Patologia inflamatoria del higado

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Patología inflamatoria del hígado

INTRODUCCIÓN: HÍGADO

El hígado es un órgano vital que ocupa el hipocondrio derecho. Tiene 4 lóbulos, pesando en total unos 1400-1600 gramos. Tiene un color rojizo. Se fija por varios ligamentos que lo fijan a estructuras vecinas.

Clásicamente el hígado se ha dividido en lóbulos hexagonales orientado alrededor de las venas terminales tributarias de la vena suprahepática (venas hepáticas terminales), con los espacios porta en la periferia del lóbulo. Los hepatocitos cercanos a la vena hepática terminal son los hepatocitos centrolobulillares, mientras que los que quedan cerca de los espacios porta son los periportales.

En esta distribución, los centrolobulillares forman los extremos distales del acino triangular, cuyos lados los representan las vénulas septales, ramas de la vena porta que proceden de los espacio porta. En este ácino, el parénquima se divide en tres zonas: la zona 1 es la más cerca ala porte sanguino, la 3 limita con la vénula hepática terminal, y la 2 queda entre las dos anteriores.

El parénquima hepático se organiza en laminas o placas de hepatocitos que al microscopio se ven como cordones celulares. Los hepatocitos que limitan con el espacio porta se llaman placa limitante y forman un borde discontinuo alrededor del mesénquima del espacio porta. Alrededor de la vena hepática terminal, las trabéculas de los hepatocitos adoptan una disposición radial.

En general, los hepatocitos son bastante similares entre sí en cuanto a su tamaño, aunque los núcleos pueden variar. Predominan las células uninucleadas y diploides, pero con el paso del tiempo son más frecuentes las binucleadas y el cariotipo pueden llegar a la octaploidía.

Entre las trabéculas de hepatocitos están los sinusoides vasculares cuyas células limitan el espacio extrasinusoidal llamado espacio de Disse hacia el que protruyen las microvellosidades de los hepáticos. Entre todas estas estructuras aparecen las células de Kuppfer, pertenecientes al sistema fagocítico mononucelar y células estrelladas perisinusoidales que contienen grasa. Entre los hepatocitos contiguos se forman los canalículos biliares que drenan en la región periportal en los canales de Hering. El flujo biliar es transportado desde aquí hasta los conductos biliares que atraviesan el mesénquima portal y finalizan en los conductos biliares terminales en los espacios porta.

El hígado se encarga de gran cantidad de funciones:

  • Metabolismo de los carbohidratos: almacenamiento de glucógeno y principal fuente de glucosa del plasma.
  • Metabolismo de la grasa: principal procesador de la grasa de la dieta a lipoproteínas que pasan al metabolismo periférico pro la sangre.
  • Metabolismo de las proteínas: principal lugar de síntesis de las proteínas plasmáticas: albúmina, factores de coagulación, proteínas trasportadoras de Fe, Cu, proteínas de fase aguda.
  • Síntesis de la bilis: conteniendo bilirrubina, colesterol, electrolitos y sales biliares.
  • Almacén: glucógeno, Fe, Cu, vitaminas liposolubles.
  • Detoxificación de ciertas drogas y muchos metabolitos, particularmente componentes nitrogenados y hormonas esteroideas.

HEPATITIS VÍRICAS

Son enfermedades inflamatorias del hígado que han sido originidas por la infección de un virus. Los principales virus de la hepatitis son los llamados virus hepatotropos, aunque veremos que otra clase de virus también pueden dar lugar a esta patología.

Las infecciones virales sistémicas que pueden afectar al hígado son:

  • Mononucleosis infecciosa (virus de Epstein-Barr), que puede provocar una hepatitis leve durante su fase aguda.
  • Citomegalovirus, sobre todo en el recién nacido y en individuos con cierto grado de inmunosupresión.
  • Fiebre amarilla, que es la causa principal de hepatitis en los países tropicales.

La infección por un virus de la hepatitis no siempre provoca la enfermedad, aunque produce una serie de síntomas clínicos. A veces, los niños y los pacientes inmunodeprimidos pueden presentar una afectación hepática en el curso de una infección por rubéola, adenovirus, enterovirus o herpesvirus.

Podemos distinguir diferentes clases de hepatitis según las vías de transmisión, el tipo de virus y la sintomatología que producen.

Hepatitis A

El Virus de la Hepatitis A es un enterovirus de ARN monocatenario del grupo picornavirus, es pequeño, sin envoltura y tiene su propio género, Hepatovirus.

La enfermedad se transmite por vía fecal-oral y puede producir pequeñas epidemias en guarderías o instituciones por el consumo de agua contaminada o de moluscos contaminados. Tras un período de incubación de unas 2-4 semanas, aparace fiebre, malestar general y anorexia. La ictericia aparece 1 semana más tarde y dura unas dos semanas. Los pacientes acaban por recuperarse y se reestablece su función hepática, por lo que se puede decir que produce una enfermedad benigna y autolimitada. La enfermedad clínica tiende a ser leve o asintomática y poco frecuente después de la infancia.

La viremia es transitoria, por lo que el riesgo de contagio por vía sanguínea es bajo. el VHA no pasa en cantidades significativas a la saliva, orina o semen. En países desarrollados los casos suelen contraerse al consumir mariscos crudos o cocidos al vapor infectados por virus a partir de la contaminación del agua del mar por aguas cloacales. Esta enfermedad nunca produce hepatopatía crónica y confiere inmunidad posterior por aparición de anticuerpos anti-VHA. Sólo excepcionalmente causa hepatitis fulminante, por lo que la tasa de mortalidad por este virus es de cerca del 0,1%. La transmisión hematógena ocurre sólo en raras ocasiones, por lo que no hace falta el estudio de este virus en los bancos de sangre.

Para su diagnóstico, nos basta con la sintomatología clínica, no es necesario realizar una biopsia.

El pronóstico de la infección por este virus puede empeorar si se superpone una hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C o alcohol.

El VHA está presente en todo el mundo y es endémico en países con condiciones de higiene y salubridad pobres, y por ello la población de estos lugares tiene anticuerpos anti-VHA detectables antes de los 10 años de edad. la prevalencia de anticuerpos positivos en países desarrollados aumenta con la edad, y en EEEUU alcanza el 50% a los 50 años, produciendo una enfermedad febril esporádica. El VHA es responsable de alrededor del 25% de las hepatitis agudas mundiales.

Hepatitis B

El VHB es un virus ADN del grupo Hepadnaviridae. Se transmite por sangre, semen y saliva durante el contacto físico íntimo, inoculándose a través de defectos en la piel o de las mucosas. Por tanto, es una enfermedad de transmisión sexual. También es frecuente la diseminación entre drogadictos que comparten agujas contaminadas y la transmisión vertical de madre a hijo. Se calcula que en el mundo hay 2 billones de personas infectadas por VHB y más de 240 millones con infección hepática crónica. 600.000 personas mueren por consecuencias derivadas de la infección por VHB.

Existen cinco patrones clínicos de infección:

  1. Hepatitis aguda autolimitada: los pacientes se recuperan tras sufrir ictericia, malestar general y anorexia, y presentan inmunidad de por vida.
  2. Hepatitis aguda fulminante: es muy rara y produce necrosis masiva de los hepatocitos.
  3. Hepatitis crónica: ocurre en un 5-10% de los casos. Puede progresar a cirrosis o curarse.
  4. Estado de portador asintomático: puede desarrollar una hepatitis crónica.
  5. Infección asintomática clínicamente inadvertida: es una forma subclínica de infección, pero puede progresar a hepatitis crónica o convertir al paciente en portador. Puede constituir el terreno necesario para la infección por el virus de la hepatitis D.

La importancia de los portadores crónicos es que son pacientes con riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular. El estudio del hígado de estos pacientes muestra que los hepatocitos están llenos de HBsAg y se cree que el genoma del VHB se integra al ADN del huésped.

Cada vez se reconocen más mutaciones en el genoma del VHB. Por ello, la detección de HBeAg es menos útil que la de ADN VHB para predecir la infectividad de una muestra. A diferencia del VHA, el VHB permanece detectable en la sangre durante los episodios activos de hepatitis aguda y crónica. No está presente en las heces. El VHB es un virus resistente y puede tolerar condiciones de humedad y temperatura extremas.

Cuando aparece anti-HBe en sangre (seroconversión), disminuyen los niveles de HBeAg y se elevan los niveles de transaminasas, lo que sugiere necrosis hepatocelular. El interferón alfa se utilizará en pacientes con HBeAg o con ADN VHB para favorecer el proceso de seroconversión.

La enfermedad hepática por el VHB es un problema en todo el mundo, con unos 350 millones de portadores, y el número de personas vivas que se han infectado es de aproximadamente 2000 millones. El 75% de portadores se encuentra en Asia y la zona del Pacífico Oeste.

Como los anticuerpos circulantes de IgG del huésped neutralizan de forma efectiva al virus, la vacuna del VHB ha demostrados ser altamente efectiva para reducir la prevalencia en zonas endémicas.

El VHB tiene un período de incubación prolongado, de 4 a 26 semanas. Las transfusiones, los hemoderivados, la diálisis, los pinchazos accidentales con agujas entre el personal sanitario, el abuso de drogas intravenosas y la actividad homosexual son las principales categorías de riesgo de infección para este virus. En ocasiones la causa es desconocida.

Las infecciones por el VHB de los hpatocitos tienen dos fases. durante la fase proliferativa, el DNA del virus se encuentra en forma episómica, con antígenos asociados. La expresión viral de HBsAg y del HBcAg del virus en la superficie celular, asociados a moléculas de MHC-I, activan los linfocitos CD8+ y se produce la destrucción hepatocitaria. si los hepatocitos infectados no son destruidos por el sistema inmune, el DNA viral puede incorporarse al genoma del huésped dando lugar a la fase de integración. Así se interrumpiría la infectividad y el daño hepático, pero el riesgo de carcinoma hepatocelular pesiste.

El VHB desencadena tanto una respuesta inmune celular como humoral, comprometiendo la primera tanto a las células T CD4+ como a las CD8+. Las citotóxicas median una lesión hepatocelular (por lisis de las células infectadas), y también ayudan a eliminar la infección al destruir los reservorios intracelulares de VHB. La respuesta humoral puede otorgar una protección de larga duración contra el VHB.

El diagnóstico es serológico. El estado de portador se define por la presencia de HBsAg en el suero durante al menos 6 meses a partir de su detección inicial. La presencia de HBsAg solo no indica la replicación de viriones completos, y algunos pacientes pueden permanecer asintomáticos y sin presentar lesión hepática. Sin embargo la replicación crónica de viriones de VHB se caracteriza por la persistencia de HBsAg, HBeAg y DNA del VHB circulante, acompañados de anti-HBc y ocasionalmente anti-HBs.

Hepatitis C

El Virus de la Hepatitis C es un flavivirus con una sola cadena de ARN, pequeño, de sentido positivo y con envoltura. Existen 6 genotipos principales, con distinta distribución mundial, progresión y respuesta al tratamiento. Su forma de transmisión es bastante parecida a la de la hepatitis B y es una causa importante de hepatitis postransfusional. Las principales vías de transmisión son inoculaciones y transfusiones sanguíneas. El uso de drogas intravenosas representa el 60% de los casos, las transfusiones el 10%, y los pacientes en hemodiálisis y trabajadores del área de la salud casi el 5%. La transmisión sexual es el único factor de riesgo probable de transmisión en el 15% de los casos. El riesgo de transmisión perinatal es menor que el de VHB. La prevalencia es mayor entre los contactos domiciliarios, homosexuales, pacientes en hemodiálisis, hemofílicos y adictos a drogas intravenosas. Los pacientes con cirrosis idiopática y carcinoma hepatocelular tienen grados de prevalencia del anti-VHC mayorers del 50%. La infección aguda por el VHC en general no suele detectarse clínicamente.

El período de incubación es de unas 7 semanas y va seguido de hepatitis aguda con fiebre, malestar general, anorexia e ictericia. El 15% de los pacientes acaban recuperándose (resolución espontánea, sobre todo en pacientes infectados con VHC genotipo 3) y el 85% restante desarrolla, tras 6 o más meses desde la primoinfección, una hepatitis crónica con fases de remisión y de rebrote. De éstos últimos, muchos llegaran a padecer cirrosis (puede desarrollarse en un período de 5 a 20 años después de la infección aguda, siendo más rápida la evolución en pacientes infectados con el genotipo 1 del VHC, que presenta además peor respuesta al tratamiento) e, incluso, carcinoma hepatocelular como complicación tardía de la infección (90% de los casos en pacientes con cirrosis desarrollada previamente).

Son frecuentes las manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad, generalmente con un mecanismo inmunológico de base, como crioglobulinemia mixta esencial (vasculitis y artralgias), porfiria cutánea tarda, glomerulonefritis membranoproliferativa y Tiroiditis de Hashimoto. La infección crónica por VHC también se asocia al desarrollo de linfoma no-Hodgkin.

El diagnóstico se confirma mediante la detección de anticuerpos anti-VHC y ARN VHC en sangre con prueba de PCR. En concreto, los títulos altos de IgG anti-VHC existentes después de una infección activa no proporciona inmunidad efectiva. La infección persistente y la hepatitis crónica son las principales características de la infección por el VHC, a pesar de ser asintomática la enfermedad aguda. Otras pruebas diagnósticas son la detección del antígeno del core del VHC (HCcAg) mediante enzimoinmunoanálisis, o la genotipificación.

Una característica clínica que es muy típica de la infección crónica por VHC es la elevación episódica de las transaminasas séricas, alternando con intervalos en los que los valores son normales o cerca de la normalidad, siendo imposible la predicción de la severidad de la enfermedad por esta vía. Así, la anatomía patológica es el mejor indicador del estadío de la hepatitis C crónica.

El VHC es una causa de enfermedad hepática muy importante en todo el mundo, existiendo aproximadamente 170 millones de infectados a nivel mundial. cada año hay 40.000 nuevas infecciones en EEUU y aproximadamente 3,9 millones de americanos presentan anticuerpos detectables contra el VHC. Esto hace del VHC la infección crónica transmitida por sangre mas frecuente. Aunque la prevalencia de seropositividad ha disminuido desde 1990, se prevee que el número de pacientes con infección crónica se cuadruplicará en el período de 25 años (hasta 2015).

Hepatitis D

El VHD es un virus ARN hepatotropo defectuoso, que sólo puede producir la enfermedad cuando el paciente ya ha sido previamente infectado por el VHB. Su forma de transmisión es igual que la hepatitis B y afecta principalmente a pacientes en diálisis o a drogadictos. El 60% de los afectados no se recuperan y acaban desarrollando una cirrosis.

La hepatitis "delta" aparece en dos situaciones, y el pronóstico depende del patrón de transmisibilidad, existiendo dos situaciones posibles:

  • Coinfección aguda: tras la exposición a suero que contiene tanto el VHD como el VHB. El VHB debe establecerse primero para proporcionar el HBsAg necesario para desarrollar viriones completos de VHD. Produce una hepatitis cuya gravedad oscila desde leve a fulminante, siendo más probable la fulminante que con el VHB solo. La evolución a la cronicidad es rara (2%).
  • Sobreinfección de un portador crónico del VHB que recibe un nuevo inóculo de VHD produciendo enfermedad después de 30 o 50 días. Cuando se superponen los dos virus, existen tres evoluciones posibles: aguda (aparece hepatitis grave en un portador de VHB previamente sano), hepatitis por VHB de tipo leve puede convertirse en una enfermedad fulminante, y/o crónica (que puede desencadenar una enfermedad progresiva, que con frecuencia termina en cirrosis).

Se detecta por la presencia de anticuerpos IgM frente al VHD, en presencia de IgM anti-HBc. También se puede detectar ARN del VHD en sangre y en hígado inmediatamente antes y en los días cercanos a los síntomas agudos de la enfermedad.

La infección por el VHD está en todo el mundo, pero tiene una prevalencia muy variable.

Hepatitis E

El virus ARN monocatenario similar a los calicivirus, sin envoltura. Se transmite por vía enteral (fecal-oral) y contamina con bastante frecuencia los abastecimientos de agua, produciendo epidemias de hepatitis aguda autolimitada. Presenta un período de incubación de alrededor de un mes y habitualmente provoca una infección leve con ictericia. La infección en mujeres gestantes puede causar hepatitis fulminante (casi el 20%). No progresa a hepatitis crónica.

Tanto la enfermedad esporádica como la clínicamente evidente son raras en niños. Las infecciones esporádicas parecen ser raras y afectan sobre todo a los viajeros.

El VHE no se asocia con enfermedad hepática crónica ni con viremia persistente, y en la mayoría de los casos la enfermedad es autolimitada.

Antes del comienzo de la clínica de la enfermedad, el RNA y los viriones del VHE ya son detectables en heces y en hígado. el inicio del aumento de las transaminasas séricas, la enfermedad clínica y el aumento de los títulos de IgM anti-VHE son prácticamente simultáneos. los síntomas ceden a las 2-4 semanas, tiempo durante el cual la IgM se reemplaza por un título persistente de IgG anti-VHE.

Hepatitis G

El VHG se detecta sobre todo en transfusiones que no se pueden explicar por otros virus. Es un flavivirus que comparte algunas características con el VHC. Además de por sangre, se puede transmitir por vía sexual.

El sitio de replicación viral más frecuente son las células mononucleares. Por este motivo, el término de VHG es inapropiado ya que no es un virus hepatotropo, ni tampoco produce un aumento de las transaminasas séricas. Datos adicionales señalan que no tiene efectos patógenos, por lo que no sería necesario su estudio en los productos sanguíneos. Este virus se detecta con frecuencia en pacientes VIH positivos, y curiosamente esta coinfección podría tener un efecto protector en la progresión de la infección por VIH.

OTROS VIRUS CAUSANTES DE LAS HEPATITIS

  • Arbovirus del grupo B (fiebre amarilla)
  • Virus Epstein-Barr
  • Citomegalovirus
  • Virus de la rubéola infantil
  • Virus del herpes simple (6)
  • Togavirus
  • Formas mutantes de VHB y VHC
  • Parvovirus B19
  • VTT en pacientes hemofílicos tratados con hemoderivados
  • Otros: Lassa, Ebola y Marburg

Infecciones por bacterias, parásitos y hemiltos

La infecciones bacterianas extrahepáticas, especialmente la sepsis, pueden provocar una inflamación hepática leve y diversos grados de colestasis hepatocelular, atribuible a los efectos de las citoquinas proinflamatorias liberadas por la células deKupffer y endoteliales como respuesta de la endototxina circulante. Los microorganismos causantes de las infecciones directas del hígado son Staphylococcus aureus (en los casos de síndrome de shock tóxico), Salmonella typhi (en la fiebre tifoidea) y Treponema (en la sífilis secundarias o terciarias). Además, las bacterias pueden proliferar en un árbol biliar alterado por una obstrucción parcial o completa. En estos casos, la composición de la población bacteriana refleja la de la flora intestinal y la respuesta inflamatoria aguda grave del interior del árbol biliar se denomina colangitis ascendente.

Entre las infecciones por parásitos y helmintos se encuentran la equistomatosis, la estrongiloidiasis, la criptosporidiosis, la leishmaniasis y las infecciones por los gusanos planos hepáticos Fasciola hepática, Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini.

Una forma de infección hepática que merece una mención especial es el absceso. En los países en vías de desarrollo, los abscesos hepáticos son frecuentes; en los países desarrollados los abscesos hepáticos son poco frecuentes. La mayoría se deben a infecciones piógenas y aparecen como complicaciones de las infecciones bacterianas de otras localizaciones. Los microorganismos alcanzan el hígado por la vena porta, la arteria hepática, ascendiendo por la vía biliar (colangitis ascendente), por invasión directa del hígado desde un foco cercano o por una herida penetrante. Casi todos los abscesos hepáticos se producen por la propagación portal de infecciones intraabdominales (apendicitis, diverticulitis, colitis…). Hoy en día debido a los a avances logrados ene l tratamiento de estos cuadros, la propagación se produce a través del árbol biliar o de la arteria en pacientes con algún tipo de inmunodeficiencia (ancianos con enfermedades debilitantes, inmunosupresión, quimioterapia…). En estas circunstancias, los abscesos pueden formarse de manera independiente de que exista un foco cercano.

Morfología: los abscesos hepáticos piógenos pueden adoptar una forma de lesión única o múltiple con tamaño que adoptan desde unos pocos milímetros hasta lesiones masivas que miden unos pocos centímetros. La propagación bacteriana a través del sistema portal o arterial produce abscesos múltiples y pequeños, mientras que la lesión directa y los traumatismos producen lesiones grandes y únicas. Los abscesos biliares habitualmente múltiples, pueden contener material purulento procedente de los conductos biliares adyacentes. La rotura de los abscesos hepáticos subcapsulares puede producir asimismo peritonitis y abscesos peritoneales localizados.

Manifestaciones clínicas: Los abscesos hepáticos se manifiestan con fiebre, hepatomegalia dolorosa y dolor en el hipocondrio derecho. La obstrucción biliar extrahepática puede dar lugar a ictericia. Aunque el tratamiento con antibióticos permite la resolución del as lesiones pequeñas, la resolución de las lesiones grandes requieren del drenaje quirúrgico. Puesto que el diagnóstico suele ser tardío, los pacientes suelen ser ancianos y suelen tener otras enfermedades, existen altas tasas de mortalidad (30%-90%). Con diagnóstico y un tratamiento precoz se puede lograr una supervivencia del 80%.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Es común a todas las hepatitis víricas, sea cual sea el virus causante:

  • hepatocitos hinchados que pueden morir por apoptosis, formando los cuerpos de Councilman eosinófilos
  • células linfoides infiltrativas asociado a la necrosis hepatocitaria (aumento de células linfoides en espacios porta)
  • desestructuración lobulillar
  • puede verse colestasis leve (interrupción del flujo biliar)
  • puentes de necrosis entre las venas centrales en casos de hepatitis aguda (la clínica suele ser grave, pero, si el paciente se recupera, los hepatocitos se regeneran)

HEPATITIS CRÓNICA

DEFINICIÓN

La hepatitis crónica consiste en la prolongación o reaparición de una enfermedad hepática durante más de seis meses asociada a inflamación y necrosis.

ETIOLOGÍA

La etiología es el indicador de riesgo de progresión a cirrosis más importante. Así, entre las causas de este tipo de hepatitis encontramos los virus hepatotropos (VHB, VHC y VHB + VHD), el alcoholismo crónico, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de α1 – antitripsina, fármacos o la autoinmunidad.

  • Hepatitis crónica secundaria a infección viral: La hepatitis viral crónica constituye un estado de portador en el que la persona alberga el virus en replicación y, por ello, pueden transmitirlo. Entendemos como portador a aquellos individuos que albergando alguno de los virus mencionados anteriormente no presentan ningún efecto clínico ni histológico, a aquellos que poseen una enfermedad crónica pero son clínicamente asintomáticos y a aquellos que tienen una enfermedad clínicamente sintomática.

En la infección por hepatitis B los hepatocitos se caracterizan por presentan un aspecto en “vidrio esmerilado”.

  • Hepatitis crónica autoinmune o lúpica: Afecta principalmente a mujeres de 20 a 40 años y, aunque su etiología es desconocida, se asocia a hipergammaglobulinemia, anticuerpos séricos, tiroiditis, artritis o al síndrome de Sjögren.

Clínicamente se observa anorexia, malestar general y fatiga. Puede evolucionar hacia la cirrosis.

  • Hepatitis crónica asociada a fármacos: Los fármacos más frecuentes que pueden producir hepatitis crónica son metildopa, nitrofurantoína y oxifenisatina. En menor medida se hallan las sulfonamidas, halotano, isoniazida, paracetamol, dantroleno y etretinato.

El mecanismo es desconocido aunque se cree que podría ser por hepatotoxicidad directa y/o respuestas autoinmunes inducidas.

TIPOS HISTOLÓGICOS

Distinguimos tres tipos histológicos de hepatitis crónica (cada uno de ellos con un riesgo distinto de progresar a cirrosis):

a) Hepatitis crónica activa (HCA o hepatitis crónica agresiva). En este tipo de hepatitis las alteraciones inflamatorias se asocian a una continua necrosis de los hepatocitos. Su principal complicación es la cirrosis ya que, generalmente, la necrosis se extiende entre los espacios porta contiguos (necrosis en puente), lo que implica un alto riesgo de progresión a ésta.

b) Hepatitis crónica persistente (o HCP). En este tipo la inflamación se limita a los espacios porta y no existe necrosis de los hepatocitos. No se asocia al desarrollo de fibrosis progresiva o cirrosis. Sin embargo, los pacientes con HCP secundaria a una infección por VHC o que presentan una replicación activa sí que pueden desarrollarla.

c) Hepatitis crónica lobulillar (o HCL). En este tipo de hepatitis existe una inflamación de los espacios porta y parenquimatosa en punteado sin observarse necrosis en sacabocados. Por lo general, es secundaria a infección viral.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS

En las formas leves se observa una importante inflamación formada por linfocitos, macrófagos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos limitada a los espacios porta. Aunque, generalmente, la arquitectura del hígado está conservada, en ocasiones, se aprecia una intensa necrosis hepatocitaria en todos los lóbulos.

En todas las formas el elemento que marca el daño hepático irreversible es el depósito de tejido fibroso. Inicialmente, se observa en los espacios porta, a continuación se desarrolla una fibrosis periportal septal y, finalmente, fibrosis en puente (fibrosis en los distintos lóbulos). Si se produce una pérdida continua de hepatocitos y una acumulación de tejido fibroso progresará a cirrosis. Ésta se caracteriza por nódulos de tamaño irregular separados por bandas anchas de fibrosis (este patrón se denomina cirrosis posnecrótica)

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Son muy variables. El síntoma más común es la fatiga mientras que los menos comunes, malestar, pérdida de apetito e ictericia moderada.

Entre los hallazgos físicos se hallan arañas vasculares, eritema palmar, hepatomegalia leve, dolor hepático y esplenomegalia leve.

En cuanto a los estudios de laboratorio, se observa un tiempo de protrombina prolongado, hiperglobulinemia, hiperbilirrubinemia y un aumento leve de la fosfatasa alcalina.

La evolución clínica es impredecible siendo las principales causa de muerte la cirrosis (con fallo hepático, encefalopatía hepática o hematemesis masiva) y el carcinoma hepatocelular.

ICTERICIA

Se denomina ictericia a la coloración amarillenta de la piel y las mucosas debido al depósito de bilirrubina que aparece como consecuencia de un aumento de sus niveles plasmático.

La bilirrubina tiene una especial afinidad por las fibras elásticas, por lo que en las fases iniciales, esta coloración en más evidente en tejidos especialmente ricos en ella (como la esclerótica).

Para qué aparezca ictericia, es preciso que la concentración de bilirrubina total sea superior a 2,5 mg/dl. Sin embargo, valores entre 1 y 2,5 mg/dl, aunque no se manifiesten en la clínica en forma de ictericia, deben ser considerados anormales.

Algunas circunstancias, diferentes de la ictericia, son capaces de ocasionar coloración amarillenta de la piel (sobre todo palmas de las manos y las plantas de los pies) sin afectación de las mucosas, como la carotinemia (consumo elevado de zanahorias, tomates o naranjas) o el consumo de fármacos.

Por otro lado, las modificaciones evolutivas de la ictericia son más lentas que las correspondientes a la bilirrubina sérica, de tal forma que puede existir y hiperbilirrubinemia intensa sin ictericia al inicio o, por otro lado, tras la resolución del problema, persistir la ictericia al disminuir la bilirrubinemia.

Las causas más frecuentes de ictericia son la sobre producción de bilirrubina, la hepatitis y la obstrucción del flujo biliar. La bilis hepática atiende dos funciones principales:

  1. la emulsión de las grasas de la dieta en la luz intestinal mediante la acción detergente de las sales biliares.
  2. la eliminación de la bilirrubina, de exceso de colesterol, los xenobióticos y otros productos de deshecho que no son suficientemente hidrosolubles para ser excretados por la orina.

Las alteraciones de la formación de la bilis se observan en la clínica como un cambio de color amarillento en la piel y la esclerótica (ictericia e icterus, respectivamente) debido a la detención de bilirrubina y como colestasis, retención sistémica no sólo de bilirrubina sino también de otros solidos eliminados por la bilis.

Para entender la fisiopatología de la ictericia es importante conocer la formación y el metabolismo de la bilis.

El metabolismo de la bilirrubina en el hígado consta de cuatro etapas independientes pero relacionadas entre sí: la captación procedente de la circulación, el almacenamiento intracelular, la conjugación con ácido glucurónico y la excreción biliar.

BILIRRUBINA Y FORMACIÓN DE LA BILIS

La bilirrubina es el producto final de la degradación del grupo hemo. La mayoría de la producción diaria (0,2 – 0,3 gr, 85%) procede de la degradación de los eritrocitos senescentes por el sistema mononuclear fagocítico, especialmente en el bazo, hígado y médula ósea. La mayor parte del resto (15%) de la bilirrubina procede del ciclo metabólico del hemo y las hemoproteínas en el hígado (p.ej. el sistema citocromo P450) y de la destrucción prematura de los precursores de los eritrocitos en la médula ósea. Sea cual sea su origen, la oxigenasa del hemo intracelular oxida esta molécula para formar biliverdina, que se reduce inmediatamente a bilirrubina por la biliverdina reductasa.

A continuación, se libera la bilirrubina formada fuera del hígado y se une a la albúmina sérica. La unión a la albúmina es necesaria para transportar la bilirrubina porque es prácticamente insoluble en soluciones acuosas en un pH fisiológico. El procesamiento hepático de la bilirrubina consiste en la captación mediada por portadores en la membrana sinusoidal, conjugación con una o dos moléculas de ácido glucurónico mediante la bilirrubina uridin-difosfato (UDP) – glucuroniltransferasa (UGT1A1) en el retículo endoplasmático y excreción de los glucurónidos de bilirrubina hidrosoluble no tóxicos en la bilis.

La mayoría de los glucurónidos de bilirrubina se desconjugan en la luz intestinal por las beta-glucuronidasas bacterianas y se degradan para formar urobilinógenos incoloros. Los urobilinógenos y el residuo del pigmento intacto se excretan principalmente por las heces. Aproximadamente el 20% de los urobilinógenos formados se reabsorben en íleon y colon, volviendo hacia el hígado y siendo excretados de nuevo en la bilis. Una pequeña cantidad del urobilinógeno reabsorbido se excreta en la orina.

La enzima UGT1A1 responsable de la conjugación hepática es un producto de gen UGT1 situado en el cromosoma 2q37. Pertenece a la familia de enzimas que catalizan la glucuronización de una serie de sustratos como las hormonas esteroides, carcinógenos y fármacos. Las mutaciones de la UGT1A1 causan hiperbilirrubinemia no conjugadas hereditarias: síndrome de Crigler – Najjar tipos I y II y síndrome de Gilbert.

Dos tercios de los materiales orgánicos de la bilis son la sales biliares, que se forman por la conjugación de los ácidos biliares con taurina o glicina. Los ácidos biliares, los principales productos catabólicos del colesterol, forman un grupo de esteroles hidrosolubles con cadenas laterales carboxiladas.

Los ácidos biliares más importantes en el hombre son el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. Los ácidos biliares de las sales biliares actúan como detergentes muy eficaces. Su principal función fisiológica es solubilizar los lípidos hidroinsolubles segregados por los hepatocitos en la bilis, y también solubilizar los lípidos de la dieta en la luz intestinal. El 95% de los ácidos biliares segregados, conjugados o no conjugados, se reabsorben desde la luz intestinal y recirculan al hígado (circulación enterohepática), con lo que se mantiene una gran mezcla endógena de ácidos biliares de colabora en las funciones digestivas y excretoras.

FISIOPATOLOGÍA DE LA ICTERICIA

En el organismo se puede acumular tanto la bilirrubina no conjugada como conjugada (glucurónidos de bilirrubina). Hay dos diferencias fisiopatológicas importantes en las dos formas de bilirrubina.

La bilirrubina no conjugada es típicamente insoluble en agua a un pH fisiológico y se encuentra formando complejos estrechos con la albúmina sérica. Esta forma no puede excretarse por la orina, incluso cuando sus concentraciones en sangre son altas. Normalmente, encontramos una cantidad muy pequeña de bilirrubina no conjugada entre los aniones plasmáticos no unidos a la albúmina. Esta fracción de bilirrubina libre puede difundir hacia los tejidos, en particular al cerebro de los lactantes y donde produce una lesión tóxica.

La fracción plasmática libre aumenta en la enfermedad hemolítica o cuando los fármacos que se unen a proteínas desplazan a la bilirrubina procedente de la albúmina. En consecuencia, la enfermedad hemolítica del recién nacido (eritoblastosis fetal) da lugar a la acumulación de la bilirrubina no conjugada en el cerebro, provocando un daño neurológico grave que se conoce como kernicterus.

Por el contrario, la bilirrubina conjugada es un producto hidrosoluble no tóxico y sólo se une laxamente a la albúmina. Debido a la solubilidad y a su débil asociación con la albúmina, el exceso de bilirrubina conjugada en plasma se excreta en la orina. En la hiperbilirrubinemia conjugada prolongada, una porción de pigmento circulante se vuelve unir covalentemente a la albúmina, es lo que se conoce como fracción delta de la bilirrubina.

Las concentraciones de bilirrubina sérica en el adulto normal varían entre 0,3 y 1,2 mg/dl y la tasa de producción de la bilirrubina sistémica es igual a las tasas de la captación y conjugación en el hígado y la excreción biliar. La ictericia es evidente cuando la bilirrubina sérica aumenta por encima de 2-2,5 mg/dl y en caso de enfermedad grave puede llegar hasta 30-40 mg/dl.

La ictericia aparece cuando se altera el equilibrio entre la producción y la eliminación de la bilirrubina por uno o más de los siguientes mecanismos:

  • producción extrahepática excesiva de bilirrubina
  • una menor captación en los hepatocitos
  • deterioro de la conjugación
  • disminución de la excreción hepatocelular
  • deterioro de lujo biliar

Los tres primeros mecanismos producen hiperbilirrubinemia no conjugada y los dos últimos producen una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada.

Aunque podemos encontrar más de un mecanismo funcionantes, en general predomina uno de ellos, por lo que la forma más importante de la bilirrubina plasmática es muy útil para evaluar las causas posibles de la hiperbilirrubinemia.

Hay dos afectaciones que aparecen como consecuencia de efectos específicos del metabolismo hepatocelular de la bilirrubina.

Ictericia neonatal

La maquinaria hepática responsable de la conjugación y excreción de la bilirrubina no funciona plenamente hasta las dos semanas de vida, por lo que prácticamente todos los recién nacidos desarrollan una hiperbilirrubinemia no conjugada leve y transitoria que se conoce como ictericia neonatal o ictericia fisiológica del recién nacido, que se exacerba con la lactancia materna como consecuencia de las enzimas de la leche materna que desconjugan la bilirrubina. No obstante, la ictericia mantenida del recién nacido es anormal.

Hiperbilirrubinemias hereditarias

Hay múltiples mutaciones genéticas que causan hiperbilirrubinemias hereditarias.

En el síndrome de Crigler – Najjar tipo I la UGT1A1 hepática está completamente ausente y la bilis incolora contiene solamente cantidades mínimas de bilirrubina no conjugada. El hígado es morfológicamente normal en el microscopio óptico y electrónico. No obstante, la bilirrubina sérica no conjugada alcanza concentraciones muy altas, produciendo una ictericia e icterus graves. Sin el trasplante de hígado, esta afectación es invariablemente mortal, provocando la muerte como consecuencia del kernictecus en los primeros 18 meses de edad.

El síndrome de Crigler – Najjar tipo II es un trastorno no mortal y menos grave, en el que la actividad de la enzima UGT1A1 está muy disminuida y sólo puede formar bilirrubina no glucuronizada. A diferencia del síndrome de Crigler – Najjar tipo I, la única consecuencia importante es una piel extraordinariamente amarilla. El tratamiento con fenobarbital mejora la glucuronización de la bilirrubina induciendo la hipertrofia de retículo endoplasmático hepatocelular.

El síndrome de Gilbert es una afectación hereditaria benigna relativamente frecuente que se presenta con hiperbilirrubinemia leve fluctuante en ausencia de hemolisis o hepatopatía. Afecta al 3-10% de la población de EE.UU. En el síndrome de Gilbert, la actividad hepática de glucuronización de la bilirrubina es un 30% de lo normal, una reducción menor que en los síndromes de Crigler – Najjar. En la mayoría de los casos, se debe a la inserción homocigota de dos bases extras en la región promotora 5’ del gen UGT1, provocando el descenso de la transcripción. La hiperbilirrubinemia leve puede pasar desapercibida durante años y no se asocia a trastornos funcionales. Cuando se detecta en la adolescencia o la edad adulta, se asocia a estrés. Es una enfermedad inocua, si bien las personas afectadas son más susceptibles a los acontecimientos adversos de los fármacos que se me metabolizan por el sistema UGT1A1.

El síndrome de Dubin-Johnson es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por la hiperbilirrubinemia conjugada crónica. Se debe a un defecto de la excreción hepatocelular de glucurónidos de bilirrubina a través de la membrana canalicular. Las bases moleculares de este síndrome son la ausencia de una proteína canalicular, la proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos, que es la responsable de transporte de glucurónidos de bilirrubina y aminoácidos relacionados en la bilis. El hígado adquiere una pigmentación oscura por los gránulos pigmentados groseros que se depositan dentro del citoplasma de los hepatocitos. Con el microscopio electrónico se demuestra que el pigmento se localiza en los lisosomas. Parece estar formado por polímeros de metabolitos de la epinefrina. Por lo demás, el hígado es normal. Aparte de la ictericia crónica o recurrente de intensidad fluctuante, la mayoría de los pacientes está asintomática y tiene una esperanza de vida normal.

El síndrome de Rotor es una forma rara de hiperbilirrubinemia conjugada asintomática que se asocia a varios defectos de la captación y excreción hepatocelular de los pigmentos relacionados con la bilirrubina. Se desconocen las bases moleculares precisas de este síndrome. El hígado es morfológicamente normal. Al igual que sucede con el síndrome de Dubin-Johnson, los pacientes con síndrome de Rotor tienen ictericia, pero por lo demás, llevan una vida normal.

COLESTASIS

Definición

Cualquier afección en la que se obstruye el flujo de la bilis del hígado.

Morfología

Las características morfológicas de la colestasis dependen de su gravedad, duración y causa subyacente.

Tanto la colestasis de origen obstructivo como la de origen no obstructivo tienen en común la acumulación de pigmentos biliares en el interior del parénquima hepático. En los canalículos biliares dilatados se pueden ver tapones alargados de bilis de color pardo-verdoso. La rotura de los canalículos lleva a la extravasación de la bilis, que es rápidamente fagocitada por las células de Kupffer. Las gotitas de pigmento biliar se pueden acumular dentro de los hepatocitos, dándoles un aspecto espumoso (degeneración espumosa).

Los hallazgos histológicos asociados incluyen edema de los espacios porta e infiltración periductular por neutrófilos.

La colestasis obstructiva prolongada induce no sólo los cambios espumosos de los hepatocitos, sino también una destrucción focal por acción detergente de los hepatocitos, originando lagos biliares ocupados por restos celulares y pigmentos.

Si la obstrucción no se elimina se produce fibrosis de los espacios porta, que inicialmente se extiende hacia el parénquima hepático, al que subdivide con una relativa preservación de la arquitectura hepática. Finalmente, en los estadíos terminales de estasis biliar aparece un hígado cirrótico (cirrosis biliar).

Características clínicas

Los cuadros colestásicos también pueden presentarse con ictericia. Otro síntoma de comienzo frecuente es el prurito, relacionado con el aumento en plasma de los ácidos biliares o con su depósito en los tejidos periféricos, especialmente en la piel. En ocasiones aparecen xantomas cutáneos (acumulaciones focales de colesterol), debidos a la hiperlipidemia y a la excreción alterada de colesterol.

Un hallazgo característico de laboratorio es el aumento de la fosfatasa alcalina, una enzima que se encuentra normalmente en el epitelio del conducto biliar y de la membrana canalicular de los hepatocitos. Esta enzima se libera en la circulación por la acción detergente de las sales biliares retenidas en las membranas hepatocitarias.

En otros muchos tejidos, como el hueso, existe una isoenzima de la fosfatasa alcalina derivada de cambios post-transcripcionales, por lo que ante su aumento plasmático debe verificarse que su origen sea hepático. Otras manifestaciones secundarias a la reducción del flujo biliar se asocian a la malabsorción intestinal, como los déficit nutricionales de las vitaminas A, D y K.

Con frecuencia, la obstrucción biliar extrahepática puede solucionarse con tratamiento quirúrgico, por lo que es imprescindible realizar un diagnóstico precoz y correcto. Por el contrario, las colestasis secundarias a enfermedades del árbol biliar intrahepático o por alteraciones en la excreción hepatocelular (denominadas colestasis intrahepática) no suelen beneficiarse de cirugía, e incluso una cirugía puede empeorar la situación del paciente. Existe cierta urgencia en la realización de un diagnóstico correcto de la causa de la ictericia y de la colestasis.

  • Colestasis intrahepática familiar: Son un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas de colestasis.

Un grupo de alteraciones se caracteriza por la disminución de la secreción de sales biliares hacia la bilis. Debido a que las sales biliares en la luz de los canalículos son necesarias para la elución de fosfatidilcolina y colesterol de los hepatocitos y sirven como estímulo osmótico para la secreción del líquido biliar, existe una grave alteración de la formación de la bilis.

Sin embargo, la ausencia virtual de sales biliares dentro de la luz canalicular entre los hepatocitos causa niveles séricos de γ-glutamil transpeptidasas (GGT) bajos para el grado de hiperbilirrubinemia.

En la colestasis intrahepática recurrente benigna (BRIC) se presentan ataques intermitentes de colestasis a lo largo de la vida del paciente sin que haya progresión a una enfermedad hepática crónica.

En la colestasis intrahepática familiar progresiva de tipo I (PFiC-1), la colestasis comienza en la infancia con un prurito grave debido a los altos niveles séricos de ácidos biliares y progresa al fallo hepático antes de la edad adulta. Las primeras familias caracterizadas por este síndrome tardío son descendientes de Jacob Byler, por lo que esta afectación en los miembros de esta familia se conoce como síndrome de Byler. Los casos que se presentan en individuos sin parentesco con esta familia y con mutaciones diferentes se denominan enfermedad de Byler. Las mutaciones en la bomba que expulsa sales biliares (BSEP, codificada por el gen ABCB11 en el cromosoma 2q24) son la causa de la colestasis intrahepática familiar progresiva de tipo II (PFiC-2). Esta alteración colestásica se caracteriza por una alteración leve de la secreción de sales biliares hacia la bilis, asociadas a un prurito intenso, alteración del crecimiento y progresión a cirrosis durante la primera década de vida.

La colestasis intrahepática familiar progresiva de tipo 3 (PFiC-3) es una alteración colestásica autosómico-recesiva que se asocia a niveles séricos elevados de GGT. En pacientes con esta alteración, la ausencia de fosfatidilcolina secretada en la bilis deja a la superficie apical del epitelio del árbol biliar sujeta a la fuerte acción detergente de las sales biliares secretadas, resultando en la destrucción tóxica de dicho epitelio y liberación de la GGT hacia la circulación.

Los niños con colestasis grave pero sin aumento de GGT en suero ni prurito también pueden ser portadores de defectos hereditarios en la síntesis de ácidos biliares. La alteración más frecuente de este tipo es la deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, una de las primeras enzimas de la vía de síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol.

ENFERMEDAD HEPÁTICA TÓXICA

ENFERMEDAD HEPÁTICA INDUCIDA POR FÁRMACOS O MEDICAMENTOS

Debido a que es el principal órgano del cuerpo involucrado en el metabolismo y la desintoxicación, el hígado está sujeto a daño potencial por una enorme cantidad de productos químicos, tanto farmacéuticos como ambientales. El daño puede resultar de: la toxicidad directa, la conversión hepática de una sustancia xenobiótica en una toxina activa, o mecanismos inmunitarios, generalmente por un fármaco o un metabolito activo que actúa como hapteno para convertir una proteína celular en un agente inmunógeno.

Ecografía Hepática antes del tratamiento
Ecografía Hepática después del tratamiento
  • La lesión puede ser inmediata o tardar semanas a meses en desarrollarse, presentándose solo después de que se desarrolló un daño hepático grave.
  • La lesión puede adoptar la forma de necrosis hepatocitaria, colestasis o alteración funcional hepática de comienzo insidioso.
  • La hepatitis crónica inducida por fármacos es clínica e histológicamente indistinguible de la hepatitis viral crónica; por lo tanto, los marcadores serológicos de infección viral son fundamentales para establecer la distinción.
  • En la enfermedad hepática inducida por el alcohol, tanto la esteatosis microvesicular como la macrovesicular se producen por la misma causa. La producción excesiva de equivalentes reducidos (NADH+H+) derivados del metabolismo del etanol. Con algunas hepatotoxinas, como el ácido valproico, la esteatosis microvesicular es el resultado del daño mitocondrial directo y de la alteración del metabolismo oxidativo. Esta última forma de lesión representa un elemento predictivo de evolución a fallo hepático.

El daño hepático se considera predecible (intrínseco) para la sobredosis de paracetamol y la exposición a la toxina de Amanita phalloides, tetracloruro de carbono y, en cierto modo, el alcohol. Sin embargo, las iferencias genéticas individuales en el metabolismo hepático de los agentes xenobióticos a través de las vías de activación y desintoxicación juegan un papel en la susceptibilidad individual a las hepatotoxinas “predecibles”. Muchos otros agentes xenobióticos, como las sulfonamidas, α-metildopa y alopurinol, provocan reacciones idiosincrásicas (impredecibles).

En general, la enfermedad hepática inducida por fármacos revierte al suspender la administración del agente causal. La exposición a una toxina o agente terapéutico siempre debe incluirse en el diagnóstico diferencial de las enfermedades hepáticas.

ENFERMEDAD HEPÁTICA ALCOHÓLICA

El consumo excesivo de etanol es la principal causa de enfermedad hepática en la mayor parte de los países occidentales. Las estadísticas de los EEUU prueban la magnitud del problema:

  • Actualemnte el 67% de la población mayor de edad bebe alcohol. Una parte de este grupo sufre serias consecuencias de salud asociadas a este consumo.
  • Más de 14 millones de americanos abusan del alcohol, siendo más común en hombres que en mujeres.
  • El abuso de alcohol causa 200.000 muertes anuales, siendo la quinta causa de muerte (relacionada con accidentes de tráfico). El 40% de las muertes por cirrosis son atribuibles a enfermedad hepática inducida por alcohol.
  • Entre el 25 y el 30% de los pacientes hospitalizados tienen problemas relacionados con el abuso de alcohol.

El consumo crónico de alcohol tiene muchos efectos adversos. Entre ellos, los más numerosos son las tres formas de enfermedad hepática, que se superponen frecuentemente:

Esteatosis hepática

También conocida como hígado graso. Tras una ingesta (incluso moderada) de alcohol aparecen pequeñas gotas de lípidos (microvesiculares) en los hepatocitos. Con la ingesta crónica, los lípidos se acumulan hasta formar grandes glóbulos macrovesiculares claros que comprimen y desplazan el núcleo. Esto comienza en el centro del lobulillo, pero puede afectar al lóbulo entero en los casos más graves.

La apariencia macroscópica del hígado graso es que éste aumenta de tamaño (más de 4 kilos), es blando, amarillento y graso. Al principio no hay fibrosis o es escasa, pero en los pacientes con un consumo crónico de alcohol se desarrolla tejido fibroso alrededor de la vena hepática que se extiende hacia los sinusoides.

Si se suspende la ingesta de alcohol, los cambios son completamente REVERSIBLES.

Hepatitis alcohólica

Se caracteriza por:

  • Edema y necrosis hepatocitarios: las células se balonizan (sufren edema) y se necrotizan. Esto es debido a la acumulación de grasa, agua y proteínas que en condicoines normales serían secretadas. A veces se puede ver colestasis en los hepatocitos supervivientes y un depósito de hemosiderina (hierro) en éstos y en las células de Kupffer.
  • Cuerpos de Mallory: son ovillos de filamentos intermedios de citoqueratina y otras proteínas, que se observan como inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas en hepatocitos en degeneración. Estas inclusiones son características pero no patognomónicas de la enfermedad hepática alcohólica, ya que pueden verse también en la cirrosis biliar primaria, en la enfermedad de Wilson, tumores…
  • Reacción neutrofílica los neutrófilos penetran en los lóbulos y se acumulan alrededor de los hepatocitos en degeneración, sobre todo en los que tienen cuerpos de Mallory. También penetran linfocitos y macrófagos en los espacios porta.
  • Fibrosis la hepatitis alcohólica casi siempre se acompaña de una activación de las células estrelladas y fibroblastos de los espacios porta, lo que genera un aumento de la fibrosis. Es más frecuente en sinusoides, pero también puede predominar la fibrosis periportal, sobre todo con episodios repetidos de ingesta fuerte de alcohol.

El aspecto macroscópico del hígado es un color rojizo moteado con áreas teñidas de bilis. El tamaño puede ser normal o estar aumentado, y con frecuencia aparecen nódulos y fibrosis, lo que indica la evolución a cirrosis.

Cirrosis

Es la forma final e irreversible de la enfermedad hepática alcohólica, que evoluciona lentamente. Inicialmente, el hígado cirrótico es paro-amarillento y graso y está aumentado de tamaño, con un peso de unos 2 kilos. Con el paso de los años, se vuelve más marrón, sin grasa y puede llegar a pesar menos de 1 kg. La cirrosis puede ocasionarse de manera más rápida si existe una hepatitis alcohólica. Primero los tabiques fibrosos en desarrollo se extienden a través de los sinusoides desde la región central a la portal, o de un espacio porta a otro. La actividad regenerativa de los hepatocitos atrapados genera micromódulos de tamaño uniforme. Conforme avanza el tiempo, la modularidad es más prominente, y la presencia de grandes nódulos diseminados por la superficie le dan una apariencia en empedrado. Cuando los tabiques fibrosos disecan y rodean los nódulos, se pierde grasa y disminuye el tamaño del hígado. El hígado entonces va adquiriendo un patrón mixto micronodular y macronodular. La necrosis isquémica y la obliteración fibrosa de los nódulos dan lugar a regiones de aspecto cicatricial y pálido (cirrosis de Laennec). La cirrosis alcohólica en estadio terminal se parece a la cirrosis desarrollada de forma secundaria a hepatitis viral y de otras causas.

La ingestión en un corto espacio de tiempo de más de 80 g de alcohol (8 cervezas) durante uno o varios días produce cambios hepáticos leves y reversibles (como el hígado graso). La ingesta diaria de esta cantidad o más de etanol, genera un riesgo significativo de daño hepático grave, y la ingestión de 160 g o más durante 10 a 20 años provoca un daño grave. Sin embargo, sólo el 10 al 15% de los alcohólicos desarrollan cirrosis. Las mujeres son más susceptibles al daño hepático, posiblemente debido a un metabolismo gástrico de etanol más lento y una menor masa corporal. También por causas genéticas hay determinados individuos que pueden tener una mayor susceptibilidad, algo que está todavía en estudio.

La relación entre esteatosis hepática y hepatitis alcohólica como precursores de cirrosis, ya sea de tipo causal o temporal, no está muy clara. Lo que sí se conoce es que la cirrosis puede desarrollarse sin evidencia previa de estas dos patologías. Como no se conocen los factores patogénicos muy bien, no existe un límite máximo seguro de consumo de alcohol.

Los efectos deletéreos del alcohol son los siguientes:

  • La esteatosis hepatocelular es consecuencia de la desviación de los sustratos normales desde el catabolismo a la biosíntesis de lípidos a causa de la generación de un aumento de la forma reducida NADH por dos enzimas: alcohol deshidrogenasa y acetaldehído deshidrogenasa. También es consecuencia de la alteración del ensamblaje y la secreción de lipoproteínas y del aumento del catabolismo periférico de grasas.
  • La alteración inducida por alcohol del metabolismo hepático de la metionina lleva a la disminución de los niveles intrahepáticos de GSH, por eso el hígado es más susceptible al daño oxidativo.
  • La inducción del citocromo P450, que aumenta el catabolismo del alcohol en el retículo endoplásmico y la conversión de otros fármacos a metabolitos tóxicos. El metabolismo del citocromo P450 produce formas reactivas de oxígeno que reaccionan con proteínas celulares, lesionan membranas y alteran la función hepática.
  • El alcohol afecta directamente a la función microtubular y mitocondrial y a la fluidez de la membrana.
  • El acetaldehído (metabolito intermedio del alcohol) induce peroxidación de los lípidos y la formación de complejos acetaldehído-proteínas, que alteran la función del citoesqueleto y la membrana.
  • Los cambios inducidos por el alcohol y el acetaldehído en las proteínas hepatocelulares crean nuevos epítopos que reaccionan con el sistema inmune y se produce inflamación y daño hepatocelular.

Además, el alcohol puede convertirse en un alimento que aporta las principales fuentes calóricas de la dieta de un alcohólico, desplazando a otros nutrientes, lo que conlleva a una malnutrición y deficiencia de vitaminas (como la B12). Esto se acompaña de alteración de la función digestiva, relacionada sobre todo con el daño crónico de la mucosa gástrica e intestinal y la pancreatitis.

El alcohol induce la liberación de endotoxinas bacterianas dentro de la circulación portal desde el intestino, lo que produce eventos inflamatorios dentro del hígado. También induce la liberación de endotelinas por parte de las células endoteliales, que son potentes vasoconstrictores e inducen a las células estrelladas de tipo miofibroblástico a contraerse, con lo que disminuye la perfusión de los sinusoides hepáticos, ocasionando hipoxia.

Así podemos decir que la enfermedad hepática alcohólica es una enfermedad crónica caracterizada por esteatosis, hepatitis, fibrosis progresiva, cirrosis y una marcada alteración de la perfusión vascular.

Manifestaciones clínicas

La esteatosis hepática puede manifestarse con hepatomegalia y un aumento de los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina. Puede no evidenciarse la enfermedad hepática y no suele alterarse la función hepática de manera grave. Como tratamiento será suficiente el abandono del alcohol y una dieta adecuada.

La hepatitis alcohólica se manifiesta de forma aguda, normalmente después de una ingesta alcohólica intensa. Las manifestaciones clínicas pueden variar desde mínimas a un fallo hepático fulminante. Entre estos síntomas podemos observar mal estado general, anorexia, pérdida de peso, molestias en la parte superior del abdomen, hepatomegalia dolorosa… y como datos bioquímicos, hiperbilirrubinemia, aumento de fosfatasa alcalina y leucocitosis con desviación izquierda. También podemos encontrar un síndrome colestásico que simula una obstrucción de los conductos biliares. El pronóstico es impredecible y hay un riesgo de muerte del 10 al 20%. Al repetirse los brotes, un tercio de los pacientes desarrollan cirrosis, aunque también la hepatitis alcohólica puede superponerse a una cirrosis ya establecida. Se puede curar lentamente con una nutrición adecuada y la suspensión total del consumo de alcohol, sin embargo, suele persistir y progresar a cirrosis.

Las manifestaciones de la cirrosis alcohólica son similares a las anteriores. Los primeros signos se relacionan a complicaciones de la hipertensión portal, incluyendo la hemorragia por varices que supone un riesgo significativo. Otras veces aparece ictericia, ascitis y edema periférico (por deficiencia de albúmina), precedidos por un mal estado general, debilidad y pérdida de peso y apetito. Los signos más evidentes de la cirrosis son la distensión abdominal, la atrofia de extremidades y la circulación colateral abdominal en cabeza de medusa. Los hallazgos de laboratorio reflejan un aumento de transaminasas séricas y fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia, hipoproteinemia y anemia. A veces es necesaria una biopsia hepática para diagnosticar la cirrosis. Finalmente, puede permanecer silente clínicamente y sólo se diagnostica en la autopsia o en una situación de estrés.

El pronóstico es variable. La supervivencia a los 5 años es del 90% en los pacientes que ya no consumen alcohol y no tienen ictericia, ascitis o hematemesis. La supervivencia disminuye al 50% si siguen bebiendo.

Las causas de muerte son: coma hepático, hemorragia intestinal masiva, infección intercurrente, síndrome hepatorrenal posterior a un episodio de hepatitis alcohólica, o carcinoma hepatocelular.

ESTEATOSIS HEPÁTICA

La esteatosis hepática o hígado graso puede tener un origen alcohólico o no alcohólico.

ESTEATOSIS HEPÁTICA DE ORIGEN ALCOHÓLICO

El consumo crónico de alcohol da lugar a distintos efectos adversos. Los de mayor repercusión son tres formas de hepatopatía que, aunque distintas, se superponen a menudo: 1) esteatosis hepática, 2) hepatitis alcohólica y 3) cirrosis.

En conjunto, se emplea el término hepatopatía alcohólica para englobar a las tres formas de lesión.

De entre ellas, la forma que con más frecuencia se encuentra en pacientes con un consumo crónico de alcohol es la esteatosis hepática. Dado que los dos primeros cuadros pueden aparecer de manera independiente, no forman necesariamente un espectro continuo de enfermedad.

Tras una ingesta de alcohol, incluso moderada, aparecen pequeñas gotitas de lípidos en los hepatocitos, dando lugar a lo que se denomina una esteatosis microvacuolar. Cuando el consumo de alcohol es crónico, los lípidos se acumulan hasta formar grandes glóbulos macrovacuolares claros que comprimen y desplazan al núcleo hasta la periferia del hepatocito. Esta transformación se inicia en el centro del lobulillo hepático, pero en los casos graves llega a afectar a su totalidad.

Macroscópicamente, el hígado graso del alcoholismo crónico es un órgano blando, grande, amarillento y grasiento, y, aunque al principio no existe fibrosis o ésta es muy escasa, la ingestión continuada de alcohol hace que aparezcan depósitos crecientes de tejido fibroso alrededor de las venas centrolobulillares, que se extienden hacia los sinusoides adyacentes.

Hasta el momento en que aparece la fibrosis, la esteatosis es completamente reversible, siempre que el paciente deje de tomar alcohol.

Patogenia

La ingestión en breve plazo de 80 gramos diarios de etanol suele producir cambios hepáticos leves y reversibles, como la esteatosis. El consumo diario de 160 gramos o más de etanol durante 10 a 20 años se asocia de forma más constante a una lesión grave.

Para llegar a una esteatosis hepatocelular van a tener que tener lugar una serie de cambios metabólicos que van a conducir a la infiltración grasa de los hepatocitos: 1) la desviación de los sustratos normales, que pasan del catabolismo a la biosíntesis de lípidos a causa de la generación de un exceso de dinucleótido de nicotinamida adenina reducido por las dos enzimas más importantes del metabolismo del alcohol, la alcohol deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa (que genera acetato), 2) la alteración de la organización y secreción de lipoproteínas y 3) el aumento del catabolismo periférico de las grasas.

Además, el consumo de alcohol de forma crónica va a tener otra serie de consecuencias sobre el metabolismo o generadas del propio metabolismo del etanol que finalmente podrían llevar al desarrollo de las distintas formas de hepatopatía alcohólica.

Dado que los productos tóxicos resultantes del metabolismo del etanol se producen principalmente en la región centrolobulillar del parénquima, esta zona es la más susceptible a la lesión.

Clínica

La esteatosis hepática puede manifestarse clínicamente como una hepatomegalia con discreta elevación de la bilirrubina y la fosfatasa alcalina séricas. Otra posibilidad es que no existan signos clínicos ni bioquímicos de hepatopatía. Es raro que la alteración funcional sea grave. El único tratamiento necesario es el abandono del consumo de alcohol y una dieta adecuada.

En los bebedores ocasionales, una esteatosis hepática leve es un fenómeno transitorio habitual en el procesamiento metabólico del exceso de alcohol.

ESTEATOSIS HEPÁTICA NO ALCOHÓLICA

La esteatosis hepática no alcohólica es un cuadro frecuente pero mal conocido. Se trata de un trastorno de evolución lenta que sólo se manifiesta por una elevación de las aminotransferasas y en el que el riesgo de fibrosis o cirrosis hepática es escaso.

Como su nombre indica, es una esteatosis hepática que se manifiesta en personas que no beben alcohol. La presencia de una inflamación parenquimatosa mixta con neutrófilos y células mononucleares, hepatocitos con hialina de Mallory y alteraciones de la función hepatotítica en algunos casos han favorecido el término de esteatosis no alcohólica.

Patogenia

La asociación más constante entre la esteatosis hepática no alcohólica y el subgrupo de esteatohepatitis es la obesidad, de forma que hasta un 20% de las personas cuyos pesos superan en un 40% el ideal desarrollan este tipo de esteatosis, que por otra parte, sólo afecta al 3% de los sujetos sin sobrepeso. El resto de asociaciones importantes de esta clase de esteatosis hepática son la diabetes mellitus tipo II, la intolerancia a la glucosa y la hiperlipidemias.

Clínica

Casi todos los pacientes con esteatosis hepática no alcohólica se encuentran asintomáticos, aunque algunos pueden tener astenia, malestar general, molestias en le hipocondrio derecho o síntomas más graves de hepatopatía crónica.

Para hacer el diagnóstico es necesaria la biopsia hepática. Aparte de la recomendación de perder peso en los casos adecuados, no existe ningún tratamiento de eficacia demostrada. Por fortuna, la progresión a la cirrosis es rara. Sin embargo, debido a que la esteatohepatitis no alcohólica es una forma poco reconocida de enfermedad, se ha pensado que puede ser un factor importante en el grupo de pacientes con cirrosis “criptógena”.

SÍNDROME DE REYE

El síndrome de Reye es una enfermedad rara que se caracteriza por esteatosis hepática y encefalopatía. Las formas más graves son mortales.

Esta enfermedad afecta principalmente a niños menores de 4 años y es típico que se desarrolle en los 3 a 5 días siguientes a una infección vírica. La aparición de vómitos intensos, acompañados de irritabilidad o letargo y hepatomegalia, anuncia el comienzo de la enfermedad. En ese momento, las cifras séricas de bilirrubina, amoníaco y aminotransferasas son prácticamente normales. Aunque gran parte de los pacientes se recupera, el 25% progresa hacia el coma con elevación de las concentraciones séricas de bilirrubina, aminotransferasas y, en especial, amoníaco. La muerte se debe a un deterioro neurológico progresivo o insuficiencia hepática. Los pacientes que sobreviven a la enfermedad más grave pueden sufrir secuelas neurológicas permanentes. El tratamiento es sintomático y de sostén.

Patogenia

No se conoce bien la patogenia del síndrome de Reye, pero parece debido a una alteración de la función mitocondrial, sola o acompañada de una infección vírica.

Como este síndrome se ha asociado a la administración de salicilatos durante una enfermedad vírica, en la actualidad se desaconseja intensamente tratar las enfermedades febriles de los niños con ácido acetilsalicílico. Sin embargo, no existen pruebas de que los salicilatos desempeñen un papel etiológico en la enfermedad.

El hallazgo anatomopatológico esencial en el hígado es la esteatosis microvacuolar. En el encéfalo suele haber edema cerebral.

Alteraciones congénitas del metabolismo y hepatopatías pediátricas

Existe un grupo bien definidos de enfermedades del hígado que son atribuibles a trastornos del metabolismo. Así, la hemocromatosis genética, la enfermedad de Wilson y el déficit de antitripsina son enfermedades hereditarias bien caracterizadas. El síndrome de Reye no es una enfermedad hereditaria, pero sus características metabólicas indican una predisposición a su desarrollo. También se debe considerar aquí la hepatitis neonatal.


Hemocromatosis

La hemocromatosis se caracteriza por una acumulación excesiva de hierro en el organismo, gran parte del cual se deposita en órganos parenquimatosos como el hígado o el páncreas. La hemocromatosis se debe o bien a una alteración congénita (hemocromatosis congénita o hemocromatosis hereditaria) que se trata de un trastorno homocigoto recesivo o bien adquirida (hemocromatosis secundarias. Estas últimas se pueden deber a diversos factores:

  • Sobrecarga parenteral del hierro (transfusiones o inyecciones de hierro-dextrano).
  • Eritropoyesis ineficaz con aumento de la actividad eritroide (Talasemias, anemia sideroblástica o déficit de piruvato quinasa).
  • Aumento de la ingestión oral de hierro.
  • Atransferrinemia congénita.
  • Hepatopatías crónicas (hepatopatía alcohólica crónica o porfiria cutánea)

La reserva orgánica total de hierro del adulto oscila entre 2 y 6 gramos, de los que alrededor de 0,5 gramos se encuentra en el hígado, el 98% en los hepatocitos. En la hemocromatosis genética, la cantidad total de hierro acumulada puede superar los 50 gramos, de los que más de la tercera parte del hígado.

Las características definitorias de la enfermedad son:

  1. La acumulación del hierro se produce a lo largo de la vida, aunque los síntomas suelen manifestarse por primera vez en el quinto o sexto decenio.
  2. El gen de la hemocromatosis se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6, cerca del locus del gen HLA. Este gen, denominado HLA-H, codifica una nueva clase de molécula similar a las de la clase I del HLA que, de alguna forma no conocida influyen en la absorción del hierro. La mutación más frecuente consiste en la sustitución de una tirosina por una cisteína. Existe un desequilibrio en la relación entre HLA-H y HLA-A3, lo que justifica la asociación de este haplotipo con la hemocromatosis genética.
  3. Predominio en varones (5-7:1) con manifestación clínica ligeramente más temprana, en parte debido a la pérdida fisiológica de hierro en las mujeres (menstruación y embarazo)
  4. En casos completamente desarrollados los pacientes desarrollan cirrosis micronodular y del 75% al 80% sufren diabetes miellitus y pigmentación cutánea.

En la población blanca de origen norteuropeo, la hemocromatosis congénita es uno de los trastornos congénitos del metabolismo más frecuente (la frecuencia del gene s alrededor de un 6%).

Patogenia

En la hemocromatosis genética existe un defecto primario de la absorción intestinal del hierro de la dieta que provoca una acumulación neta del elemento a un ritmo de 0,5 a 1 gramo anual. Es típico que la enfermedad sólo se manifieste cuando la cantidad acumulada alcanza los 20 gramos. No se conoce el mecanismo exacto por el que el defecto del HLA-A permite la absorción excesiva del mineral. Es posible que intervenga la transferencia regulada de hierro desde las células de la mucosa intestinal al plasma, ya que el HLA-H se expresa en la superficie de las células de la mucosa y establece interacciones ocn la microglobulina circulante.

Parece que el exceso de hierro produce toxicidad directa en los tejidos del huésped mediante los siguientes mecanismos:

  1. Peroxidación de los lípidos a través de las reacciones de los radicales libres catalizadas por el hierro.
  2. Estimulación dela formación de colágeno.
  3. Interacciones directas del hierro con el ADN que provocan una lesión letal o una predisposición al carcinoma hepatocelular.

Los efectos del hierro son mortales o reversibles, por lo que la eliminación del exceso de mineral gracias al tratamiento favorece la recuperación de las funciones de los tejidos.

La causas más frecuentes de hemocromatosis secundaria son las anemias hemolíticas asociadas a eritropoyesis ineficaz. En estas enfermedades, el exceso de hierro puede deberse no sólo a las transfusiones sino también al aumento de su absorción intestinal.

Anatomía Patológica

Las alteraciones morfológicas de la hemocromatosis genética se caracterizan principalmente por:

  1. Depósito de hemosiderina en los siguientes órganos (en orden decreciente de intensidad): hígado, páncreas, miocardio, hipófisis, suprarrenales, tiroides, paratiroides, articulaciones y piel.
  2. Fibrosis pancreática.
  3. Cirrosis.

En el hígado, el hierro se encuentra primero en forma de gránulos de hemosiderina de color dorado que aparecen en el citoplasma de los hepatocitos periportales y que se tiñen de azul con la técnica de azul de Prusia. Al aumentar la carga de hierro, la afectación se extiende al resto del lobulillo, al epitelio del conducto biliar y a las células de Kupffer. El hierro es una hepatotoxina directa, aunque es característica la ausencia de inflamación. En este estadio, el hígado es algo mayor de lo normal y tiene una aspecto denso y pardo achocolatado. Poco a poco, se desarrollan los tabiques fibrosos, que acaban por dibujar un patrón de micronodular de un hígado intensamente pigmentado. El método habitual para cuantificar el hierro en el hígado es la determinación bioquímica de su concentración en el tejido no fijado.

El páncreas adquiere una pigmentación intensa y desarrolla una fibrosis intersticial difusa, pudiendo mostrar cierto grado de atrofia parenquimatosa. La hemosiderina se encuentra se encuentra tanto en las células acinares como en la de los islotes y, a veces, en el estroma fibroso intersticial.

El corazón suele estar aumentado de la mañana y muestra gránulos de hemosiderina en las fibras del miocardio. Puede encontrarse una delicada fibrosis intersticial.

Aunque la pigmentación piel es parcialmente atribuible al depósito de hierro en los macrófagos y en los fibroblastos de la dermis, la responsable principal es la a mayor producción de melanina epidérmica. La combinación de estos pigmentos producen en la piel un color gris pizarra característico.

La acumulación de hierro en los revestimientos de las articulaciones sinoviales puede dar lugar a una sinovitis aguda. El depósito excesivo de pirofosfato cálcico lesiona el cartílago articular, produciendo una poliartritis incapacitante produciendo una pseudogota.

Los testículos pueden ser pequeños y atróficos, aunque su pigmentación suele ser normal. Se cree que la atrofia es secundaria a la alteración del eje hipotálamo-hipofisario.

Manifestaciones clínicas

Sus manifestaciones principales consisten en hepatomegalia, dolor abdominal, pigmentación cutánea (sobre todo en las áreas expuestas a la luz solar), alteración alteración de la glucosa o diabetes miellitus franca por destrucción de los islotes pancreáticos, alteraciones cardiacas (arritmias, miocardiopatías) y artritis atípica.

En algunos casos, la primera alteración depende del hipogonadismo (amenorrea en la mujer y pérdida de líbido e impotencia en el hombre). La triada clásica de cirrosis pigmentada con hepatomegalia, pigmentación cutánea y diabetes miellitus puede no manifestarse hasta estadios avanzados de la enfermedad.

La muerte puede ser consecuencia de la cirrosis o de la enfermedad cardiaca. Una causa importante de muerte es el carcinoma hepatoclular, ya que estos pacientes corren un riesgo de desarrollarlo 200 veces superior al de la población general y el tratamiento de sobrecarga de hierro no elimina el peligro de sufrir esta neoplasia agresiva.

Afortunadamente, la hemocromatosis genética puede diagnosticarse antes de que aparezcan lesiones irreversibles. Es importante la detección seectiva de los familiares de los pacientes.

Enfermedad de Wilson

Se trata de una enfermedad autosómica recesiva en la que se produce una acumulación de niveles tóxicos de cobre en muchos órganos y tejidos, especialmente en hígado, encéfalo y los ojos. En circunstancias normales, cada día se absorbe del 40% al 60% del cobre ingerido (2 a 5mg); la absorción tiene lugar en el estómago y duodeno, desde donde es transportado al hígado en forma de complejos poco estables con la albúmina. El cobre libre se disocia y pasa a los hepatocitos, que lo incorporan a una globulina para formar ceruloplasmina (una metaloproteína) y secretarlo de nuevo al plasma. El 90% al 95% de cobre plasmático está unido a la ceruloplasmina.

El gen de la enfermedad de Wilson, llamado ATP7B, se encuentra en el cromosoma 14 y codifica una ATPasa transportadora de cobre a través de la membrana situada en la región canalicular de los hepatocitos. La inmensa mayoría de los pacientes son heterocigotos y presentan mutaciones diferentes del gen de la enfermedad de Wilson en cada alelo. La alteración de la excreción biliar de cobre provoca la acumulación de metal en el hígado, superando la capacidad de captación de las metaloproteínas y causando una lesión hepática tóxica. En general, hacia los 5 años de edad, el cobre no unido a la ceruloplasmina sale a la circulación, y provoca hemólisis y alteraciones patológicas en otras localizaciones, como el encéfalo, la córnea, los riñones, los huesos, las articulaciones y las glándulas paratiroides. Al mismo tiempo, se produce un notable aumento de la excreción urinaria de cobre.

Morfología: Las alteraciones hepáticas oscilan desde una alteración relativamente poco importante a una afectación masiva. La esteatosis puede ser ligera o moderada con núcleos vacuolados (por acumulación de glucógeno o agua) y a veces se observa necrosis focal de hepatocitos. Puede presentar tanto una hepatitis aguda como crónica que puede mostrar características similares a las de la hepatitis aguda/crónica viral, salvo quizá por la esteatosis acompañante. El exceso de cobre puede demostrarse con ayuda de tinciones especiales (rodanina para el cobre, orceína para la proteína asociada a él). Como el cobre también se acumula en la colestasis obstructiva crónica, y como la histología no permite distinguir con seguridad la enfermedad de Wilson de las hepatitis provocadas por virus o fármacos, la prueba más útil para confirmar el diagnóstico es la demostración de un alto contenido en cobre. En el encéfalo, la lesión tóxica afecta principalmente a los núcleos de la base, sobre todo al putamen, que muestra atrofia e incluso cavitación. Casi todos los pacientes con afectación neurológica desarrollan lesiones oculares denominadas anillos de kayser-Fleischer que consisten en depósitos verdes o pardos de cobre en la membrana de Descemet en el limbo de la córnea.

Manifestaciones clínicas: la edad de comienzo y la presentación clínica son extraordinariamente variables, pero es raro que se manifieste antes de los 6 años. La forma de presentación más frecuente es la de una hepatopatía crónica. Las alteraciones neuropsiquiátricas, como los cambios de comportamiento, la psicosis franca o un síndrome análogo a la enfermedad de Parkinson, constituyen la manifestación inicial en el resto de los casos. El diagnóstico bioquímico de la enfermedad de Wilson depende del descenso de la ceruloplasmina sérica, del mayor contenido de cobre en el hígado y del aumento de la excreción urinaria del metal. El diagnóstico precoz y el tratamiento a largo plazo con productos quelantes del cobre (como D-penicilamina) han modificado espectacularmente la evolución normalmente progresiva de la enfermedad.

Déficit de antitripsina

El déficit de antitripsina es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por unos niveles séricos anormalmente bajos de este importante inhibidor de las proteasas. La función fundamental de esta proteína es sobre inhibir la elastasa de los neutrófilos liberada en los focos inflamatorios. El déficit conduce al desarrollo del enfisema pulmonar, ya que la ausencia de la enzima permite que las enzimas destructivas del tejido actúen sin control. Ésta es sintetizada principalmente en el hígado. Algunas variantes deficitarias dan lugar a una reducción de las concentraciones séricas de este inhibidor que no van acompañados de manifestaciones clínicas.

Patogenia: En la mayoría de las variantes alélicas, se produce la traducción del mRNA y se sintetiza una proteína que se secreta normalmente. En las variantes deficientes se produce un defecto selectivo en el movimiento de esta proteína desde el retículo endoplasmático al aparato de Golgi, aletración que es atribuible a la sustitución de un solo aminoácido, Glu por Lis. El polopéptido mutante se pliega de forma anómala, lo que bloquea su movimiento a lo largo del resto de la vía de secreción.

Morfología: El déficit de antripsina se caracteriza por la presencia de inclusiones globosas, redondeadas u ovaladas, en el citoplasma de los hepatocitos. Con la tinción habitual de hematoxilina-eosina, estas inclusiones son acidófilas y se encuentran mal delimitadas en el citoplasma que las rodea. Son muy positivas con el ácido periódico de Schiff (PAS) y resisten a la diastasa. Los síndromes hepáticos varían desde la hepatitis neonatal con o sin colestasis y fibrosis hasta la cirrosis infantil, la hepatitis inflamatoria crónica de evolución lenta o una cirrosis que se manifiesta en edades avanzadas. En la mayor parte de los casos, la única característica distinta de la alteración es la presencia de inclusiones PAS positivas; en raras ocasiones, se observan también esteatosis y cuerpos de Mallory.

Manifestaciones clínicas: El 10% o 20% de los recién nacidos con este déficit desarrollan una hepatitis neonatal con ictericia colestásica. En la adolescencia, los síntomas iniciales pueden estar relacionadas con hepatitis o cirrosis. Los ataques de hepatitis pueden ceder con una recuperación aparentemente completa o convertirse en un cuadro crónico que evoluciona progresivamente hacia cirrosis. Por último, la enfermedad hepatitis puede permanecer silente hasta que aparece la cirrosis en edades medias o avanzadas. El tratamiento y curación de la hepatopatía grave es el trasplante ortotópico. En los pacientes con afectación pulmonar el tratamiento más importante es el abandono del tabaco, ya que el humo delos cigarrillos acelera notablemente el avance de la enfermedad pulmonar destructiva ascociadaa l déficit de antitripsina.

Hepatitis neonatal

La causas principales son: 1. Las enfermedades de la vía biliar, especialmente la atresia biliar extrahepática. 2. Trastornos que producen hiperbilirrubinemia conjugada en el recién nacido y que en su conjunto reciben el nombre de hepatitis neonatal. La colestasis y la hepatitis neonatales no son entidades específicas, ni necesariamente de tipo inflamatorio. Más bien, el hallazgo de una “colestasis neonatal” debe hacer que se ponga en marcha una búsqueda de enfermedades hepáticas reconocibles de origen tóxico, metabólico e infeccioso. El síndrome de la hepatitis neonatal idiopática tiene considerables coincidencias clínicas con la atresia biliar extrahepática.

Principales causas de colestasis neonatal:

  • Obstrucción de los conductos biliares (atresia biliar extrahepática)
  • Infección neonatal: Citomegalovirus, sepsis bacteriana, infección urinaria y sífilis.
  • Tóxicas: fármacos y nutrición parenteral.
  • Enfermedades metabólicas: tirosiemia, enfermedad de Niemann-Pick, galactosemia, alteraciones de las vías de síntesis de los ácidos biliares, déficit de antitripsina y fibrosis quística.

Los lactantes afectados presentan ictericia, orina oscura, heces acólicas o poco pigmentadas y hepatomegalia. Pueden identificarse grados variables de alteración en la síntesis hepática, como hipoprotrombinemia. El estudio de la biopsia hepática es esencial para establecer la distinción entre la hepatitis neonatal y una colangiopatía identificable.

Morfología

  1. Desorganización lobulillar con necrosis hepatocitaria focal.
  2. Transformación gigantocelular panlobulillar de los hepatocitos.
  3. Colestasis hepatocelular y canalicular importante.
  4. Infiltración mononuclear leve de los espacios porta.
  5. Cambios reactivos de las células de Kupffer.
  6. Hematopoyesis extramedular.

Este patrón de lesión, predominantemente parenquimatoso, puede combinarse de forma imperceptible con un patrón ductal, caracterizado por proliferación de los conductillos biliares y fibrosis de los espacios porta de colangiopatía obstructiva. Los hallazgos específicos que permiten establecer el diagnóstico de una causa concreta son la demostración de las inclusiones de antitripsina o citomegalovirus o la esteatosis grasa con cirrosis de la galactosemia y la tirosemia. La microscopía electrónica puede ayudar cuando, por ejemplo, revela los remolinos de fosfolípidos e la enfermedad de Niemann-Pick.

Vídeos

  1. Osmosis: Viral hepatitis (A, B, C, D, E) - causes, symptoms, diagnosis, treatment & pathology
  2. Osmosis: Cholestatic Liver Disease - causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology

BIBLIOGRAFÍA

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