TGF-Beta y Gliomas

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TGF-b y GLIOMAS

El TGF-beta es una citoquina muy importante para el desarrollo y la homeostasis tisular. Es pleiotrópico, generando respuestas distintas según el contexto tisular donde se active. Así, el TGF-beta es un potente inhibidor del sistema inmune, inhibiendo la actividad de las células T. En el epitelio puede provocar parada del ciclo celular y apoptosis; en el endotelio, migración, morfogénesis y proliferación; mientras que en fibroblastos produce secreción de citoquinas y proliferación. De acuerdo con sus diversas acciones, el número de genes que el TGF-beta regula es muy elevado, con muy distintas funciones.

Durante el proceso tumoral, TGF-beta posee una dualidad funcional. Así, en los primeros estadios del tumor TGF-beta es un inhibidor (actuará como supresor tumoral), mientras que en fases avanzadas colabora a la progresión induciendo invasión y metástasis (actividad oncogénica). Dada esta dualidad es muy difícil usar TGF-beta como diana terapéutica. Se han generado RNAs interferentes contra TGF-beta y fragmentos solubles que interaccionan con TGF-beta que están en ensayos clinicos, pero para que estos inhibidores sean efectivos es importante entender el mecanismo molecular de la vía TGF-beta en los pacientes.

Las células tumorales normalmente escapan al efecto antiproliferativo y apoptótico por acumulación de mutaciones en proteínas implicadas en esta via. Así, el 50% de los tumores pancreáticos poseen mutaciones en Smad4. Por el contrario, los gliomas poseen la via intacta, y de manera selectiva escapan de la señal antiproliferativa del TGF-beta. Éste puede, gracias a la unión a los factores de transcripción FoxO, E2F y ATF, regular la expresión de distintos genes implicados en la inhibición de la proliferación como p21, p15 (inhibidores de los complejos Ciclina/Cdk), del prot-oncogén c-Myc y de la familia de genes de la familia Id. En estadios avanzados, su acción angiogenica inducirá la expresión de distintos factores de crecimiento (como VEGF) y metaloproteasas, confiriéndole al tumor capacidad invasiva y proliferativa, y provocando la transición epitelio-mesénquima. Asi ocurre en gliomas humanos

Se ha esta dualidad de la actividad de TGF-beta en líneas celulares de glioma humano Se analizó el estado de fosforilación de Smad-2, sustrato de la via TGF-beta. La mayor actividad de la via TGF-beta/Smad confiere mal pronóstico al tumor, ligado a la funcion oncogénica que puede adquirir el TGF-beta. En estas líneas celulares se usaron inhibidores de TGF-beta, pero la mayoría no respondieron al tratamiento. En las líneas que respondieron se hicieron ensayos de microarrays para identificar los genes regulados. Se observó que el PDGF-B, potente mitogeno que es importante en la gliogenesis, esta relacionado con la actividad oncogénica de TGF-beta. Se comprobó que el PDGF-B es el mediador de la proliferación inducida por TGF-beta. En aquellas líneas tumorales que no responden a los inhibidores para TGF-beta, el promotor del gen PDGF-B se encuentra silenciado por metilación.

Para comprobar si esto ocurre en tumores humanos, y no es una característica adquirida por el cultivo de las células, se aislaron gliomas humanos y se cultivaron in vitro. Aquellos con mayor tasa proliferativa, que no eran inhibidos por TGF-beta, mostraron inducción de PDGF-B, cuyo promotor no estaba metilado. Por el contrario, en aquellos que respondian al tratamiento un 50% de promotores de PDGF-B estaba metilado y el restante 50% desmetilado. Se están estudiando los posibles mecanismos de inhibición de la vía en aquellos tumores con el promotor desmetilado.

Podemos así clasificar los gliomas en:

  • aquellos con el gen PDGF-B metilado, en los que el TGF-beta no induce proliferación y tienen un mejor prognostico.
  • aquellos con el PDGF-B no metilado, en cuya mayoría el TGF-beta posee un papel oncogénico por la inducción de la expresión del PDGF-B, que son mucho más malignos y tienen peor pronóstico.

Concluímos que para el uso de inhibidores de TGF-beta en gliomas humanos debe analizarse la actividad de TGF-beta, bien directamente o por biomarcadores (como la metilación del promotor del PDGF-B). Es necesario un mayor estudio de estos tumores para identificar nuevos marcadores. Nuevas posibilidades terapéuticas, como Gleveec, que inhibe el receptor del PDGF-B, pueden ayudar a inhibir gliomas con alta actividad de TGF-beta.