Regulacion genica hormonal

De misapuntes
Saltar a: navegación, buscar

REGULACiÓN GÉNICA POR HORMONAS

La célula percibe su entorno en base a las señales que recibe del exterior gracias fundamentalmente a receptores que interaccionan con las moléculas de señalización. Un tipo muy importante de estas moléculas señalizadoras son las hormonas.

Las hormonas regulan la expresión génica mediante dos mecanismos generales. Algunas hormonas (generalmente polipeptídicas) interaccionan con receptores de membrana desde los cuales se transmiten o transducen señales hasta el núcleo, modificándose la transcripción de determinados genes. Otras hormonas pueden difundir por la membrana plasmática (liposolubles) y se unen a sus receptores (denominados nucleares) bien en el citoplasma, y entonces el complejo se transloca al núcleo, o ya dentro de éste, y regulan de modo más directo la transcripción de genes específicos.

Entre los receptores localizados en la membrana celular se encuentran:

  • los receptores acoplados a canales iónicos,
  • los acoplados a proteínas G.
  • los receptores con actividad enzmática: tirosín-quinasa, acoplados a tirosín-quinasas, tirosín-fosfatasas, serín/treonín-quinanas, guanilil-ciclasas o acoplados a histidín-quinasas.

Los receptores nucleares (de hormonas tan importantes como estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea, vitarnina D, etc.) son proteínas que pueden estar en el citoplasma o en el núcleo y, en sí mismos, son factores de transcripción que cambian su actividad en función de su unión o no a la hormona. La familia de receptores hormonales nucleares es muy grande y muy antigua evolutivamente. Estos receptores suelen ser también factores de transcripción y poseen una estructura muy conservada, con una zona de unión al DNA, una zona de unión al ligando (carboxiterminal). La zona de unión al ligando coincide con la dimerización o interacción proteína-proteína, y zonas activadoras de la transcripción dependiente o independientemente del ligando(AF1, aminoterminal, y AF2, carboxiterminal, respectivamente). Los dominios de unión al DNA presentan una estructura de dos dedos de Zn, variación en ellos provoca la especificidad de secuencia. Además de las hormonas pueden actuar de ligandos una amplio número de moléculas liposolubles de función muy variada, ácidos grasos, prostaglandinas... En alqunos casos no se ha identificado el ligando fisiológico del receptor (receptores huérfanos / orphan receptors).

Los receptores nucleares se unen a secuencias cortas de nucleótidos en el DNA, en los genes que regulan, denominados genéticamente elementos de respuesta hormonal (HREs). Suelen ser repeticiones directas o invertidas de hexanucleótidos de secuencia relativamente bien conservada, separadas por un cierto número de nucleótidos (espaciacores). A pesar de las similitudes existe una gran especificídad de unión de los receptores (como homo o heterodímeros) al DNA.

Los receptores nucleares pueden funcionar de dos formas:

a.) Represores con localización nuclear. En ausencia de hormona (tiroidea vitamina D ... ), la unión de co-represores a los receptores nucleares unidos a sus genes diana causa la inhibición de su expresión debido a la actividad intrínseca deacetilante de histonas (HDAC) de los co-represores o porque éstos reclutan enzimas con esta actívidad. Cuando la hormona se une al receptor se produce un cambio conformacional en éste, que causa la separación de los represores y la posterior unión de co-activadores transcripcionales, que tienen actividad acetilasa de histonas (HAT) o son capaces de atraer a estas enzimas.

b.) Represores con localización citoplásmica. La hormona atraviesa la membrana plasmática, y hace que la(s) protína(s) de choque térmico (heat shock protein o hsp) asociada(s) al receptor (por ejemplo, el de glucocorticoides), se libere(n). La hormona se une entonces al receptor que se dimeriza y se trasloca al núcleo, donde se unirá a elementos de respuesta a hormonas en el DNA, y junto con otros factores de transcripción, iniciará la expresión del gen.

No todos los promotores que tengan un elemento de respuesta determinado a una hormona responden de la misma manera. La respuesta depende del tipo y circunstancias celulares, del resto de proteínas expresadas y de las señales recibidas en cada momento.

Se pueden desarrollar compuestos químicos que actúen como moduladores selectivos de la acción de los receptores nucleares: selectivos del tipo de receptor, agonistas/antagonistas completos, parciales o inversos, activadores de una parte de las acciones de los receptores y específicos de tipo celular. El primer modulador de este tipo fue el tamoxifen en el caso del receptor de estrógenos (ER), utilizado en el cáncer de mama.