VHL

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HIPOXIA Y CÁNCER. EL GEN SUPRESOR VHL

La hipoxia se define como una reducción de la presión o tensión de oxígeno de un tejido. Se genera por múltiples causas, tanto fisiológicas (desarrollo embrionario, ejercicio físico) como patológicas (isquemia tisular, hipoxemia). Cuando se produce una hipoxia sistémica se ponen en marcha mecanismos de respuesta generalizada. Las hipoxias locales provocan la inducción de los factores de transcripción HIF (Hipoxia inducible factor) como mecanismo adaptativo, que entre otras funciones favorece el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos. Esto tiene lugar durante el desarrollo embrionario, en las áreas perinecróticas de tumores sólidos y en situaciones de isquemia. También existe una hipoxia celular: cambios en la tensión parcial de oxógeno en la célula, que implican un cambio del metabolismo aerobio de la célula que se convierte en anaerobio.

Se conocen numerosos genes regulados por HIF: reguladores del metabolismo de la glucosa, implicados en angiogénesis y en apoptosis, en la síntesis de catecolaminas y eritropoyetinas, en migración, y otros de función desconocida.

HIF está constituido por 2 subunidades: alfa (regulada por tensiones de O2 en los tejidos), y beta (o ARNT, de expresión constitutiva). En humanos la familia HIF la componen 3 miembros: HIF1alfa, HIF2alfa y HIF3alfa, de los cuales el más importante es HIF1alfa.

El factor de transcripción HIF presenta en su estructura un dominio de unión al DNA (helix-loop-helix o HLH) y dimerización, varios dominios de transactivación y un dominio regulado por la concentración de oxígeno (ODD, oxygen destruction domain).

La regulación de HIF1alfa se produce a nivel de la estabilidad de la proteóna. En condiciones de normoxia, la proteína sintetizada es inmediatamente degradada por la vía del proteasoma; en cambio, en hipoxia la proteína escapa a la vía de degradación y, por tanto, se acumula. Las proteínas HIF tienen en su estructura dominios de degradación que son reconocidos por el proteasoma previa ubiquitinación por un complejo de proteínas, entre las que está la VHL (Von Hippel-Lindau). Mutaciones en el gen VHL provocan que el factor HIF1a no pueda ser ubiquitinizado y, por tanto, que se acumule tanto en condiciones de hipoxia como de normoxia.

La ubiquitinación de HIF se produce a través del reconocimiento de dos prolinas (P402 y P564) del dominio de degradación por VHL cuando están hidroxiladas, en normoxia. En hipoxia, o cuando se producen mutaciones que afectan a estas dos prolinas que impiden su hidroxilación, no se produce el reconocimiento de este dominio por la proteína VHL y, por tanto, el factor de transcripción HIF es estable, no se degrada.

La hidroxilación de las P402 y P564 tiene lugar por una familia de proteínas denominadas prolil-hidroxilasas (PHDs), que actúan como sensores de oxígeno. La actividad de estas enzimas es muy dependiente de la concentración de oxígeno: sólo son funcionales cuando ésta es normal.

El mecanismo de regulación de HIF es más complejo. A parte del proceso de regulación ya descrito, hay un residuo importante en el dominio de transactivación de HIF que es hidroxilado en condiciones de normoxia por FIH-1, impidiendo así que una serie de co-activadores se unan a la molécula, lo que conlleva la inhibición de su actividad transactivadora. En condiciones de hipoxia, FIH-1 no es capaz de hidroxilar ese residuo, de forma que los co-activadores pueden unirse libremente al dominio y HIF desarrolla su actividad transactivadora.

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome tumoral hereditario (prevalencia de 1/40.000) causado por la mutación de un alelo del gen VHL en línea germinal. Está muy relacionado con fenómenos de hipoxia. La manifestación clínica es debida a la pérdida o inactivación del segundo alelo del VHL, que provoca una sobreproducción del factor de transcripción HIF y con ello la sobre-expresión de los genes bajo su control, muchos implicados en procesos angiogénicos. Las manifestaciones clínicas características de esta enfermedad son feocromocitomas, quistes en riiñn y páncreas, hemangioblastomas y carcinomas renales.

Hay distintos tipos de enfermedad VHL:

  • Tipo 1: caracterizado por la pérdida total o parcial de VHL, y por tanto por una sobre-expresión de HIF. Se diferencia del tipo 2 porque no desarrolla feocromocitomas (pero si hemangioblastoma y carcinoma renal)
  • Tipo 2: caracterizado por la presencia de mutaciones misssense en VHL, y por tanto una sobre-expresión de HIF. Su característica diferencial es el desarrollo de feocromocitomas. Hay varios subtipos: 2A, 2B y 2C.

Además de las mutaciones de la proteína VHL en línea germinal, que causan la enfermedad de Von Hippel-Lindau, se pueden originar mutaciones en línea somática que ocasionan tumores renales espontáneos de célula clara (RCC). El 80% de estos tumores son VHL-/-, están muy vascularizados debido al aumento de VEGF y son muy invasivos. Las células de carcinoma renal VHL-/- no ensamblan la matriz de fibronectina y esto provoca un aumento en su movilidad; además, aumenta la proliferación celular debido a la secreción de mitógenos (TGF-beta). La pérdida de VHL interviene en el desarrollo de procesos de progresión tumoral y metástasis y origina pequeños quistes que pueden afectar a estructuras importantes.

En resumen, la pérdida de VHL provoca:

  • Estabilización de HIF: que conlleva secreción de VEGF, aumentando la vascularización de los tumores.
  • Ausencia de la matriz de fibronectina: que provoca disminución de la adherencia al sustrato y aumento de la motilidad celular.
  • Uniones intercelulares anómalas: que pueden provocar permeabilidad paracelular aumentada y formación de quistes.

Por tanto, favorece la progresión tumoral y la metástasis.

Actualmente se están ensayando estrategias terapéuticas basadas en la manipulación de la vía HIF-prolilhidroxilasas-VHL, como la inducción de HIF inhibiendo las prolil hidroxilasas (en enfermedades isquémicas) y la inhibición de HIF con drogas antiangiogénicas, o la eliminación selectiva de HIF por virus oncolíticos (en cáncer).

Referencias

  1. Biología molecular y celular del cáncer. Módulo I. Biología Molecular y Celular del Cáncer. JOSÉ CONTRERAS Lección 31: Hipoxia y cáncer. El gen supresor VHL. Master en Oncología Molecular (2007 - 2009)