. Estos casos familiares han aportado una información importante sobre la patogenia de esta enfermedad. En los pacientes que sobreviven más allá de los 40 años de edad con síndrome de Down se observan casi invariablemente cambios morfológicos idénticos a los que aparecen en la enfermedad de Alzheimer. Aunque la causa de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo desconocida, se han identificado varios factores que parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo de esta identidad de tres tipos principales: genéticos, el depósito de una forma de amiloide, la hiperfosforilación de la proteína tau y una expresión de alelos específicos de la apoproteína E.

Los factores genéticos intervienen en la aparición de algunos casos de Alzheimer, como demuestra la existencia de casos familiares. Se ha establecido una relación concluyente entre mutaciones de 4 locus genéticos y casos familiares de Alzheimer, lo cual también tiene que ver con el síndrome de Down, ya que el primero de los locus identificado se encontró en el cromosoma 21, que hoy en día se sabe que codifica una proteína precursora del amiloide: la PPA. La mutación otros dos genes, presenilina 1 y presenilina 2, parece justificar una proporción mucho mayor en los casos de enfermedad de Alzheimer familiar, en especial de aparición precoz.

El depósito de amiloide derivado de la degradación de la PPA es una característica constante de la enfermedad de Alzheimer. El producto de esta degradación, el amiloide beta (aβ), es un componente principal de las placas seniles encontradas en el cerebro de los pacientes con Alzheimer y, en general, aparece también en las paredes de los casos sanguíneos cerebrales. Parece que las alteraciones genéticas o adquiridas del procesamiento de la PPA son importantes en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. En condiciones normales la PPA unida a la membrana se divide por la acción de una proteasa denominada α-secretasa en una versión soluble de la PPA de gran tamaño y que, a su vez, se degrada por la acción de la γ-secretasa. Otra posibilidad es que la PPA sea degradada por la β-secretasa para formar un fragmento soluble. Sin embargo, cuando el fragmento que permanece unido a la membrana es degradado por la β-secretasa se generan péptidos Aβ menos solubles que tienden a agregarse y formar fibrillas de amiloide. Estas dos vías de procesamiento tienen lugar en compartimentos subcelulares distintos. La degradación por la β-secretasa seguida por la de la γ-secretasa ocurre en el compartimento endosómico, mientras que la proteólisis a través de la vía de la α-secretasa tiene lugar en la membrana celular. En condiciones normales funcionan ambas vías, y no existen pruebas de que la vía de la β-secretasa predomine en los casos de enfermedad de Alzheimer esporádica. Parece más probable que, en los pacientes en quienes se desarrolla la enfermedad, la alteración afecte a la depuración de los péptidos Aβ generadores de fibrillas. Por otro lado, en algunos casos familiares de Alzheimer, la mutación de la PPA sí conlleva una síntesis excesiva de péptidos Aβ. De igual forma, las mutaciones en los genes de las presenilinas que se traducen en un aumento de la actividad de la γ-secretasa facilitarían la síntesis de Aβ. No obstante, aunque estas observaciones son interesantes, el papel desempeñado por la Aβ en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer sigue siendo desconocido. Se ha demostrado que Aβ es tóxico para las neuronas en cultivos celulares, pero no se ha dilucidado la relación entre esta actividad in vitro y las lesiones del Alzheimer. Por tanto, sigue debatiéndose si el depósito de amiloide desempeña una función primordial en el desarrollo de la enfermedad o si sólo representa un fenómeno secundario.

Junto al depósito de amiloide, las alteraciones del citoesqueleto son otra característica constante de esta enfermedad. Muchas de estas alteraciones se relacionan con la hiperfosforilación de la proteína tau –proteína intracelular que interviene en la organización de los microtúbulos intraaxonales- cuya presencia podría interferir en el mantenimiento de los microtúbulos normales. Al menos en algunos modelos murinos de enfermedad de Alzheimer parece que la PPA o su producto, el amiloide beta, favorecen la formación de ovillos neurofibrilares derivados de la proteína tau.

El último factor que interviene, según confirman los estudios actuales, es la expresión de alelos específicos de la apoproteína E que, al parecer, intervendría en el transporte o el procesamiento de moléculas de PPA.

Angiopatía congófila hereditaria (islandesa)

Denominada también hemorragia cerebral hereditaria con amiloide (HCHWA), este tipo de amiloidosis es consecuencia de una mutación de la cistatina c, un inhibidor de las proteasas.

Angiopatía congófila hereditaria (holandesa)

La HCHWA holandesa, se asemeja, por su clínica y anatomía patológica, a la variedad islandesa pero obedece a una mutación del segmento formador del amiloide de la proteína precursora Aβ de la enfermedad de Alzheimer (el Aβ40); éste se deposita en las paredes de los vasos meníngeos y corticales de mediano y pequeño calibre. Este depósito puede dar lugar a debilitamiento de la pared vascular y riesgo de hemorragia. Sin embargo, estos pacientes no sufren demencia.

HISTOLOGÍA DE LAS PLACAS SENILES Y OVILLOS NEUROFIBRILARES

Aunque el cerebro suele estar atrofiado en la amiloidosis cerebral, puede ser macroscópicamente normal durante las etapas más precoces de la enfermedad. La atrofia es más evidente en los lóbulos frontales, temporales o parietales, aunque afecta típicamente en cierta medida a todas las áreas corticales. El examen de la superficie de corte revela una dilatación simétrica de los ventrículos cerebrales en la mayor parte de los casos como reflejo de la pérdida generalizada de parénquima (hidrocefalia ex vacuo). Las alteraciones microscópicas consisten en la presencia de ovillos neurofibrilares, que aparecen como gruesos agregados filamentosos dentro del citoplasma de las neuronas. Se encuentran en la neocorteza, el hipocampo, el prosencéfalo basal y algunas partes del tronco del encéfalo. Los ovillos neurofibrilares están compuestos por filamentos helicoidales pares (FHP), insolubles y ricos en proteínas, cuyo componente principal es la proteína tau hiperfosforilada. Los PHF se acumulan también en las prolongaciones distales de las células neuronales (neuritas), constituyendo el componente periférico de las placas seniles, que aparecen como agregados de axones tortuosos y burdos en el neuropilo de la corteza cerebral. Las placas seniles contienen un núcleo amiloide central compuesto por Aβ. Además, los depósitos de amiloide beta suelen afectar a los vasos leptomeníngeos y parenquimatosos (angiopatía amiloide) Estos depósitos de amiloide no están relacionados con los asociados a otras formas de amiloidosis sistémica o localizada. La simple presencia de placas u ovillos no es, por sí misma, específica de la enfermedad de Alzheimer, ya que estas estructuras también se identifican en el encéfalo de personas ancianas sanas por lo demás.

PROTEÍNA PRECURSORA DEL AMILOIDE (APP)

La proteína precursora del amiloide es miembro de una familia que comprende dos proteínas semejantes a ella, la APLP1 y la APLP2. La APP está presente en dendritas, cuerpos celulares y axones de neuronas y es su función neuronal es desconocida. La APP es sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso, glicosilada en aparato de Golgi y liberada en la membrana como una proteína transmembrana, quedando la porción 613-671 que contiene el b-amiloide parcialmente incluído en la membrana.

El gen de la APP se encuentra situado en el cromosoma 21. Varios investigadores han detectado en varias familias de enfermos en los que la enfermedad se declara prematuramente, mutaciones en el gen de la APP situadas en diferentes partes del mismo: así, una familia sueca se ha encontrado una doble mutación en los codones 670 y 671, y en otras familias, se detectado una mutación en el codón 717. En estas familias, solo las personas que muestran estas mutaciones padecen la enfermedad de Alzheimer, lo que demuestra sin ningún género de dudas que existe una relación entre el metabolismo de la APP y en la enfermedad de Alzheimer.

La APP puede experimentar un metabolismo diverso según que genere como producto final b-amiloide u otros fragmentos.

En la vía metabólica no-amiloidogénica, una secretasa corta la APP dentro de la región del amiloide formando un fragmento COOH-terminal de 83 restos de aminoácidos llamado CT83 o APPas.

En la vía amiloidogénica, dos enzimas denominada b-secretasa o BACE y g-secretasa escinden la APP en el N terminal de la secuencia peptídica Ab en los compartimentos endosómicos, mientras que la g-secretasa la escinde en el C-terminal de la secuencia Ab en la superficie celular o cerca de ella. Existen dos tipos de g-secretasa que reciben el nombre de presenilina-1 y presenilina-2, PS1 y PS1. Estas enzimas son objeto en la actualidad de estudios exhaustivos, debido a que su bloqueo mediante fármacos disminuiría teóricamente la formación de b-amiloide.

BIBLIOGRAFÍA

1. Robert Kisilevsky. Las amiloidosis. En Patología estructural. Fundamentos clinicopatológicos en Medicina. Emanuel Rubin et. al. McGraw Hill Interamericana. 2006. pp 1084-1095.

2. La enfermedad de Alzheimer. En Patología Humana. Kumar, Contran, Robbins Ed. Elservier. 7ª Edicion. 2004 pp 841-843.

3. Enfermedades de la inmunidad. Amiloidosis. En Patología estructural y funcional. Kumar, Abbas, Fausto. Ed. Elservier. 7ª Edición. 2005. pp 263-269.

4. Robert F Francis. Amyloid. En The theory and practice of histological techniques. Editado por John D. Bancroft y Alan Stevens. Churchill Livingstone. 1999 - 2008. pp 155-175.