Patologia pulmonar neoplasica

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Patologia pulmonar neoplasica

La gran maypría de los cánceres de pulmón derivan de las células del epitelio. El cácner de pulmón representa la causa más común de muerte relacionada con cáncer en hombres y mujeres, es responsable de 1,3 millones de muertes en todo el mundo al año, partir de 2004. Los síntomas más comunes son falta de aliento, tos (incluyendo tos con sangre) y pérdida de peso.

Los principales tumores de cáncer de pulmón son carcinomas de células pequeñas y carcinomas de pulmón de céilas no pequeñas. Esta distinción es importante porque el tratamiento varía segun se trate de uno u otro tipo. Los carcinomas de células no pequeñas (NSCLC) se tratan con cirugía mientras que el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) por lo general responde mejor a la quimioterapia.

La causa más común del cáncer de pulmón es la exposición a largo plazo al humo de tabaco. La aparición de cáncer de pulmón en no fumadores, que representa el 15% de los casos, a menudo se atribuye a una combinación de factores genéticos, exposición al gas radón, o asbesto, o a la contaminación del aire incluido el humo de tabaco de segunda mano.

La clasificación de los tumores es importante para la consistencia del tratamiento de los pacientes, y debido a que proporciona una base para los estudios epidemiológicos y biológicos. La clasificación mas reciente de la OMS ha establecido como categorías principales las siguientes:

  • Carcinoma escamoso (25 al 40%)
  • Adenocarcinoma (25 al 40%)
  • Carcinoma de células grandes (10 al 15%)
  • Carcinoma de células pequeñas (20 al 25%)

METÁSTASIS PULMONARES

Introducción

Los tumores metastásicos a los pulmones son tumores malignos que se desarrollan en otros sitios y se propagan a través del torrente sanguíneo a los pulmones. Los tumores más comunes que se extienden por metástasis a los pulmones son, entre otros: cáncer de colon, cáncer de mama, sarcomas óseos y de partes blandas, melanoma y tumores genitourinarios. Sin embargo, casi cualquier tipo de cáncer tiene la capacidad de diseminarse a los pulmones.

La metástasis pulmonar es frecuente en pacientes oncológicos, pero menos del 5% de estos procesos metastásicos invaden la pleura y producen síntomas, señalan los especialistas. La radiografía convencional de tórax y la tomografía computarizada torácica constituyen las herramientas diagnósticas mejor adaptadas, mientras que la resonancia magnética nuclear no aporta mayores beneficios a los obtenidos con las técnicas antes mencionadas.

Por otra parte, describen, la resección quirúrgica de masas residuales después del tratamiento quimioterápico es la estrategia más convencional en diversos tipos de neoplasia consideradas curables, como el carcinoma de testículo, los tumores germinales de origen ovárico, los neuroblastomas, los tumores trofoblásticos, la enfermedad de Hodgkin y los osteosarcomas. La resección quirúrgica de las metástasis pulmonares tiene una historia de más de 100 años; el incremento de la sensibilidad de los métodos de imágenes, el progreso de la anestesia y el perfeccionamiento de la técnica quirúrgica permitieron reducir la morbilidad y mortalidad en los procedimientos de toracotomía para resección de nódulos siempre que el estado general del paciente lo permitiera.

Como criterios para la resección de la metástasis pulmonar se encuentran el control oncológico del tumor primario, la potencialidad de eliminar todos los nódulos pulmonares detectados, la existencia de reserva funcional pulmonar suficiente y la ausencia de metástasis extratorácicas.

Cirugía de la metástasis pulmonar

Los autores describen la posibilidad de la cirugía de metástasis pulmonar originada por distintos tumores primarios.

  • Cáncer colorectal: Las metástasis pulmonares de cáncer colorectal no son infrecuentes. Tras la resección, la supervivencia en este grupo es aproximadamente del 40.5% a 5 años y del 27% a 10 años. En este tipo de pacientes la resección de metástasis pulmonares únicas pueden llevar a la curación y los niveles mínimos de antígeno carcinoembrionario en la fase preoperatoria representan un buen factor de pronóstico.
  • Melanoma: Entre los pacientes con melanoma maligno, el 9% desarrolla metástasis pulmonar a los 3 años, el 19% a los 10 años y el 30% a los 20 años. En un estudio de 945 pacientes se informó que la supervivencia al cabo de 1 año de los pacientes con metástasis es del 30%, del 13% a los 3 años y del 4% a 5 años. En el caso de la resección de las metástasis pulmonares, en tanto, la supervivencia es del 13% al 42% a 2 años y del 4% al 1% a 5 años y la evolución es mejor en aquellos sujetos que sólo presentan 1 o 2 metástasis.
  • Cáncer de mama: Con frecuencia, el cáncer de mama se presenta como multimetastásico, con lesiones imposibles de extirpar. Las metástasis más frecuentes son las óseas (51%) y pulmonares (17%), mientras que sólo el 1% de los casos de carcinoma de mama presentan solamente metástasis pulmonares. En un estudio retrospectivo de 44 pacientes tratados entre 1980 y 1990, con carcinoma mamario con compromiso metastásico únicamente pulmonar, se informó un aumento de la supervivencia y del intervalo libre de enfermedad después de la toracotomía para la resección de las metástasis. Entre los pacientes tratados quirúrgicamente, además de la quimioterapia, hormonoterapia y radioterapia convencional, el promedio de la supervivencia fue de 82 meses y del 50% luego de 5 años.
  • Sarcoma: Los sarcomas tienen una propensión a producir sólo metástasis pulmonares. Para el sarcoma osteogénico, la supervivencia a los 5 años después de la resección de las metástasis pulmonares se estima en el 50% si el número de metástasis es inferior a 3, el intervalo libre de enfermedad es mayor que 12 meses y el paciente es operable con posibilidad de resección completa. En el caso de sarcomas de partes blandas, la supervivencia a los 5 años en pacientes con metástasis pulmonares es del 25% y el promedio de supervivencia después de la resección es de 25 meses en comparación con 10 meses de los pacientes no intervenidos quirúrgicamente.
  • Carcinoma testicular: No es poco frecuente que los tumores testiculares no seminomatosos produzcan metástasis pulmonares. La metástasis pulmonar extensa tras la quimioterapia expresa el fracaso de la terapia y el pronóstico no se modifica por el abordaje quirúrgico.
  • Tumores ginecológicos: En estos casos no se considera la cirugía como alternativa primaria. En algunas neoplasias ginecológicas, sin embargo, la resección de un nódulo pulmonar único puede tener un interés paliativo para disminuir la duración del tratamiento o para evitar los efectos colaterales de una quimioterapia intensa. En el caso de carcinomas renales de células claras, con nódulos pulmonares que no sobrepasen los 2 cm de diámetro, limitados a un único sitio y con un intervalo libre de enfermedad de más de 12 meses, la supervivencia estimada con intervención quirúrgica es de 49 meses en comparación con los 6 meses promedio de los casos no resecables.
  • Tumores pediátricos: Un tercio de los pacientes con tumor de Wilms presentan nódulos pulmonares en las imágenes de tomografía axial computerizada de tórax al momento del diagnóstico. La resección completa de estas metástasis es una práctica habitual, ya sea en el momento de la presentación de la enfermedad o con la primera recidiva. En el sarcoma de Ewing, las recidivas pulmonares son frecuentes y justifican un tratamiento agresivo que comprenda cirugía y radioterapia. Finalmente, en el caso de los sarcomas osteogénicos con metástasis pulmonares, la supervivencia estimada al cabo de 5 años es del 39% en pacientes con cirugía y tratamiento convencional combinados.

Diagnóstico y estadificación

Las metástasis pulmonares se suelen asentar en la periferia del pulmón, por lo que provocan síntomas en menos del 15% de los casos. Los pacientes suelen manifestar tos, expectoración sanguinolenta, dificultad respiratoria o dolor torácico.

Normalmente, las metástasis pulmonares se detectan en las pruebas de imagen realizadas en el momento del diagnóstico o en el seguimiento clínico del tumor primitivo, sin que exista ningún síntoma. La probabilidad de detectar metástasis depende de la intensidad del seguimiento oncológico y de las pruebas de imagen rutinarias utilizadas en el mismo. Si el riesgo de desarrollar metástasis pulmonares es alto —como en el caso de los sarcomas y melanomas—, es aconsejable realizar un seguimiento clínico estrecho.

El diagnóstico de sospecha de metástasis pulmonares es radiológico y se establece mediante la radiología simple de tórax y la tomografía axial computerizada (TAC) torácica de alta definición. La resonancia nuclear magnética (RNM) del tórax y la tomografía con emisión de positrones (PET) son también utilizadas en el proceso de detección y confirmación de dichas lesiones. Tratamiento

El tratamiento de los pacientes con metástasis pulmonares es esencialmente médico, mediante poliquimioterapia, pero en casos seleccionados está indicada la resección de las metástasis ya que consigue buenos resultados. En los tumores quimiosensibles se practicará la quimioterapia previa a la cirugía, reservándose esta para la eliminación del tumor residual.

NEOPLASIAS PRIMARIAS DEL PULMÓN

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS

El carcinoma de células escamosas es un tipo frecuente de cáncer de pulmón, representa aproximadamente un tercio de todos los casos de carcinoma broncogénico. A diferencia del adenocarcinoma, está estrechamente relacionado con el hábito del tabaco y se encuentra con más frecuencia en hombres. Su histogénesis puede derivar de una lesión e inflamación crónica del epitelio bronquial, que ocasiona un reemplazamiento del epitelio columnar ciliado normal a epitelio escamoso.

En todo el mundo se calcula el cáncer de pulmón causa un millón de muertes al año. En Europa se diagnostican 400.000 nuevos casos al año y se producen 375.000 muertes por esta causa (80% en hombres y 20% en mujeres). En España se diagnostican al año 20.000 casos nuevos y ocasionan unas 18.000 muertes (90% en hombres y 10% en mujeres). La incidencia del cáncer de pulmón es del 87 hombres por cada 100.000 personas al año y 8 mujeres por 100.000.

El 80-90% de los casos la causa directa es el tabaco calculándose que un 10% de todos los fumadores desarrollarán un cáncer de pulmón. Se reconoce por tanto al tabaco como la causa ambiental principal relacionada con el cáncer de pulmón, incluyéndose todas sus formas (cigarrillos, puro, pipa) y todos sus tipos (rubio, negro, con filtro y light). Existe una relación dosis-respuesta en su desarrollo influyendo tanto la duración de su consumo como su intensidad. El abandono del hábito de fumar disminuye el riesgo de sufrir este cáncer. En la exposición al humo del trabajo afecta tanto a los consumidores activos por el efecto pasivo de la inhalación del humo del tabaco. Todos los tipos histológicos estaría relacionados con el tabaco (células pequeñas, escamoso, células grandes y adenocarcinoma).

El cáncer de pulmón está causado predominantemente por el tabaco, y dejar de fumar es la forma más efectiva de prevención del cáncer de pulmón, sin embargo, el riesgo entre quienes dejan de fumar permanece elevado; uno de cada cuatro casos se diagnostican en exfumadores. Hay una efectividad limitada del control del tabaco, tanto en promover el abandono como en prevenir el inicio del hábito de fumar. Aunque la mayoría de los casos son debidos al tabaco, sólo 1 de cada 10 fumadores desarrollará un cáncer de pulmón por lo que se sospecha que existen también diferentes factores del huésped relacionado con una mayor o menor susceptibilidad.

El tratamiento del cáncer de pulmón tiene una eficacia limitada. La supervivencia a los cinco años es aproximadamente del 15%.


Otras causas ambientales relacionadas con el cáncer de pulmón son:

  • Ocupacionales: Amianto, metales (arsénico, níquel, cromo, cadmio), hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), formaldehido.
  • Contaminación: HAP, particulate matter (PM), emisiones de combustión industrial o doméstica.
  • Radiaciones: Radón, uranio.
  • Dieta: Vitamina B6 (Piridoxina) como efecto protector.

Los carcinomas escamosos muestran la frecuencia más alta de mutaciones p53 entre todos los tipos histológicos de cáncer de pulmón. El benzopireno (BPDE), p.e., ocasiona aductos con el ADN que tienen una afinidad específica por la Guanina que ocasionan errores de replicación G-->T con una distribución no aleatoria sobe el gen de la p53. Tanto los aductos BPDE como las mutaciones de cáncer de pulmón en el p53 se dan predominantemente en G y con mayor proporción en los codones 157, 158, 245, 248, y 273. Al BPDE se le reconoce como una auténtica huella molecular del cáncer de pulmón.

Macroscopía

Los carcinomas de células escamosas tienden a presentarse como una masa no encapsulada, mal delimitada, firme, localizada en el bronquio principal, lobar o segmentario. La superficie de corte es de coloración blanco-grisácea y ligeramente granular y seca. Si la superficie de corte es brillante, hay que sospechar un tumor productor de mucina, tales como un adenocarcinoma o como un carcinoma adenoescamoso. Al igual que los adenocarcinomas, pueden inducir una respuesta estromal desmoplásica, produciendo una textura firme o gomosas.

Los tumores grandes pueden tener áreas centrales de hemorragias, necrosis o cavitaciones. Las zonas necróticas tienden a aparecer amarillentas y friables. La cavitación resulta de la necrosis central y se ve alrededor del 10% de los casos. Los carcinomas de células escamosas son los carcinomas broncogénicos que se cavitan con más frecuencia.

Microscopía

Los carcinomas in situ aparecen como un área de proliferación de células escamosas estratificadas con núcleo hipercromático ,con o sin nucléolo y citoplasma eosinófilo. Las células escamosas no muestran maduración hacia la superficie (pérdida de polaridad). Los puentes intercelulares son prominentes.

La clave que permite distinguir el carcinoma in situ del carcinoma invasor de células escamosas es la presencia de una membrana basal intacta, sin invasión de la lámina propia.

El carcinoma invasor de células escamosas tiene características similares a las descritas anteriormente, pero presenta invasión desde la membrana basal a la lámina propia.

Las células tumorales son poligonales o redondeadas, con una moderada cantidad de citoplasma. El núcleo tiende a tener forma irregular con acúmulos prominentes de cromatina. Son tres los rasgos histológicos que dan el diagnóstico:

  • Formación de queratina
  • Formación de perlas córneas
  • Puentes intercelulares

La presencia de puentes intercelulares o desmosomas es variable y es más frecuente en los tumores bien diferenciados. Cuando los puentes no están presentes, la identificación del tumor puede sugerirse por la presencia de espacios uniformes entre las células.

Los carcinomas de células escamosas se gradúan por su grado de diferenciación y se designan como bien, moderadamente o pobremente diferenciados. Los tumores bien diferenciados se reconocen por presentar puentes intercelulares y perlas córneas. En contraste,los carcinomas de células escamosas pobremente diferenciados carecen de queratinización y de puentes intercelulares.

TUMORES NEUROENDOCRINOS

Los tumores neuroendocrinos son neoplasias pulmonares que tienen rasgos morfológicos y bioquímicos comunes con elementos celulares del sistema de células neuroendocrinas dispersas. El pulmón contiene células neuroendocrinas situadas en el epitelio, bien aisladas o bien formando grupos: los cuerpos neuroepiteliales. Las neoplasias de células neuroendocrinas del pulmón son: los tumorlets benignos, constituidos por células hiperplásicas pequeñas, que carecen de importancia y que se observan en las zonas de cicatrización o de inflamación crónica; los carcinoides, y el carcinoma pulmonar de células pequeñas, sumamente agresivo.

CARCINOIDE BRONQUIAL

Los carcinoides bronquiales son neoplasias neuroendocrinas que representan del 1 al 5 % de todos los tumores pulmonares. Crecen como lesiones bronquiales que protruyen en la luz, con obstrucción precoz de las vías aéreas, o como lesiones localmente infiltrantes que se extienden desde el bronquio al tejido pulmonar adyacente. Estas lesiones constituyen más del 90% de un grupo de tumores bronquiales conocidos como adenomas bronquiales y que actualmente se sabe que muchas veces infiltran localmente y, en ocasiones, son capaces de producir metástasis. El 10% restante del grupo comprende el carcinoma adenoide quístico y el carcinoma epidermoide. Se presentan la mayoría en menores de 40 años, y su incidencia es igual en mujeres y hombres.

No existe relación con el tabaco ni con otros factores ambientales. Los carcinoides bronquiales muestran la diferenciación neuroendocrina de las células de Kulchitsky de la mucosa bronquial, y se parecen a los carcinoides intestinales. Contienen gránulos neurosecretores de núcleo denso en su citoplasma, se secretan polipéptidos con actividad hormonal y, en ocasiones, aparecen formando parte de una neoplasia endocrina múltiple.

Macroscopía

En el estudio macroscópico, estos tumores crecen formando masas polipoides, de forma esférica o con digitaciones, que habitualmente sobresalen en la luz del bronquio y que suelen estar cubiertas por una mucosa normal. Casi nunca miden mas de 3 o 4 cm de diámetro. La mayoría se circunscribe a los bronquios principales. Hay otros que sobresalen poco dentro de la luz y, en lugar de ello, atraviesan la pared bronquial para extenderse en forma de abanico en el tejido peribronquial.

Histología

Histológicamente, está formado por nidos, cordones y masas de células separadas por un delicado estroma fibroso. Las células son bastante parecidas entre sí, tienen núcleos uniformemente redondeados y son raras las mitosis. Algún adenoma carcinoide muestra variaciones en el tamaño y la forma de las células y sus núcleos y, además tienden a portarse de forma más agresiva e infiltrante.

Pronóstico

En conjunto, la mayoría de los carcinoides bronquiales carecen de actividad secretora y no producen metástasis distantes, sino que siguen un curso relativamente benigno durante largos periodos y son, por tanto, susceptibles de resección. Las tasas de supervivencia al cabo de 5 o 10 años son del 50 al 95 %. Una minoría muestra atipias citológicas, necrosis y un comportamiento agresivo y se denominan carcinoides atípicos.

ADENOCARCINOMA

La incidencia de adenocarcinoma en nuestra sociedad ha aumentado mucho en los últimos años, de forma que es el cáncer de pulmón más frecuente entre las mujeres y, probablemente, también en hombres. Una hipótesis señala que esto es debido al incremento de mujeres fumadoras, a lo que se añaden los cambios en la fabricación de cigarrillos. Estos cambios incluyen los filtros y la disminución del alquitrán y de la nicotina, lo que contribuye a que los fumadores inhalen más profundamente y, por tanto, el humo llegue a más zonas del pulmón donde antes no llegaba. Alrededor del 10 % de los pacientes con cáncer de pulmón presentan combinaciones de carcinoma escamoso y adenocarcinoma, u otras mezclas.

La mayoría de los cánceres de pulmón se originan en el hilio o alrededores, y lesionan bronquios de mediano y gran calibre. Sin embargo, los adenocarcinomas se originan en la periferia de la sustancia pulmonar de las células de los tabiques alveolares o de los bronquios terminales.

El adenocarcinoma es un tumor epitelial maligno con diferenciación glandular o producción de mucina por células tumorales. Se considera que se origina de las células broncoalveolares con capacidad secretora. Están compuestos por células neoplásicas de gran tamaño, y se observa una diferenciación glandular, en forma de túbulos, formaciones papilares o bien en forma de secreción de mucopolisacáridos. Por lo general tiene un patrón de crecimiento mixto, aunque en algunas ocasiones pueden verse patrones de crecimiento puros.

Los patrones de crecimiento mixto se clasifican como:

  • Acinar. Es el más habitual. Tiene espacios de aspecto glandular.
  • Papilar. Arborescencias tumorales sobre finos septos conjuntivos, frecuentemente con microcalcificaciones en forma de cuerpos de psammoma. Presenta problemas de diagnóstico diferencial con tumores metastásicos.
  • Bronquialveolar. Es un tipo especial de adenocarcinoma.
  • Sólido con producción de mucina. Contiene lesiones poco diferenciadas, secretores de moco, generalmente en células aisladas.

Este tipo de tumor es el más común en las mujeres y en no fumadores. Afecta por igual a ambos sexos y, aunque se relaciona con el tabaco, no lo hace tan estrechamente como los otros tipos de tumores. Por ello, aunque el 75% de los que tienen este tipo de lesión son fumadores, es muy frecuente que los adenocarcinomas aparezcan en personas que no fuman. Sus lesiones suelen localizarse periféricas y no son de gran tamaño. El 80% contienen mucina y en su periferia suele existir un patrón bronquioalveolar. Los adenocarcinomas metastatizan muy rápido, y pueden dar lugar a metástasis muy intentas aunque el adenocarcinoma sea de pequeño tamaño. Muchas veces están asociados a áreas de cicatrización pulmonar preexistente (cánceres cicatriciales).

La mayoría de los adenocarcinomas no obstruyen las vías aéreas, ya que por lo general afectan a zonas periféricas del pulmón.

CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS

Este tumor, altamente maligno, contiene un tipo peculiar de células, las células epiteliales son pequeñas, con citoplasma escaso, bordes mal definidos, cromatina nuclear granular fina (patrón en sal y pimienta) y nucleolos ausentes o poco apreciables.

Existen células redondeadas, ovales y fusiformes, y el moldeado nuclear es prominente. No existe un tamaño absoluto para las células tumorales, pero por lo general son menores que los linfocitos pequeños en reposo. El número de mitosis es elevado. Las células crecen en grupos que no exhiben organización glandular ni escamosa.

La necrosis es común y con frecuencia extensa. Muchas veces se aprecia tinción basófila de las paredes vasculares, debida la incrustación del ADN de las células tumorales necróticas.

La gradación no tiene aplicación, puesto que todos los carcinomas de células pequeñas son de grado alto. Se reconoce una sola variante del carcinoma de células pequeñas, el carcinoma de células pequeñas combinado, en el que existe una mezcla de carcinoma de células pequeñas y cualquier otro componente de células no pequeñas, como el carcinoma neuroendocrino de células grandes y el sarcoma.

Microscópicamente se ven gránulos neurosecretores de centro denso, de 100 nm de diámetro, en las dos terceras partes de los casos. Los gránulos son similares a los hallados en las células argentafines neuroendocrinas (de Kulchitsky) presentes a lo largo del epitelio bronquial, sobre todo en el feto y el recién nacido.

La microscopia electrónica no es necesaria para el diagnóstico habitual.

La ocurrencia de gránulos neurosecretores, la capacidad de algunos de estos tumores para segregar hormonas polipeptídicas y la presencia (demostrada mediante tinciones inmunohistoquímicas) de marcadores neuroendocrinos, como Cromogranina, Sinaptofisina y Leu-7 (en el 75% de los casos), y sustancia similar a la paratohormona y otros productos con actividad hormonal, sugieren que este tumor procede de células progenitoras neuroendocrinos del tapizado epitelial bronquial. Este patrón es el asociado más frecuentemente con producción de hormonas ectópicas.

Los carcinomas de células pequeñas tienen una fuerte relación con el tabaco: solo alrededor de 1% de los casos ocurre en individuos no fumadores. Se localizan tanto en los bronquios mayores como en la periferia del pulmón. No existen una fase preinvasiva conocida ni carcinoma in situ. Son los tumores pulmonares más agresivos, con mucha tendencia a producir metástasis, y prácticamente incurables con la cirugía.

Los genes supresores tumorales p53 y RB están mutados con frecuencia (50 al 80% y 80 al 100% de los carcinomas de células pequeñas respectivamente). La inmunohistoquímica demuestra una expresión intensa del gen antiapoptótico BCL-2 en el 90% de los tumores, en contraste con una frecuencia baja de expresión del gen proapoptótico BAX.

CARCINOMA BRONQUIOLOALVEOLAR

Generalidades

  • Neoplasia más frecuente en el mundo.
  • Causa más frecuente de mortalidad por una neoplasia.
  • Incidencia en varones ha descendido, y en mujeres ha aumentado.
  • 40-70 años (máximo 6ª-7ª década).
  • Supervivencia a los 5 años: 16%.

El CARCINOMA BRONQUIOLOALVEOLAR es una de las formas de cáncer de pulmón y, aunque poco frecuente, es la forma más común que se presenta en pacientes que nunca habían fumado en sus vidas, especialmente se da en mujeres y asiáticos. Representa entre un 1-9% de todos los cánceres pulmonares. Se define a un carcinoma bronquioloalveolar como un carcinoma in situ, es decir, no es un tumor invasivo ni metastásico y se origina, como su nombre indica, en una zona bastante periférica del parénquima pulmonar, la región terminal bronquioalveolar. Macroscópicamente, se localiza como un sólo nódulo o, más frecuentemente, como múltiples nódulos difusos, que a veces confluyen produciendo una consolidación similar a la de la Neumonía. Los nódulos parenquimatosos presentan un aspecto translúcido grisáceo, mucinoso, cuando existe secreción; pero en los demás casos aparecen como áreas sólidas, de color blanco grisáceo, que se podrían confundir con la neumonía en la inspección superficial. Puesto que el tumor no afecta a los bronquios mayores, la atelectasia es infrecuente. A pesar de que no invade a otros tejidos, el carcinoma bronquioloalveolar es un tumor maligno y con frecuencia letal. Por lo general se recomienda cirugía, bien sea una lobectomía o neumonectomía para controlar el tumor, aunque las recurrencias son frecuentes. Con frecuencia se ven tumores mixtos, es decir con características adenocarcinomatosos conjuntamente con características puramente bronquiolopulmonares.

Desde el punto de vista histológico, el tumor se caracteriza por un patrón de crecimiento bronquioloalveolar puro, sin evidencia de invasión estromal, vascular o pleural. La característica clave de estos carcinomas es su crecimiento a lo largo de las estructuras preexistentes sin destruir la arquitectura alveolar. Este patrón de crecimiento se ha denominado lepídico, una alusión a las células neoplásicas que recuerdan a mariposas (lepidópteros) posadas en una valla.

Existen dos tipos: NO MUCINOSO Y MUCINOSO. El primero tiene células columnales o cuboidales, con forma de clavija; mientras que el segundo contiene células columnares altas distintivas, con mucina citoplasmática e intraalveolar, y crecimiento a lo largo de los septos alveolares. Desde el punto de vista ultraestructural, los Carcinomas Broncoalveolares forman un grupo heterogéneo, compuestos de células bronquiolares secretoras de mucina, células de Clara o, rara vez, Neumocitos tipo II.

Los Carcinomas Bronquioloalveolares NO MUCINOSOS consisten con frecuencia en un nódulo pulmonar periférico, con sólo rara extensión aérea, y por tanto son asequibles a la resección quirúrgica. Los Carcinomas Bronquioloalveolares MUCINOSOS, por otra parte, tienden a la diseminación aérea, con formación de tumores satélite. Se pueden presentar como un nódulo solitario o como múltiples nódulos, y también es posible la consolidación de un lóbulo completo por el tumor, lo que recuerda a la Neumonía lobar. Tales lesiones tienen menos probabilidad de ser curadas por la Cirugía.

De forma análoga a la secuencia adenoma-carcinoma en el colon, se ha propuesto que el adenocarcinoma del pulmón procede de la Hiperplasia adenomatosa atípica con progresión hasta el Carcinoma Bronquioloalveolar, que después se transforma en adenocarcinoma invasivo. Este concepto está apoyado por el hecho de que las lesiones de Hiperplasia adenomatosa atípica son monoclonales y comparten muchas aberraciones moleculares con los Adenocarcinomas invasivos. Desde el punto de vista microscópico, la hiperplasia adenomatosa atípica se reconoce con un foco bien demarcado de proliferación epitelial, compuesto de epitelio entre cuboide y columnar bajo. Estas células demuestran alguna atipia citológica, pero no con la intensidad observada en el Adenocarcinoma franco. Se debe señalar, sin embargo, que no todos los adenocarcinomas se originan de esta forma, ni todos los Carcinomas Bronquioloalveolares se convierten en invasivos aunque no se traten.

Carcinoma bronquioloalveolar en un paciente con tos crónica. Tomografía computarizada de tórax donde se observan en el pulmón derecho nódulos con signo del halo, algunos con seudocavitación (flecha). En el pulmón izquierdo se aprecia una importante consolidación.


Imagen microscópica donde se observa cómo las células neoplásicas (flechas) tapizan los tabiques alveolares (asteriscos) (hematoxilina-eosina)

Epidemiología

El carcinoma bronquioloalveolar representa un 5% de los cánceres de pulmón de células no-pequeñas. Aproximadamente 30% de los pacientes con carcinoma bronquioloalveolar nunca han fumado y más de la mitad de los casos son mujeres (como comentábamos al comienzo de la exposición). El pronóstico mejora con la mayor proporción de elementos bronquioloalveolares en el tumor.

Diagnóstico

En la radiografía de tórax parece multicéntrico en uno o ambos campos pulmonares, aún cuando no haya dado metástasis a distancia, adoptando una morfología nodular o difusa reticulada. Parece una neumonía, al coalescer varios nódulos con infiltrados pulmonares y broncograma aéreo (junto con el linfoma primitivo de pulmón, son las únicas neoplasias que lo producen). Como no afecta a bronquios importantes no suele haber atelectasias ni enfisema asociados.

Cuadro clínico

Generalmente cursa con alteración de la transferencia de oxígeno, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxemia y producción de grandes cantidades de moco (tos productiva). Incluso puede producir alteraciones hidroelectrolíticas. Es el tipo histológico más relacionado con mujeres con esclerodermia. También se asocia frecuentemente a factor reumatoideo positivo en general.

Pronóstico

Siempre que se presenten como lesiones únicas, es mejor que el resto de los carcinomas bronquiales, pues tiene poca tendencia a la invasión de los tejidos vecinos y a la aparición de metástasis a distancia, ya sean por vía hemática o linfática. Por lo tanto tiene un crecimiento exclusivamente pulmonar. Suele llevar a la muerte del enfermo al ser multifocal.

EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PULMÓN

En Europa se diagnostican al año 400.000 casos nuevos de cáncer de pulmón y se certifican 375.000 muertes ocasionadas por esta causa (80/20% hombres/mujeres). En España el número de casos nuevos al año alcanza los 20.000 y los fallecimientos 18.000. La incidencia por 100.000 personas/año, tasa brutal es de 8 varones y en 8 mujeres. El 80-90% de los casos tiene por causa el tabaco. Aproximadamente el 10% de todos los fumadores desarrollará un cáncer de pulmón a lo largo de su vida.

En relación con el tabaco como causa del cáncer de pulmón todas las formas de consumo de tabaco (cigarrillos, puro, pipa) predisponen a su desarrollo, así como todos los tipos de tabaco (rubio, negro, con filtro, light). Existe una relación dosis-respuesta en la que influye tanto la duración como la intensidad del consumo de tabaco. Está contrastado que existe también una disminución de riesgo con el abandono del hábito. Además tanto la exposición activa como la pasiva están relacionadas con el desarrollo del cáncer de pulmón.

Dentro de las causas ambientales que se relacionan con el cáncer de pulmón cabe destacar como ocupacionales el amianto, metales (arsénico, níquel, cromo, cadmio), hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), y el formaldehido. Como contaminantes: radón, uranio. Considerando la dieta: la vitamina B6 (Piridoxina) como factor protector.

Entre los carcinógenos del tabaco destacan los hidrocarburos aromáticos policíclicos como el Benzopireno (BP) y Dibenzoantraceno. El primero tiene una afinidad selectiva por los codones G->T y ocasionan mutaciones en p53, RAS, MYC, p16, RB y FHT. Tanto los aductos de BPDE como las mutaciones de cáncer de pulmón en el p53 se dan predominantemente en la Guanina (G) y con mayor proporción en los codones 157, 158, 245, 248 y 273.

Estudios de susceptibilidad genética han demostrado que existen polimorfismos en enzimas metabólicas como Citocromo P450 cuyo gen es CYP1A1 que incrementa la actividad oxidativa y metabólica del BP así como en la Glutation-5-transferasa (gen GSTM1). Así SNPs que determinan una mayor actividad enzimática de CYP1A1 o disminución de la actividad de los enzimas GSTM1/T1 se asocian con incremento de riesgo de cáncer de pulmón.

Se ha encontrado también un locus de mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón relacionado con el gen de la subunidad del Receptor nicotínicos de Acetilcolina (CHRNA3 y CHRNAR5) en 15q25 en la primera fase (asociado a la dependencia de la nicotina) y en la segunda se encontró otro locus en 5p15.33 en el que estarían como posibles candidatos TERT (transcirptasa reversa telomerasa) y CLPTM1L (sleft lip and palate transmembrane 1 like) o CRR9 (cisplatin resistence-related gene).

Los locus 15q25 en los que se encuentran CHRNA3 y CHRNA5 se han asociado también a cáncer de cabeza y cuello y a la adicción del tabaco.

PATOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER DE PULMÓN

En el tabaco se han identificado múltiples carcinógenos entre los que destaca el Benzo(a)pireno 20-40 ng que una vez metabolizado se activa a BPDiol Epoxido que es capaz actuar como un aducto del DNA bien como BPDE-dG o BPDE-dA ocasionando mutaciones del DNA cuando éste se replica. Durante el desarrollo tumoral se producen una acumulación de anormalidades genéticas. Los genes que se conocen están mutados en el cáncer de pulmón se pueden agrupar en oncogenes, que promueven el desarrollo tumoral: Mutaciones puntuales de KRAS, EGFR; amplificaciones génicas: MYC; Translocaciones cromosómicas con incremento de la actividad de la proteína ALK. Genes supresores de tumores que inhiben el desarrollo tumoral: Se manifiestan por mutaciones puntuales, pérdida de heterocigosidad (se pierde una copia del gen), por hipermetilación del promotor (pérdida de expresión proteica) o deleciones homocigósicas (se pierden las dos copias del gen): p53, p16, RB, LKB1, PTEN, BRG1.

Las mutaciones en el proto-oncogén K-RAS son responsables del 10-30% de los adenocarcinomas de pulmón. El receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR regula la proliferación celular, apoptosis, angiogénesis e invasión tumoral. Las mutaciones y amplificaciones de EGFR son comunes en el cáncer de pulmón de células no pequeñas y proporcionan una base para el tratamiento con inhibidores de EGFR. Her2/neu se ve afectada con menor frecuencia. El daño cromosómico puede conducir a la pérdida de heterocigosidad. Esto puede causar inestabilidad de genes supresores de tumores. El daño a los cromosomas 3p, 5q, 13q y 17p son particularmente comunes en carcinoma de pulmón de células pequeñas. El p53, gen supresor de tumores, que se encuentran en el cromosoma 17p, se ve afectado en un 60-75% de los casos. Otros genes que se han encontrado mutados o amplificados son c-MET, NKX2-1, LKB1, PIK3CA y BRAF.

Se han descrito varios polimorfismos genéticos asociados con el cáncer de pulmón. Estos incluyen polimorfismos en los genes que codifican la Interleuquina-1, Citocromo-450, o en la apoptosis de los promotores como la Caspasa-8, y en las moléculas de reparación del ADN como XRCC1. Las personas con estos polimorfismos son más propensas a desarrollar cáncer de pulmón después de la exposición a agentes carcinógenos.

La clasificación histológica actualmente vigente del cáncer de pulmón data de 2004 OMS/WHO. En ella se distinguen los siguientes grupos: Carcinoma epidermoide, Adenocarcinoma, Carcinoma de células grandes, Carcinoma adenoescamoso, Carcinoma sarcomatoide, Carcinoma de células pequeñas. Se reconocen distintas preferencias en las alteraciones de los genes en relación con el tipo histológico, así el Carcinoma de Pulmón de Células Pequeñas tiene mayor proporción de alteraciones de TP53, RB, PTEN/PI3KCA, y MYC. El Carcinoma Epidermoide: PT53, p16/INK4A, PTEN/PIK3CA, LKB1 y MYC/BRG1. Mismas mutaciones vistas en el Adenocarcinoma a la que se suman KRAS/NRAS en fumadores y EGFR/ALK/MET en no fumadores.

Los perfiles de expresión global recapitulan los distintos tipos tumorales.

Las mutaciones de EGFR y KRAS son mutaciones excluyentes. El carcinógeno conocido de K-RAS es el tabaco y conduce al desarrollo de adenocarcinomas. No se conoce el carcinógeno que ocasiona mutaciones de EGFR.

CMET es el receptor del Factor de Crecimiento Hepatocitario (HGF). CMET está alterado en un 5% de las líneas celulares de cáncer de pulmón, generalmente amplificado.

En un 2% de los casos se observan translocaciones que comprometen el gen ALK (Anplastic lymphoma kinasa). Esta translocación se puede identificar mediante FISH con sondas brake apart.

PTEN y PI3K tienen una actividad antagónica. PTEN regula los niveles de PIP3 a PIP2. La PI3Kinasa aumenta los niveles de PIP3 cuyo incremento ocasiona señales mitogénicas y proliferativas. En el cáncer de pulmón se han identificado mutaciones inactivantes bialélicas en PTEN, codon stop prematuro, y deleciones homocigóticas que conducen a una reducción o ausencia de la proteína funcional. Estas mutaciones ocurren en el 20-30% de los tumores pulmonares; SCCc y SCLC (epidermoide y de células pequeñas).

PI3Kinasa es una proteína dimérica formada por una subunidad reguladora p85 y una subunidad catalítica p110. Diversos estímulos inducen la disolución del dímero con la consiguiente activación de la subunidad catalítica p110 que activa PIP2 a PIP3. Se han descrito un 1% de mutaciones de p110 en el cáncer de pulmón. Hay actualmente ensayos preclínicos de inhibidores de p110. PIK3CAS está amplificado en cáncer de pulmón.

En fumadores que padecen carcinoma de pulmón se ha correlacionado el efecto del Benzopireno con el patrón mutacional de p53. Los mecanismos principales de inactivación del gen p53 son mutaciones puntuales (missense, nonsense, etc), y LOH. Además en tumores no-células pequeñas se pueden encontrar alteraciones de los genes p16 y RB. Una combinación de mutaciones puntuales (missense, nonsense, etc) LOH e hipermetilación del promotor son los principales inactivadores del gen supresor tumoral p16.

En pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers se ha descrito un incremento elevado del X15 RR de desarrollar cáncer sobre la población general tanto en el tracto gastrointestinal, como en páncreas y ocasionalmente pulmón. Estos pacientes padecen un desorden genético dominante que ocasiona una des-regulación de los mecanismos controladores del estado energético de la célula. Serina/treonina kinasa 11 o LKB1 es una proteína quinasa que en los seres humanos está codificada por el gen STK11. Se han descrito mutaciones puntuales en el gen LKB1 en adenocarcinomas de pulmón. LKB1 activa AMPK y regula mTOR a través del complejo TSC(TSC1-TSC2).

La inactivación de BRG1/SMARCA-4 es la cuarta alteración genética más frecuente en el cáncer de pulmón. En un tercio de los tumores de pulmón de células no pequeñas se encuentra inactivado BRG1 mediante mutaciones. BRG1 se localiza en el cromosoma 19q, cerca de LKB1. Activador de la transcripción BRG1 también conocido como helicasa dependiente SMARC4-ATP es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SMARCA4.

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE PULMÓN

A la hora de considerar los marcadores diagnósticos de una neoplasia debemos tener en cuenta por separado aquellos marcadores que son pronósticos de la evolución clínica de los pacientes en ausencia de tratamiento o tras de seguir el tratamiento convencional. Se denominan marcadores predictivos a los que están asociados con el grado de respuesta a un determinado tratamiento. Así, por ejemplo, la amplificación de HER2 en cáncer de mama es de mal pronóstico pero tiene una buena respuesta al tratamiento.

En el cáncer de pulmón se utiliza una nomenclatura imprecisa al separar los carcinomas de pulmón que no son de células pequeñas de los que si lo son, pero esto es reproducible.

Inmunohistoquímicamente el Carcinoma Epidermoide expresa p63 a diferencia del Adenocarcinoma que no lo expresa y si TTF-1.

Los Adenocarcinomas en un 80% son mixtos y se caracterizan por su heterogeneidad. En éstos es importante realizar un muestreo adecuado incluyendo más de una sección por centímetro. Variantes conocidos del Adenocarcinoma son: Acinar, Papilar, Sólido y Broncoalveolar. El Adenocarcinoma Broncoalveolar puro es una neoplasia no infiltrante y es casi excepcional. Lo habitual es encontrarnos con adenocarcinomas mixtos con patrón broncoalveolar.

El Carcinoma de Células Grandes se diagnostica en un 9% de los casos y generalmente se llega a este diagnóstico por exclusión. Variantes de Carcinoma de pulmón de Células Grandes son: Neuroendocrino (3%), Basaloide, semejante al Linfoepitelial, de Células Claras y de fenotipo Rabdoide. No se debe utilizar este término en diagnósticos de biopsias limitadas tomadas por broncoscopia dada la limitación del tejido evaluado de estos tumores.

El EGFR se considera actualmente una diana terapéutica dado que su presencia predice la sensibilidad a fármacos anti-EGFR. Las mutaciones de EGFR son comunes en carcinomas del pulmón de pacientes no fumadores y se asocian a una mayor sensibilidad de los tumores a Gefitinib y Erlotinib. En la oncogénesis se producen casos de sobreexpresión de EGFR, amplificación de EGFR o mutaciones activadoras. Se encuentran mutaciones del gen EGFR en un 10-20% de los carcinomas de pulmón no-microcíticos. Generalmente son mujeres, no fumadoras, de origen asiático con Adenocarcinomas bien diferenciados con áreas de patrón broncoalveolar. Resulta controvertido cómo seleccionar los pacientes que puedan seguir un tratamiento Anti-EGFR. Se puede predecir la amplificación de EGFR por FISH o determinar las sobreexpresión mediante inmunohistoquímica. Las sobreexpresiones de EGFR se asocian a peor pronóstico. Un marcador sustitutivo es la activación de mTOR, S6K.

Recientemente se han descrito resistencias a la terapia anti-EGFR. Mutaciones somáticas de EGFR se asocian a un fenotipo de adicción oncogénica. La resistencia a terapias anti-EGFR se pueden deber a mutaciones de K-RAS (resistencias primarias) o a mutaciones de EGFR (T790M exón 20 y T854A exón 21) o a amplificaciones de MET (resistencia secundaria o adquirida).

Las mutaciones de K-RAS se presentan en un 25% de los adenocarcinomas de pulmón. Generalmente se ven afectados los codones 21 y 13 y tienen una fuerte asociación con el tabaco. Las mutaciones de EGFR y KRAS son mutaciones excluyentes y tienen factor pronóstico negativo.

La negatividad de la inmunohistoquímica para ERCC1 (reparación de ADN) en carcinomas de pulmón de células no-pequeñas predicen la resistencia a Cisplatino.

Vídeos

  1. Osmosis: Lung cancer - causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology


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