Vias Hedgehog y Notch

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LAS VIAS HEDGEHOG Y NOTCH EN CARCINOGÉNESIS

VIA HEDGEHOG

El carcinoma basocelular (BCC) es un tumor maligno que no se comporta como los carcinomas clásicos. El BCC no metastatiza, no se cultiva bien in vitro, presenta poca inestabilidad genética y no surge de lesiones precursoras benignas. Este tumor surge en la epidermis donde ocurre una proliferación descontrolada a nivel de la capa basal de las células troncales. Se ha descubierto que el BCC son tumores derivados de los folículos pilosos. En este tipo celular la vía Hedgehog se ha visto muy implicada. Alteraciones en Ras o en p53 no son muy frecuentes en este tipo de tumor pero si en la vía Hedghehog.

El mecanismo molecular que conduce a una célula normal de la piel a transformarse en un carcinoma se dedujo de un síndrome hereditario (síndrome del carcinoma basocelular nevoide o síndrome de Gorlin) que se produce por una translocación cromosómica 9q22.3-9q31 y se caracteriza por el desarrollo de ciertos tumores diseminados por toda la piel. El gen mutado responsable de esta patología es homólogo al gen patched (ptc) de la mosca Drosophila melanogaster, implicado en el desarrollo embrionario. La inactivación de un alelo de este gen es suficiente para que se desarrollen los tumores: carcinomas basocelulares, fibromas, fibrosarcomas, meduloblastomas, rabdomiosarcomas y meningiomas.

El fenotipo Hedgehog (Hh) se descubrió en Drosophila como una mutación de polaridad de segmento, que proporciona información de posición espacial durante el desarrollo de Drosophila, pero también información de desarrollo (espacial) en humanos. En mamíferos existen 3 genes homólogos de Hh que intervienen en una gran variedad de procesos embrionarios: Sonic (Shh), Indian (Ihh) y Desert (Dhh). El más estudiado es Shh, que además de jugar un papel importante en el desarrollo del sistema nervioso central (mutaciones que inactivan Shh en humanos producen holoprosencefalia), está implicado en la formación de los folículos pilosos, donde residen las células madre de la epidermis.

En la vía de señalización Hedgehog intervienen 4 proteínas importantes: Patched, Smoothened (Smo), Hedgehof (Hh) y Gli.

El gen ptc codifica una proteína transmembrana que se asocia con la proteína Smo en la superficie celular formando un complejo. Funciona como un receptor para el factor de crecimiento Hh. En ausencia de Hh, Ptc y Smo forman un complejo inactivo mediante el cual Ptc inhibe a Smo, que es la molécula que tiene actividad en la señalización intracelular. Cuando Hh se une a Ptc, Smo se libera del freno impuesto por Ptc y envía una señal al núcleo de la célula que conduce a la activación/represión de ciertos genes. Las mutaciones ptc activan constitutivamente la señalización de la vía Hedgehog y conducen a alteraciones moleculares relacionadas con el cáncer. El factor de transcripción Gli, activado por esta vía de señalización, promueve proliferación celular. En condiciones normales este factor se encuentra secuestrado en un complejo citoplasmático formado por proteínas asociadas al citoesqueleto como Suf o Fused. Cuando la vía se activa, Gli se libera del complejo y en el núcleo regula la transcripción de sus genes diana: Wnt, BMPs, PDGFR, FOXE1, etc... Gli se sobreexpresa en todos los tumores en los que está implicada la vía de señalización Hedgehog y las mutaciones ptc son frecuentes en los BCC esporádicos. También se han encontrado con cierta frecuencia mutaciones Smo en estos tumores, actuando como un oncogén.

De la sintomatología observada en los pacientes con BCC y de los estudios realizados en ratones modificados genéticamente, donde se han analizado los efectos de mutaciones ptc y otras alteraciones de componentes de la vía de señalización Hedgehog (por ejemplo, sobreexpresión de Gli), se deduce que esta vía, además de estar implicada en la formación de BCC, es importante para el desarrollo de tumores del sistema nervioso central y del cerebelo (meduloblastomas), y su alteración no sólo causa cáncer sino otras anomalías, generalmente esqueléticas. Estudios encaminados a determinar la implicación del gen Shh durante el desarrollo del folículo piloso han puesto de manifiesto que Shh no se requiere para la iniciación del desarrollo, pero sí para los estadios posteriores dándonos la idea de que este es el origen de los tumores BCC. Experimentos de transplantes de queratinocitos de embriones de ratones control en ratones desnudos muestran que los ratones control pueden formar folículos maduros. Y viceversa, transplantes de queratinocitos de piel humana que sobreexpresan Shh en ratones inmunodeficientes, muestran la aparición de lesiones de BCC. Es decir, una sobreexpresión de Shh es suficiente para producir un BCC. Shh estimula la proliferación y antagoniza las señales de diferenciación de los queratinocitos.

Actualmente se están utilizando una serie de inhibidores de la vía de señalización Hedgehog:

  • Anticuerpos Anti-Shh, que impiden la unión de Hh a su receptor.
  • Forskolina, que activa la proteín quinasa A y mantiene a Gli en su estado inactivo.
  • La Ciclopamina, un alcaloide producido por la planta Veratrum californicum que podría ser útil en el tratamiento de carcinomas basocelulares. La Ciclopamina inhibe la proteína Smo. Los derivados de este compuesto estan en fase I para el BCC y el meduloblastoma.

Recientemente se ha implicado esta vía en otros tumores, como el adenocarcinoma pancreático. En páncreas, la expresión de Shh es prácticamente nula, pero en neoplasias pancreáticas intraepiteliales se observa un aumento progresivo de los niveles de expresión. Actualmente se estudia la posibilidad de utilizar Ciclopamina en el tratamiento del carcinoma pancreático, ya que inhibe proliferación e induce apoptosis in vivo e in vitro.

En el BCC precursores de los folículos pilosos mantienen activada la vía de señalización de Shh de manera inapropiada. En el páncreas, se especula con la idea de que, al igual que ocurre en el carcinoma basocelular, una activación inapropiada de la vía Hedgehog pueda contribuir al desarrollo y mantenimiento del tumor.

VÍA NOTCH

Notch es una vía de comunicación célula-célula de tipo yuxtacrino. Lleva a cabo una función fundamental de diferenciación y destino celular durante el desarrollo embrionario y prenatal. En tejidos adultos renovables se encarga del mantenimiento de células troncales, decisiones binarias de destino celular e inducción de la diferenciación terminal en la epidermis. Regula la expresión de genes de la familia Hes de represores de la transcripción, de p21Cip1 (inhibidor del ciclo celular) y de reguladores de la apoptosis.

Notch es un receptor tarnsmembrana, cuyo ligando es otro receptor transmembrana de una célula adyacente. Notch es sintetizado como precursor, que se proteoliza en su viaje a la membrana, generándose 2 subunidades que permanecen unidas por enlaces no covalentes. La interacción de Notch con su ligando (Delta) en la membrana, desencadena 2 eventos proteolíticos: TACE y g-secretasa, de forma que se libera el dominio intracelular de Notch, pudiendo viajar al núcleo, donde recluta activadores o represores de la transcripción (CLS, mastermind-like,..), modulando la expresión de sus genes diana.

Notch puede actuar como:

  • Oncogén: como en la leucemia linfoblástica aguda de células T, que se genera como consecuencia de una translocación t(7,9); cáncer de mama (en ratón) por inserciones retrovirales o cáncer de páncreas por sobreexpresión de componentes de la vía y de los productos de genes diana.
  • Gen supresor de tumores: los ratones Notch-/- desarrollan espontáneamente BCCs y son más sensibles a la inducción de papilomas y SCCs mediante carcinogénesis química. En BCC de ratones que carecen del gen Notch la via Shh/Gli esta hiperactivada. Notch tambien esta implicada en la via Wnt y b-cadherina.