TGF-Beta

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EL TGF-beta: EFECTO EN CARCINOGÉNESIS

El factor de crecimiento transformante tipo beta (TGF-beta) es una citoquina que pertenece a una superfamilia de factores polipeptídicos, que incluye además de tres tipos de de TGF-beta (beta1, beta2, beta3) otras moléculas como inhibina, activina, BMPs (proteínas morfogénicas del hueso), etc...

Todos los miembros de esta superfamilia se caracterizan por su unión a receptores de membrana con actividad serina-treonina quinasa. Hay varios tipos de receptores; los importantes para TGF-beta son el tipo I y II Además hay receptores accesorios como beta-glicano o endoglina. Y otras moléculas que unen los ligandos impidiendo su unión al receptor, como LAP. Todo este conjunto de moléculas actúan conjuntamente, para poder ejercer un control muy fino en la señalización por TGF-beta.

La vía de señalización comienza a partir de un precursor de TGF-beta no activo, formado por un dímero de TGF-beta y la proteína LAP, que lo mantiene secuestrado impidiendo su unión con el receptor. La llegada de determinadas señales extracelulares activa la liberación de TGF-beta del complejo, su degradación parcial (convirtiéndolo en una forma activa) y su unión a receptores tipo II. Estos receptores tienen actividad serina-treonina quinasa constitutiva, independiente de ligando, pero en ausencia de TGF-b no presentan afinidad por ningún sustrato. La unión de TGF-beta al receptor, induce un cambio de conformación en el mismo, adquiriendo afinidad por el receptor tipo I y dimerizando con él. Esta dimerización induce la actividad serina-treonina quinasa del receptor tipo I (que en este caso no es constitutiva), desencadenándose una cascada de señalización intracelular que comienza con la fosforilación de proteínas de la familia R-Smad (Smad2 y Smad3 en el caso del TGF-beta1). Estas proteínas fosforiladas se unen a otro miembro de la familia Smad (Co-Smad: Smad4) y, como resultado, se produce su traslocación al núcleo, donde actúan como co-represores o co-activadores de la transcripción a través de la acetilación o desacetiación de histonas, modulando la expresión de genes implicados en inhibición del crecimiento, apoptosis, diferenciación, depósito de matriz extracelular y reorganización del citoesqueleto.

La señalización por TGF-beta está altamente regulada, por numerosas proteínas que se encuentran frecuentemente alteradas en cáncer. Son frecuentes las mutaciones en el receptor, en las Smad 2/3 y en Smad 4, y también se han identificado mutaciones en otras proteinas que regulan esta via como SARA, una proteina de anclaje de Smad al receptor tirosina quinasa. Alteraciones en los niveles de SARA pueden disminuir la capacidad de respuesta a la señal. BAMBI, es una proteína anclada a la membrana plasmatica que puede competir con TGF-beta por la unión al receptor, actuando así como dominante negativo. Tambien existe una variedad de Smads que actuan como inhibidores de la señal y se encuentra mutadas en cáncer, como Smad7, de modo que puede unirse al receptor de TGF-beta pero no puede ser fosforilada; o Smad 6, que se une e inhibe al complejo Smad2/3. Smuf tambien se ha visto frecuentemente mutada en cáncer, siendo responsable de ubiquitinizar, y así favorecer la eliminación de las Smads.

TGF-beta es capaz de producir distintas respuestas en distintos tipos celulares, en distintos contextos celulares, en distintos momentos, etc... Esto se debe a que en las células hay factores ubícuos, presentes en todos los tipos celulares, que junto a Smad actúan sobre la transcripción, desencadenando respuestas generales y comunes a todas las células; y además existen factores específicos del tipo celular, inducidos por el contexto celular en un determinado momento, etc..que al igual que los anteriores modularán la respuesta junto a Smad, pero en este caso de una forma específica.

Las principales consecuencias de la unión de TGF-beta a sus receptores en un gran número de células, fundamentalmente células epiteliales, son:

Inhibición de la proliferación
las proteínas Smad son capaces de aumentar la expresión de inhibidores de ciclinas como p15 o p21, inhibiendo las actividades de los complejos ciclina-Cdk, lo que conduce al bloqueo del avance del ciclo celular. Además, las proteínas Smad también tienen la capacidad de inhibir fuertemente la expresión del oncogén Myc, que promueve el avance del ciclo celular. Hay otras vías que participan en el control del ciclo celular:
  • de forma independiente a Smad, y mediante la proteína PP2A, se bloquea p70S6K, impidiendo el avance del ciclo celular.
se cree que las proteínas Smad también podrían controlar la PKA.
Muerte celular
TGF-beta actúa fundamentalmente sobre quinasas y fosfatasas que contribuyen a la muerte celular. Otras vías alternativas de regulación:
  • vía Smad, se puede bloquear la proteína AKT, induciendo por tanto apoptosis
  • activación a nivel de la mitocondria de la apoptosis tipo 2
  • puede actuar sobre las proteínas quinasas de estrés JNK y p38MAPK induciendo muerte celular.
Diferenciación
TGF-beta, mediante Smad, actúa sobre las proteínas Id (inhibidores de diferenciación), bloqueando su transcripción y contribuyendo así a la diferenciación celular.

En resumen, TGF-beta bloquea vías de supervivencia y activa vías de muerte celular, además de inducir diferenciación. Por todo ello, no queda duda de que ejerce una función supresora.

Sin embargo, recientemente se ha descubierto que la ación del TGF-beta es mucho más compleja, de forma que en muchos tipos celulares, además de la vía canónica mencionada, TGF-beta induce otras vías promotoras de tumores muy importantes como:

vía Ras/ERK
la activación de esta vía es capaz de inhibir la actuación de las proteínas Smad. Así, Smad2 contiene un residuo que cuando es fosforilado por ERK impide su transporte al núcleo, y por tanto su función. Esto ocurre de forma fisiológica durante el desarrollo del mesodermo, y en el adulto en algunos tipos de cánceres.
vía PI3K/Akt
la quinasa Akt activada es capaz de fosforilar Smad3, impidiendo su translocación al núcleo y por tanto bloqueando su función. Además, se ha propuesto que Akt tiene otra función adicional: fosforila el factor de transcripción FoxO, necesario para una eficiente inducción de la expresión de p21, excluyéndolo del núcleo e impidiendo su función.

El resultado de la activación de estas vías es la estimulación de procesos de transición epitelio-mesénquina y movilidad celular, la estímulación de angiogénesis, la supresión del sistema inmune y cambios en la expresión de moléculas de adhesión celular, procesos que contribuyen a la progresión tumoral. Todo ello puede contrarestar el efecto de las Smads.

El TGF-beta media procesos de transición epitelio-mesénquima mediante dos vías diferentes:

  • vía Smad, por la activación del factor de transcripción Snail, que inhibe expresión de moléculas de adhesión celular como la E-cadherina
  • a través de proteínas G pequeñas, como Rho, que regulan la polimerización de los filamentos de actina y con ello la morfología y la migración celulares.

En cualquier caso, el resultado es la adquisición de capacidad de migración.

En resumen, el TGF-beta tiene efectos bifásicos durante la tumorogénesis, actuando tempranamente como un supresor tumoral y contribuyendo más tarde a la progresión del tumor a través de sus acciones paracrinas o autocrinas sobre las células tumorales y su entorno. En estas últimas etapas, TGF-beta, causa pérdida de adhesión, migración celular y angiogénesis, y además bloquea el reconocimiento de las células tumorales por parte del sistema inmune.

El análisis de la vía de TGF-beta en tumores muestra que son muchos los que no presentan alteraciones en la vía, pero sí contienen grandes cantidades de TGF-beta. Esto quizá se puede deber a que esta vía sea requerida para la malignización del tumor debido a su capacidad para inducir procesos tumorales.