Teoría de la red idiotápica

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Teoría de la red idiotípica (1984) Niels Kaj Jerne (1911-1994)

HIPOTESIS DE JERNE: Teoría de la red idiotípica.

  • Algunas porciones variables del Ac (IDIOTIPOS) pueden comportarse como determinantes antigénicos.
  • Los Ac anti-idiotipo actúan de reguladores de la actividad del idiotipo y de los TCR (linfocitos T)

Según la teoría de la red de Jerne, frente a los idiotipos se formarían anticuerpos que al unirse a los mismos formarían un entramado (“red”) de anticuerpos unidos a otros anticuerpos que tendrían como acción final la regulación del proceso de síntesis de nuevas inmunoglobulinas. Cada uno de los idiotipos se encuentra representado en tan pequeña cantidad que pasa desapercibido para el sistema inmune, sin embargo, cuando un determinado clon de células B reconoce su antígeno especifico, prolifera, se diferencia a célula plasmática y produce una gran cantidad de inmunoglobulinas de una misma especificidad, sus determinantes idiotipicos pasaran a encontrarse en mucha mayor cantidad y ahora sí darán lugar a una respuesta de anticuerpos contra ellos, anticuerpos anti-idiotipo, que podrán unirse a las inmunoglobulinas que ocasionaron su generación. La unión de los anticuerpos anti-idiotipo al idiotipo que los origino podrá dar lugar al bloqueo de las inmunoglobulinas solubles que compartan ese idiotipo o unirse a las inmunoglobulinas de membrana presentes en linfocitos B de la misma especificidad, o incluso a las regiones hipervariables del receptor para el antígeno de la célula T que reconocen ese mismo antígeno, con efectos en cada uno de los casos inhibidores o estimuladores.

Los idiotipos se encontraron mediante estudios serológicos, al observarse que cuando en un conejo se inyectaban anticuerpos antisalmonella de otro conejo del mismo alotipo, producían anticuerpos que reaccionaban con el anticuerpo inyecta­do, incluso aunque los dos conejos fueran genéticamente idénticos. Estos anticuerpos anti-idiotipo, en la mayoría de los casos, están dirigidos contra la estructura exclusiva de la porción fijadora de antígeno y por tanto solo reconocen a inmunoglobulinas de la misma especificidad, sin embargo en algunos casos, los anticuerpos anti-idiotipo pueden estar dirigidos contra zonas de la región hipervariable distintas de la porción fijadora del antígeno y en este caso podrán unirse a inmunoglobulinas de varias especificidades distintas regulando la respuesta inmune frente a varios antígenos.


Ésta teoría está relacionada con la regulación de la respuesta inmune y sugiere que existe una autoregulación por medio de la estimulación de la producción de células complementarias anti-idiotípicas por antígenos receptores -idiotipos-. Estas células o sus productos disminuirían la producción del idiotipo original. Los genes de las clases II y III, especialmente los localizados en la región HLA-D/DR -genes de respuesta inmmune (Ir)-, proporcionarían una gran individualidad y especificidad a la respuesta inmune y determinan las interacciones entre linfocitos y células del Sistema Fagocitario Mononuclear para la presentación de antígenos y la proliferación de linfocitos.

La idea de las redes idiotípicas, y su posible implicación en la regulación del sistema inmune se debe a Niels Jerne (quien la propuso en 1973, y que obtuvo por ello el premio Nobel en 1984).

Como sabemos, durante el desarrollo del sistema inmune se establece la tolerancia a los auto-antígenos, esencialmente porque se eliminan los clones de linfocitos autoreactivos (que reconocen moléculas propias).

Consideremos las inmunoglobulinas como auto-antígenos. En las primeras fases de vida, se induce la tolerancia hacia las porciones constantes (Fc) porque globalmente existen en grandes concentraciones, pero no se induce tolerancia frente a los idiotipos, (residentes en la parte variable de Fab) porque cada uno de ellos está presente en muy pequeñas cantidades: esta es la razón por la que las inmunoglobulinas son inmunogénicas en el mismo individuo.

Consideremos un antígeno que entra a un individuo, y fijémonos en uno de los péptidos que resultan de su procesamiento. Frente a dicho péptido el sistema inmune monta una respuesta humoral a base de anticuerpos (llamémosles Ac#1). Pues bien, por las razones del párrafo anterior, dicho Ac#1 provocará a su vez la producción de otros anticuerpos (Ac#2), que reconocen los idiotopos del primero: a estos segundos anticuerpos se les denomina anticuerpos anti-idiotípicos. A su vez, estos Ac#2 podrían inducir una tercera "oleada" de anticuerpos (Ac#3, anti-anti-idiotípicos), etc. De esta forma, se iría formando una red (red idiotípica) que se autorregula. El mismo principio se puede extender a los receptores clonotípicos (TCR) de los linfocitos T.

Aunque estas ideas son muy atractivas, el papel real de la red idiotípica en el control normal del sistema inmune aún no está aclarado del todo, estando sujeto a debates.

Un corolario (confirmado) de la teoría de la red idiotípica es que algunos de los anticuerpos anti-idiotípicos reconocerán al paratopo del Ac#1, y por lo tanto, son como la imagen interna que tiene el organismo del epitopo del antígeno exógeno. Esta imagen interna podría servir para seguir activando al sistema inmune aun cuando hubiera desaparecido el antígeno exógeno que desancadenó la respuesta, asegurando suficiente expansión clonal y células de memoria.

Hay algunas evidencias experimentales de que la red idiotípica actúa fisiológicamente: Ya se están ensayando varias aplicaciones clínicas de estos hallazgos, principalmente el diseño de vacunas más seguras a base de anti-idiotipos que sean la imagen interna de determinado antígeno. Esto puede ser interesante sobre todo cuando se desconoce el antígeno exógeno real o cuando éste es carbohidrato o glucoproteína, y por lo tanto no se puede recurrir a la clonación de genes.

Ejemplos de vacunas basadas en anti-idiotipos que se han usado con éxito experimentalmente en animales de laboratorio:

  • vacunas frente a virus (de Newcastle, Sendai, reovirus, virus de la rabia, hepatitis B, citomegalovirus)
  • vacunas frente a bacterias (Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae)
  • vacunas frente a parásitos (Schystosoma mansoni, Trypanosoma rhodiense).

Se han hecho intentos de vacunas anti-idiotípicas frente al VIH (virus del sida), a base de anti-Id hacia anticuerpos anti-CD4. Aunque el anti-Id es capaz de neutralizar al virus tanto in vitro como in vivo, la incertidumbre sobre su capacidad de provocar respuestas celulares ha hecho que no se empleen clínicamente.

Una línea interesante que se está explorando en ratones es el uso de ciertos anti-Id como vacunas neonatales capaces de superar el efecto inhibidor de las IgG maternas:

  • Los ratones neonatales no pueden vacunarse frente a E. coli K-13 por el efecto supresor de las IgG maternas recibidas pasivamente. Se ha obtenido IgG1 monoclonal anti-idiotípica frente a una IgM monoclonal que se sabía era capaz de conferir inmunidad pasiva. Pues bien, la vacunación de ratones neonatos con esa IgM o con IgG1 les capacitaba para resistir una infección letal de E. coli. En estas condiciones el anti-Id (imagen interna) era eficaz, mientras que el antígeno real no lo era. Además, si inyectamos ese anti-Id a las hembras que acaban de parir, confieren inmunidad pasiva (a través de la leche) a las crías.


Referencias

  1. Curso de Inmunología General - Universidad de Granada
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