Patologia del pancreas endocrino

De misapuntes
Saltar a: navegación, buscar

Patología del páncreas endocrino.

Neoplasias endocrinas del páncreas

Tumor neuroendocrino de páncreas
Carcinoma neuroendocrino de páncreas, bien diferenciado
Carcinoma neuroendocrino de páncreas, bien diferenciado. Detalle
Carcinoma neuroendocrino de páncreas, bien diferenciado. Gran aumento

Las neoplasias endocrinas del páncreas son menos frecuentes que las neoplasias exocrinas (adenocarcinoma ductal de páncreas) representando tan solo un 2% de todas las neoplasias de este órgano. La edad de presentación suele producirse en adultos y pueden localizarse en cualquier parte del páncreas e incluso en los tejidos peripancreáticos adyacentes aunque las localizaciones típicas son el cuerpo y la cola. Morfológicamente se asemejan a los tumores carcinoides que pueden verse en otras partes del tubo digestivo y pueden ser funcionales o no en cuanto a la secreción de hormonas. En términos generales esta característica de funcionalidad se relaciona con el pronóstico. Por ejemplo, el 90% de los insulinomas (las de mayor frecuencia) son de naturaleza benigna mientras que del 60 al 90% de otras neoplasias endocrinas pancreáticas funcionales y no funcionales son malignas. Otras neoplasias endocrinas pancreáticas posibles, además del insulinoma, serían los tumores productores de glucagón, somatostatina, y polipéptido pancreáticos (vipoma).

Se describen tres síndromes clínicos relacionados con las neoplasias endocrinas pancreáticas:

  1. Hiperinsulinoma
  2. Hipergastrinoma y Síndrome de Zollinger-Ellison
  3. Neoplasias neuroendocrinas múltiples.

Morfológicamente son tumores que no tienen una cápsula bien definida y que poseen una tonalidad más rosácea cuanta más celularidad los caracteriza. Otros, probablemente relacionado con su prolongado desarrollo, tienen una amplia presencia de tejido fibroso pudiendo incluso contener calcio y hueso. Algunos tienen una apariencia predominantemente quística. Histológicamente están compuestos por una celularidad cuboidea de pequeña talla, relativamente uniforme, de núcleos centrales con un citoplasma finamente granular, acidofílico o anfofílico. Aunque también pueden encontrarse núcleos más grandes e incluso atípicos. Dependiendo de su patrón de crecimiento los tumores endocrinos del páncreas se han dividido en sólidos, giriformes (con una celularidad dispuesta en cintas o en girnalda) glandular o sin ninguna característica distintiva. Según estos patrones se han referido como tipo A, B, C y D (o I, II, II y IV) respectivamente. Además estos patrones se han relacionado con un tipo distintivo de célula endocrina, así los tumores giriformes se relacionarían con células tipo beta o alfa o el patrón glandular con las células tipo G o productoras de VIP.

El estroma de los tumores pancreáticos endocrinos está característicamente muy vascularizado. En algunas ocasiones se pueden encontrar material hialino separando las células tumorales en nidos aislados. También se puede encontrar material amiloide, particularmente en las neoplasias productores de insulina. En este caso el amiloide tiene una naturaleza cristalina y se le ha denominado polipéptido amilode insular (IAPP - islet amyloid polypetid).

Otros hallazgos infrecuentes en la neoplasias neuroendocrinas del páncreas son la producción de mucina, presencia de pigmento negro (por presencia de lipofuchina), células claras (más frecuente en el síndrome de Hipper-Lindau) , cambios oncocíticos o vacuolaciones (por acumulación de lípidos en el citoplasma), formación de cuerpos de psamoma, rasgos rabdoides y transformación sarcomatoide.

Inmunohistoquímicamente las neoplasias endocrinas del páncreas son positivas para marcadores epiteliales como la citoqueratina 7, marcadores panendocrinos, y dependiendo del tipo celular para aquellas hormonas específicas de las que son productoras. Enolasa neuroespecífica, cromogranina A y B, sinaptofisina, péptidos opioides, insulina, glucagón, somatostatina, polipétido pancreático, gastrina, VIP, ACTH, ADH, MSH, calcitonina, neurotensina, secretoneurina, péptido PTH-like, subunidad alfa de la hCG, etc.

Insulinoma

El insulinoma es el tumor endocrino del páncreas de las células beta y representa el tipo de tumor endocrino más frecuente. Su carácter funcional, productor de insulina, puede ocasionar hipoglucemia clínicamente manifiesta en un cuadro que se puede reconocer bajo estas circunstancias conocidas como la triada de Whipple:

  • Glucemia por debajo de 50 mg/dl
  • Manifestaciones clínicas del SNC, con confusión mental, debilidad, fatiga y convulsiones
  • Cuadro desencadenado por el ayuno o el ejercicio y que mejora rápidamente con la administración de glucosa.

La mayoría de los insulinomas son solitarios (90%) y miden menos de 1.5 cm (70%) aunque pueden ser tan pequeños como 3 o 4 mm; tienen una naturaleza benigna y se estima que menos del 10% son agresivos pudiendo ocasionar invasión local o metástasis. Suelen ocurrir en adultos con una incidencia por igual en mujeres y hombres. En menos del 10% de los casos se asocian con una neoplasia endocrina múltiples MEN-I.

El tratamiento es quirúrgico con una tumorectomía si se puede identificar el tumor o una pancreatectomía subtotal en caso contrario.

Gastrinoma y Síndrome de Zollinger-Ellison

Los gastrinomas son tumores de células G relacionados con el síndrome de Zollinger-Ellison como resultado de la excesiva producción de gastrina. Éste síndrome se caracteriza por hiperacidez asociada a úlceras gástricas, duodenales o del yeyuno. La mitad de los pacientes puede padecer también diarrea siendo esta sintomatología de debut del cuadro en un 30% de los casos.

Los gastrinomas esporádicos son generalmente tumores solitarios que se localizan bien en el páncreas o en la pared del duodeno. A menudo son tumores malignos. En cambio los gastrinomas asociados al MEN-I son tumores multicéntricos que suelen encontrarse en la pared del duodeno y raramente en el páncreas, siendo en este caso de naturaleza menos agresiva que los esporádicos.

Microscópicamente tienen una patrón de crecimiento sólido y/o glandular.

El tratamiento de elección para los tumores solitarios sin metástasis es el quirúrgico.

Glucagonoma

El glucagonoma es una neoplasia endocrina del páncreas de las células alfa usualmente grande y solitaria que morfológicamente no tiene un patrón definido (sin ninguna característica distintiva histológicamente). Ultraestructuralmente se identifican gránulos atípicos e inmunohistoquímicamente pocas de sus células expresan glucagón. Una gran proporción de estos tumores son malignos. Hay un grupo de éstas neoplasias que no cursan con síndrome secundario a la hipersecreción de glucagón y estos tumores suelen ser múltiples y de pequeño tamaño con un patrón de crecimiento giriforme y una mayor expresión de glucagón. A diferencia de las anteriores estas neoplasias suelen ser benignas.

Clínica del síndrome glucagonoma
Se presenta con más frecuencia en mujeres adultas y sus manifestaciones son debidas a la hipersecreción de glucagón. Cursa con un test de tolerancia a la glucosa anormal, anemia normocítica normocrómica, rash cutáneo (eritema migratorio necrolítico), lengua roja dolorosa, estomatitis angular, pérdida de peso importante, depresión, trombosis venosa profunda, y una mayor tendencia a desarrollar infecciones.

Somatostatinoma

El somatostatinoma es una neoplasia endocrina del páncreas de las células delta que se asocia con diabetes mellitus, colelitiasis, esteatorrea e hipocloridia. Se trata de tumores difíciles de localizar en el momento de la cirugía. Para realizar su diagnóstico es preciso determinar niveles alto de somatostatina en el plasma. Microscópicamente se encuentran con frecuencia cuerpos de psamoma entre las células tumorales y no es infrecuente que éstas adopten un patrón ductal.

VIPoma

El VIPoma es una neoplasia endocrina del páncreas que cursa con un síndrome clínico de diarrea o síndrome coleriforme causado por la hipersecreción del péptido intestinal vasoactivo (VIP).

Éstos tumores son morfológicamente indistinguibles de los tumores de células G (gastrinomas) aunque inmunohistoquímicamente se puede demostrar la ausencia de secreción de gastrina y la expresión de VIP, y también PP, calcitonina o la cadena alfa de la GCh.

Otros tumores derivados de la cresta neural como los neuroblastomas, ganglioneuroblastomas, ganglioneuromas o feocromocitomas pueden asociarse también con el síndrome VIPoma.

Tumor carcinoide

Los tumores carcinoides del páncreas son neoplasia neuroendocrinas que pueden secretar serotonina manifestándose clínicamente con un síndrome carcinoide (serotoninérgico). Estos tumores son análogos a los que se presentan en otras localizaciones más frecuentes como pulmón o gastrointestinales.

Síndromes de neoplasias endocrinas múltiples

Síndromes neoplásicos endocrinos múltiples

Los síndromes de neoplasias endocrinas múltiples son enfermedades genéticamente hereditarias con un carácter autosómico dominante en las que se combinan hiperplasias, adenomas y carcinomas de diferentes órganos endocrinos. Entre estos síndromes se han descrito tres tipos diferentes de pacientes:

  • MEN I o síndrome de Werner, en el que se afectan la hipófisis (adenomas), las paratiroides (hiperplasia de células principales) y el páncreas (un 50% de casos con neoplasias de células G - gastrinomas -, 30% insulinomas, 12% VIPomas, y menos del 5% glucagonomas).
  • MEN II en esta forma se incluyen tres variantes todas relacionadas con mutaciones germinales del proto-oncogen RET y en las que está presente el carcinoma medular de tiroides familiar:
  • MEN IIA o síndrome de Sipple (o simplemente MEN II), con alteraciones de la tiroides, paratiroides y suprarrenales.
  • MEN IIB o síndrome de Gorlin (también llamado MEN III), que agrupa al carcinoma medular de tiroides, el feocromocitoma y los neuromas mucosos múltiples.
  • Carcinoma medular de tiroides familiar (FMTC) que está presente en al menos cuatro miembros de la misma familia..

Estos tipos tienen tres características comunes: la mayoría de los tumores están formados por células del sistema APUD; el patrón histológico de estos tumores puede ir desde adenomas y carcinomas, frecuentemente multicéntricos, hasta una hiperplasia; y en todos ellos es de gran importancia tanto un reconocimiento precoz de las manifestaciones clínicas como los métodos de screening familiar para detectar posibles familiares de primer grado afectados.

Síndrome MEN tipo I

El Síndrome MEN I o Síndrome de Wermer: Es básicamente la asociación de hiperplasia o tumores de hipófisis, las paratiroides y el páncreas. Otras manifestaciones menos frecuentes son: tumores suprarrenales, tumores carcinoides, lipomas subcutáneos o viscerales y carcinoma de timo (mucho más raro). La clínica de este síndrome suele desarrollarse en la cuarta o quinta década de la vida. El gen del MEN I, localizado en el brazo largo del cromosoma 11 [11q13, gen productor de menina] se transmite con una penetrancia de casi el 100% pero con expresividad variable, de forma que, no todos los individuos portadores del gen van a desarrollar necesariamente todos los componentes del síndrome.

Clínica
Las manifestaciones clínicas principales del MEN I tienen relación con el hiperparatiroidismo primario, el síndrome de Zollinger-Ellison y la acromegalia o hipopituitarismo con las que cursa.

Síndromes MEN tipo II

El Carcinoma Medular de Tiroides es un hallazgo común en los pacientes con Síndrome MEN tipo II

Síndrome de Sipple MEN IIA

El Síndrome MEN IIA o Síndrome de Sipple es un trastorno genético poco frecuente que afecta las glándulas endocrinas y causa un tipo de cáncer de tiroides que se llama Cáncer Medular de Tiroides, feocromocitoma y cáncer de la glándula paratiroidea. También puede causar tumores benignos (no cancerosos) en las glándulas paratiroideas y las glándulas suprarrenales. Las glándulas endocrinas afectadas pueden elaborar concentraciones grandes de hormonas que pueden conducir a otros problemas médicos como presión arterial alta y cálculos renales. También se puede presentar una afección con picazón de la piel. El síndrome de Sipple obedece a una mutación en un gen que se llama RET. También se llama adenomatosis endocrina múltiple tipo 2A, NEM2A, síndrome de NEM2A, y síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2A.

Síndrome de Gorlin MEN IIB

El Síndrome MEN IIB o Síndrome de Gorlin es una endocrinopatía producida por mutaciones del protooncogen RET, caracterizado por el desarrollo Carcinoma Medular de Tiroides (CMT) y feocromocitoma, que asocia un fenotipo característico en el que se encuentran neuromas mucosos múltiples y un hábito marfanoide progresivo.

Los neuromas mucosos (o ganglioneuromas mucosos, ganglionueromatosis) representan el rasgo más constante de este síndrome. En muchos casos se encuentra una ganglioneuromatosis extensa localizada en el tracto digestivo que puede ser causa de estreñimiento y diarrea e incluso llegar a producir un megacolon. Algunas veces, estas manifestaciones digestivas representan el comienzo de la enfermedad. Algunos pacientes con MEN IIB tienen también una poliposis colónica.

Carcinoma medular de tiroides familiar (FMTC)

En este variante es característico el diagnóstico de un Cáncer Medular de Tiroides que está presente en al menos cuatro miembros de la misma familia. Otros hallazgos que pueden concurrir en estos pacientes son la coexistencia de tumores endocrinos del páncreas, paragangliomas y el carcinoma papilar de tiroides.

Patología molecular de los tumores endocrinos

Al estudiar la patología molecular de los tumores endocrinos nos vamos a encontrar con formas de cáncer esporádico y otra que tienen una presentación con carácter familiar. El 5-10% de las neoplasias en general son hederitarias con algunas excepciones. En el caso de las neoplasias endocrinas un porcentaje son hereditarias 40%. En general tiene la característica clínica de debutar a una edad temprana pudiendo ser tumores primarios múltiples, bilaterales o multifocales. Sin embargo los tumores endocrinos no siempre se presenta a edad temprana. Así cuando en una familia se presenta una alta frecuencia en sus individuos de padecer un cáncer, estos son del mismo tipo o son tumores relacionados. En una familia, los modelos de herencia ligados a imprinting, penetrancia incompleta por la existencia de otros genes, (modificadores del fenotipo) etc. dificultan la identificación de familias. En algunos síndrome endocrinos tumorales, todavía estamos lejos de saber cuáles son los tumores relacionados.

(1) Neoplasias endocrinas múltiples: Tipo 1. Tipo 2A y Tipo 2B con carcinoma medular de tiroides familiar.

(2) Síndromes neoplásicos hereditarios con manifestaciones endocrinas

  • von Hippel-Lindau Neurof
  • Neurofibromatosis tipo 1
  • Complejo de Carney
  • Enfermedad de Cowden

(3) Síndrome de paraganglioma/feocromocitoma familiar

(4) Otros: tumores hipofisarios familiares, síndrome carcinoide familiar, hiperparatiroidismo primario familiar

La NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE tipo 1 tiene una prevalencia de 2:100.000 personas, puede presentar Hiperparatiroidismo primario (95-97%), tumores enteropancreáticos (40-70%) - gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, somatostatinoma, VIP -, adenomas hipofisarios (30-40%) - prolactinoma, tumores productores de GH, tumores no funcionantes, tumores productores de ACTH y TSH - Carcinoides (1-5%) bronquial, gástrico, tímico - Tumores adrenocorticales no funcionales y secretores, adenoma folicular, carcinoma de tiroides (de células foliculares) 5%, lipomas 30%, angiofibromas faciales 85% y colangiomas 70%. Se han descrito hasta 400 mutaciones germinales distintas sin presencia de puntos calientes en el gen MEN1 (Menina).

Se consideran casos MEN 1 esporádicos cuando el paciente presenta al menos 2 de las 3 manifestaciones principales asociadas al sindrome MEN 1, siendo el primer caso de la familia. Se considera un MEN 1 familiar a un caso con MEN 1 con al menos un pariente de primer grado afecto de, al menos, 1 de las 3 principales manifestaciones endocrinas de síndrome de MEN 1, es decir, HPT, tumor enteropancreático, o tumor hipofisario.

La NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE tipo 2 tienen una prevalencia de 1:30.000 personas y se hereda con carácter automósimo dominante. El análisis del ligamiento en familias de NEM2 permitió identificar el protooncogen RET como el locus responsable de la enfermedad. El estudio del protoncogen RET reveló la presencia de mutaciones germinales en los miembros afectos de familias NEM 2. El protooncogen RET codifica UAB proteína que actúa como trasductora de rutas celulares. Dímeros de RET están implicados en proliferación, migración, y supervivencia de células de la cresta neural y en la respuesta a señales de estrés. En el síndrome MEN 2 hay una activación constitutiva de la proteína RET y pérdida de función de RET en la enfermedad de Hirschprung (megacolon agangliosis).

El Carcinoma medular de tiroides es la manifestación más común y temprana del NEM 2 CMT » Feocromocitoma » Hiperparatiroidismo primario.

Otro gen descrito ha sido el gen AIP (aryl hydrocarhon receptor interactin protein) que está mutado en un 15% de familiar con adenomas hipofisarios en general, y en un 33-50% de familiar de acromegalia pura. AIP se puede determinar por inmunohistoquímica. Un criterio de recomendación del análisis de la inmunohistoquímica de AIP son los pacientes con una historia positiva de acromegalia, o en individuos diagnosticados por este tumor a edad temprana.

El SINDROME DE VHL se presenta en la población de 1:36.000 personas y es una alteración autosómica dominantes. Una gran proporción de casos se asocian con mutaciones en la pVHL en el sustrato de reconocimiento de HIF-alfa que determina su degradación. En el tipo 1 de enfermedad VHL hay un 70% de casos con proteína truncada y los pacientes padecen de CARCINOMA RENAL DE CÉLULAS CLARAS. Otras manifestaciones del síndrome son HEMANGIOBLASTOMA, y FEOCROMOCITOMA (Tipo 2 VHL) donde predominan las variantes missense 90%. La pérdida de los exones E1, E2 y E3 por deleción se correlaciona con el desarrollo de CARCINOMA RENALES DE CÉLULAS CLARAS (ccRCC).

En el caso del desarrollo de los FEOCROMOCITOMAS (PCC) y PARAGANGLIOMAS se constata que se trata de una enfermedad poligénica en la que estaría implicados hasta nueve genes entre los que se encontraría NF1, MEN1, RET, VHL, SDHD, SHDB, SDHC, SDHAF2 y TMEM127 entre otros. Los casos sindrómicos la localización del PCC en suprarrenal es del 100%. Ninguno produce metástasis. En más del 40% de los casos con PCC se presenta como la primera manifestación clínica. El PCC bilateral se produce en el 60% de los casos. La media de edad de casos RET es superior a la media de edad de los casos VHL.

Diabetes mellitus

La diabetes mellitus (del griego melli (μέλι) = miel) (DM) es un conjunto de trastornos metabólicos, cuya característica común principal es la presencia de concentraciones elevadas de glucosa en la sangre de manera persistente o crónica, debido ya sea a un defecto en la producción de insulina, a una resistencia a la acción de ella para utilizar la glucosa, a un aumento en la producción de glucosa o a una combinación de estas causas. También se acompaña de anormalidades en el metabolismo de los lípidos, proteínas, sales minerales y electrolitos.

La diabetes se asocia con la aparición de complicaciones en muchos sistemas orgánicos, siendo los más evidentes la pérdida de la visión que puede llegar a la ceguera, el compromiso de los riñones que pueden llegar a fallar totalmente, requiriendo diálisis y trasplante, el compromiso de vasos sanguíneos que pueden significar la pérdida de extremidades inferiores, el compromiso del corazón con enfermedad coronaria e infarto agudo de miocardio, el compromiso cerebral y de la irrigación intestinal; sin embargo, las complicaciones más prevalentes afectan al sistema nervioso periférico y autónomo. Todo esto significa una carga muy pesada para el paciente que la padece y para todo el sistema de salud pública.

Los síntomas principales de la diabetes mellitus son la emisión excesiva de orina (poliuria), el aumento anormal de la necesidad de comer (polifagia), el incremento de la sed (polidipsia) y la pérdida de peso sin razón aparente. En ocasiones se toma como referencia estos tres síntomas (poliuria, polifagia y polidipsia o regla de las 3 P) para poder sospechar diabetes mellitus tipo 2 ya que son los más comunes en la población.

Clasificación

Actualmente existen dos clasificaciones principales. La primera, correspondiente a la Organización Mundial de la Salud, en la que reconoce tres formas de diabetes mellitus: tipo 1, tipo 2 y diabetes gestacional (ocurre durante el embarazo), cada una con diferentes causas y con distinta incidencia y la segunda, propuesta por el comité de expertos de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 1997. Según la ADA, los diferentes tipos de DM se clasifican en cuatro grupos:

  1. La diabetes mellitus tipo 1, en la que existe una destrucción total de las células β, lo que conlleva una deficiencia absoluta de insulina. Representa entre un 5 a un 10% de las DM.
  2. La diabetes mellitus tipo 2, generada como consecuencia de un defecto progresivo en la secreción de insulina, de un aumento de la resistencia periférica a la misma y de un aumento de la producción de glucosa. Representa entre un 90 a un 95% de las DM.
  3. La diabetes gestacional, que es diagnosticada durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.
  4. Diabetes producida por otras causas:
  • Defectos genéticos de la función de las células β (por ejemplo, distintos tipos de diabetes monogénica o diabetes tipo MODY, diabetes neonatal).
  • Defectos genéticos en la acción de insulina.
  • Enfermedades del páncreas exocrino (por ejemplo, fibrosis quística).
  • Endocrinopatías (por ejemplo, acromegalia, síndrome de Cushing).
  • Inducida por fármacos o químicos (por ejemplo, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides).
  • Infecciones.
  • Causas poco comunes mediadas por mecanismos inmunes.
  • Otros síndromes genéticos asociados con diabetes.

Diabetes mellitus tipo 1 (DM-1)

La diabetes mellitus tipo 1 o DM1, corresponde a la llamada antiguamente diabetes insulino-dependiente (DMID), diabetes de comienzo juvenil o diabetes infantojuvenil. No se observa producción de insulina, debido a la destrucción de las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas. La destrucción suele ocurrir en plazos relativamente cortos, especialmente en los más jóvenes, predisponiendo a una descompensación grave del metabolismo llamada cetoacidosis. Es más frecuente en personas jóvenes (por debajo de los 25 años) y afecta a cerca de 4,9 millones de personas en todo el mundo, con una alta prevalencia reportada en América del Norte. Representa entre un 5 a un 10% de las DM.

Como hemos dicho, el origen de la DM1 es la destrucción autoinmune de las células β de páncreas, aunque en un 10% de los casos no se han encontrado marcadores de inmunidad y se denominan idiopáticos. Esta última situación se ha visto en la casuística de DM1 de África y Asia.

Dentro de las DM1 se incluye la 'diabetes autoinmune latente del adulto' o LADA, que si bien epidemiológica y clínicamente se asemeja a la DM2, la causa es autoinmune y el tratamiento necesario es insulina. Entre un 2 a un 12% de las diabetes del adulto corresponden a esta variante.

Aproximadamente un 6% de los pacientes con diabetes tipo 1 padece enfermedad celíaca asociada, si bien la mayoría de los casos de enfermedad celíaca permanecen sin reconocer ni diagnosticar, debido a que suele cursar sin síntomas digestivos, estos son leves o se atribuyen erróneamente al mal control de la diabetes, a una gastroparesia o a una neuropatía diabética. La diabetes y la enfermedad celíaca comparten genética común, y la inflamación o las deficiencias nutricionales causadas por la enfermedad celíaca no tratada aumentan el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Las personas que presentan ambas enfermedades asociadas tienen peor control de los niveles de glicemia y un aumento del riesgo de complicaciones, como los daños en la retina o en el riñón, y aumento también en la la mortalidad. La dieta sin gluten, cuando se realiza estrictamente, mejora los síntomas de la diabetes y tiene un efecto protector contra el desarrollo de complicaciones a largo plazo.

Diabetes mellitus tipo 2 (DM-2)

La diabetes mellitus tipo 2 o DM2 representa entre un 90 a un 95% de las diabetes. Se caracteriza por una resistencia a la insulina y, al menos inicialmente, en una deficiencia relativa en la secreción de insulina, cuya cantidad, si bien elevada en comparación con una persona normal, es insuficiente en relación con los niveles elevados de glicemia. A medida que la enfermedad avanza, el páncreas comienza a producir menos insulina y finalmente las células ß fallan. A diferencia de la DM1, no hay un componente autoinmune presente.

Se presenta en mayores de 40 años, la mayoría de los cuales presenta obesidad abdominal como parte del patrón de exceso de depósito de grasa que presentan las personas con resistencia insulínica. Se acompaña frecuentemente de otras anormalidades como hipertensión arterial, dislipidemia, disfunción del endotelio vascular y elevación del PAI-1. Este conjunto de anormalidades se ha denominado «síndrome de resistencia a la insulina» o síndrome metabólico.

El diagnóstico suele hacerse transcurridos varios años desde el inicio de la enfermedad ya que la hiperglicemia se desarrolla gradualmente y en su período inicial no produce síntomas notables. Sin embargo, durante este período los pacientes pueden desarrollar cualquiera de las complicaciones macrovasculares o microvasculares de la enfermedad. Durante este período inicial se presenta una condición denominada intolerancia a la glucosa.


Diabetes mellitus gestacional

La diabetes mellitus gestacional o DMG, es aquella que aparece en el segundo o tercer trimestre del embarazo en mujeres sin el diagnóstico previo de DM. Se presenta generalmente en mujeres mayores, hispanoamericanas, afroamericanas, asiático-americanas, indígenas pima o nativas de las islas del Pacífico.

La DMG representa riesgos para la madre y el recién nacido, siendo el aumento de la glicemia entre las 24 y 28 semanas del embarazo un indicador de mayor probabilidad de complicaciones.

Durante el embarazo se producen grandes cambios en el metabolismo, puesto que el feto utiliza la energía de la madre para alimentarse, oxígeno, entre otros. Esto conlleva a tener disminuida la insulina, provocando esta enfermedad.

"Cabe mencionar que se tiene mayor riesgo de padecer este tipo de diabetes si se tiene más de 25 años al quedar embarazada, antecedentes familiares de diabetes, hipertensión arterial, demasiado líquido amniótico, se ha tenido un aborto espontáneo o mortinato de manera inexplicable, sobrepeso antes del embarazo,o aumentó excesivamente de peso durante su embarazo".

Otros tipos de diabetes mellitus

Otros tipos de diabetes mellitus menores (menor del 6 % de todos los casos diagnosticados): Tipo 3A, 3B, 3C, 3D, 3E, 3F, 3G. Entre estas destaca la denominada diabetes de inicio en la madurez en el joven (MODY).

Etiología

En un principio se pensaba que el factor que predisponía para la enfermedad era un consumo alto de hidratos de carbono de rápida absorción. Pero después se vio que no había un aumento de las probabilidades de contraer diabetes mellitus respecto al consumo de hidratos de carbono de asimilación lenta.

Diabetes mellitus tipo 1: La mayoría de los casos de diabetes mellitus tipo 1, aproximadamente un 95%, son el resultado de una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos, que provocan el desarrollo de un proceso autoinmune, dirigido contra las células productoras de insulina de los islotes pancreáticos de Langerhans. Como resultado, estas células son progresiva e irreversiblemente destruidas. El paciente desarrolla la deficiencia de insulina cuando el 90% aproximadamente de las células de los islotes han sido destruidas.
Genética: Está influenciada en especial por determinados alelos de los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) dentro del grupo de HLA, la clase I. En el grupo de los HLA de clase II, afectan sobre todo varios alelos de los loci DR3 y DR4 en los que los heterocigotos DR3/DR4 son especialmente susceptibles de padecer esta enfermedad. Los pacientes que expresan DR3 también están en riesgo de desarrollar otras endocrinopatías autoinmunes y enfermedad celíaca (EC).
Riesgo empírico para el consejo genético de la diabetes mellitus tipo 1
Parentesco con el individuo afectado Riesgo de desarrollar la enfermedad (%)
Gemelos monocigóticos
40
Hermanos
7
Hermanos sin haplotipo DR en común
1
Hermanos con un haplotipo DR en común
5
Hermanos con 2 haplotipos DR en común
17
Hijos
4
Hijos de madre afectada
3
Hijos de padre afectado
5
Factores ambientales: Se han propuesto varios factores desencadenantes de la aparición de la enfermedad, entre los cuales destacan:
  • Ciertas infecciones por virus como enterovirus, citomegalovirus, paperas, rubeola y rotavirus, pero las evidencias no son concluyentes. Diversos estudios han demostrado resultados opuestos, sugiriendo algunos que incluso en lugar de desencadenar un proceso autoinmune, las infecciones por enterovirus (tales como el virus coxsackie B) podrían proteger contra la aparición y el desarrollo de la diabetes tipo 1.
  • "Hipótesis de la higiene". Según esta teoría, la falta de exposición a patógenos en el niño favorece el desencadenamiento de la autoinmunidad. Una revisión de 2013 desestima esta hipótesis.
  • El gluten. Los datos actuales concluyen que la gliadina (fracción proteica del gluten) parece estar implicada en la aparición y desarrollo de la diabetes mellitus tipo 1 en personas genéticamente predispuestas. La eliminación del gluten de la dieta puede proteger contra el desarrollo de la diabetes.
  • La leche de vaca. Los resultados de los estudios son contradictorios.
Diabetes mellitus tipo 2: Las bases genéticas y moleculares de la diabetes mellitus tipo 2 siguen estando poco definidas, pero se sabe que esta enfermedad se debe en su base a factores genéticos aunque estos están estrechamente relacionados, en cuanto a su grado de expresividad, con los factores ambientales ligados al estilo de vida. Actualmente se piensa que los factores más importantes en la aparición de una diabetes tipo 2 son, además de una posible resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, el exceso de peso, la ingesta exagerada de alimentos, la relación de polisacáridos de absorción rápida y de absorción lenta consumidos, y la falta de ejercicio. De hecho, la obesidad abdominal se asocia con elevados niveles de ácidos grasos libres, los que podrían participar en la insulinorresistencia y en el daño a la célula beta-pancreática. Al contrario de lo que ocurre con la diabetes del tipo 1, no se han identificado procesos autoinmunitarios.
Algunos de los muchos loci que aumentan la susceptibilidad para esta enfermedad son: 2q24.1, 2q32, 5q34-q35.2, 6p12, 6q22-q23, 11p12-p11.2, 12q24.2, 13q12.1, 13q34, 17cen-q21.3, 17q25, 19p13.2, 19q13.1-q13.2 o 20q12-13.1

Patogenia

Islotes de Langerhans, acúmulos de células encargadas de producir, entre otras hormonas, la insulina y el glucagón
Kegg: PATHWAY Diabetes mellitus tipo 1
Kegg: PATHWAY Diabetes mellitus tipo 2
Kegg: PATHWAY Diabetes de inicio en la madurez en el joven (MODY)

Las células metabolizan la glucosa para convertirla en una forma de energía útil; por ello el organismo necesita recibir glucosa (a través de los alimentos), absorberla (durante la digestión) para que circule en la sangre y se distribuya por todo el cuerpo, y que finalmente, de la sangre vaya al interior de las células para que pueda ser utilizada. Esto último solo ocurre bajo los efectos de la insulina, una hormona secretada por el páncreas. También es necesario considerar los efectos del glucagón, otra hormona pancreática que eleva los niveles de glucosa en sangre.

En la DM (diabetes mellitus) el páncreas no produce o produce muy poca insulina (DM Tipo I) o las células del cuerpo no responden normalmente a la insulina que se produce (DM Tipo II).

Esto evita o dificulta la entrada de glucosa en la célula, aumentando sus niveles en la sangre (hiperglucemia). La hiperglucemia crónica que se produce en la diabetes mellitus tiene un efecto tóxico que deteriora los diferentes órganos y sistemas y puede llevar al coma y la muerte.

La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad que resulta de la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina. Ciertas proteínas de células beta actúan como autoantígenos después de ser procesadas por células presentadoras de antígeno (APC), tales como macrófagos y células dendríticas, y presentadas en un complejo con moléculas de MHC-II en la superficie de la APC. Entonces las señales inmunogénicas de APC activan las células T CD4 +, predominantemente del subconjunto Th1. Las células Th1 activadas con antígeno producen IL-2 e IFN gamma. Activan macrófagos y células T CD8 + citotóxicas, y estas células efectoras pueden destruir las células beta de los islotes por uno o ambos tipos de mecanismos: (1) interacciones directas de células T citotóxicas específicas de antígeno con un autoantígeno de células beta-MHC- I en la célula beta, y (2) mediadores inflamatorios no específicos, tales como radicales libres / oxidantes y citocinas (IL-1, TNFalfa, TNFbeta, IFN gamma).

La diabetes tipo I es una enfermedad poligénica. Uno de los principales factores genéticos determinantes en la incidencia de la diabetes es la herencia de los alelos MHC-II mutantes. Otro gen candidato plausible es el gen de la insulina.

La resistencia a la insulina está fuertemente asociada con la diabetes tipo II. Factores diabetogénicos incluyendo FFA, TNFalfa y estrés celular inducen resistencia a la insulina mediante la inhibición de las funciones del IRS1. La fosforilación serina / treonina, la interacción con SOCS, la regulación de la expresión, la modificación de la localización celular y la degradación representan los mecanismos moleculares estimulados por ellos. En este proceso intervienen diversas quinasas (ERK, JNK, IKKbeta, PKCzeta, PKCteta y mTOR).

El desarrollo de la diabetes tipo II requiere una alteración de la función de las células beta. Se ha demostrado que la hiperglucemia crónica induce múltiples defectos en las células beta. Se ha propuesto que la hiperglucemia podría ocasionar el incremento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en células beta, con el consiguiente daño a diversos componentes celulares uno de ellos sería el factor promotor de la insulina (insulin promoter factor 1 PDX-1). La pérdida de PDX-1 se ha propuesto como un mecanismo clave en la disfunción de las células beta.

Aunque hay pocas dudas sobre la importancia de los factores genéticos en la diabetes tipo II, el análisis genético es difícil debido a la compleja interacción entre los múltiples genes de susceptibilidad y los factores ambientales. Por lo tanto, los estudios genéticos han dado resultados muy diversos. Kir6.2 ( potassium inwardly-rectifying channel subfamily J member 11) y IRS (insulin receptor substrate 1) son dos de los genes candidatos. Se sabe que Kir6.2 y el IRS juegan un papel central en la secreción de insulina y en la transmisión de la señal de insulina, respectivamente.

Aproximadamente 2-5% de los pacientes diabéticos tipo II padecen una enfermedad monogénica con herencia autosómica dominante. Esta forma monogénica de diabetes tipo II se denomina diabetes de inicio en la madurez en el joven (MODY).

Ahora sabemos que MODY está causada por mutaciones heterocigóticas en al menos cinco genes que codifican los factores de transcripción: HNF4alpha (MODY1), HNF1alpha (MODY3), PDX1 (MODY4), HNF1beta (MODY5) y NEUROD1 (MODY6). MODY2, que hasta el momento es el único subtipo no relacionado con un factor de transcripción, es causado por mutaciones en el gen de la glucoquinasa. Las mutaciones de los genes del factor de transcripción de MODY conducen a la expresión anormal de los genes implicados en el desarrollo y el metabolismo del islote pancreático.


Clínica

Esquema de los síntomas más significativos de la diabetes

En el caso de que todavía no se haya diagnosticado la DM ni comenzado su tratamiento, o que no esté bien tratada, se pueden encontrar los siguientes signos (derivados de un exceso de glucosa en sangre, ya sea de forma puntual o continua).

Signos y síntomas más frecuentes:

  • Poliuria, polidipsia y polifagia.
  • Pérdida de peso a pesar de la polifagia. Se debe a que la glucosa no puede almacenarse en los tejidos debido a que éstos no reciben la señal de la insulina.
  • Fatiga o cansancio.
  • Cambios en la agudeza visual.

Signos y síntomas menos frecuentes:

  • Vaginitis en mujeres, balanitis en hombres.
  • Aparición de glucosa en la orina u orina con sabor dulce.
  • Ausencia de la menstruación en mujeres.
  • Aparición de impotencia en los hombres.
  • Dolor abdominal.
  • Hormigueo o adormecimiento de manos y pies, piel seca, úlceras o heridas que cicatrizan lentamente.
  • Debilidad.
  • Irritabilidad.
  • Cambios de ánimo.
  • Náuseas y vómitos.
  • Mal aliento.

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en la medición única o continua (hasta dos veces) de la concentración de glucosa en plasma (glucemia). La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció los siguientes criterios en 1999 para establecer con precisión el diagnóstico:

  • Síntomas clásicos de la enfermedad (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso) más una toma sanguínea casual o al azar de la glucemia con cifras mayores o iguales de 200 mg/dl (11,1 mmol/L)
  • Medición de glucosa en plasma (glucemia) en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl (7,0 mmol/L). Ayuno se define como no haber ingerido alimentos en al menos 8 horas.
  • La prueba de tolerancia a la glucosa oral (curva de tolerancia a la glucosa). La medición en plasma se hace dos horas posteriores a la ingesta de 75 g de glucosa en 375 ml de agua; la prueba es positiva con cifras mayores o iguales a 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
  • Hemoglobina Glucosilada HbA1c con cifras mayores o iguales a 6,5% - Equivalente a que hubo niveles entre 120 mg/dL - 150 mg/dL en los últimos 120 días.
Seguimiento de la DM: Además de un estudio médico adecuado, existen exámenes de laboratorio para monitorizar los órganos afectados en la diabetes mellitus (mediante control del nivel de glucosa, función renal, dislipidemia, etc.):
  • Pruebas de laboratorio de rutina de seguimiento y para monitorizar complicaciones en órganos blanco:
  • Determinación de micro albuminuria en orina de 24 horas.
  • Hemoglobina glucosilada.
  • Determinación de colesterol y triglicéridos en sangre.
  • Creatininemia, uremia, electrolitos plasmáticos.
  • En el caso de la diabetes tipo 1, debido a la elevada asociación, despistaje anualmente de enfermedad autoinmune asociada, incluyendo anticuerpos de enfermedad celíaca (anticuerpos antigliadina y anticuerpos antiendomisio y/o antitransglutaminasa) y de tiroiditis autoinmune (anticuerpos antiperoxidasa).
  • Revisiones por especialistas que también ayudan a evitar complicaciones:
  • Revisión anual por oftalmología, preferentemente revisión del fondo de ojo con pupila dilatada.
  • Revisión del plan de alimentación por experto en nutrición.
  • Revisión por podología por onicomicosis, tiña, uñas encarnadas (onicocriptosis).
Hemoglobina glucosilada: Este examen ofrece un resultado muy valioso en cuanto al control del paciente con diabetes. Su principio básico es el siguiente: la hemoglobina es una proteína que se encuentra dentro de los glóbulos rojos de la sangre. La hemoglobina tiene afinidad no precisamente de forma exclusiva con el oxígeno, la glucosa se une también a ella sin la acción de insulina.
La misma fisiopatología de la diabetes nos indica que la glucosa se encontrará en niveles muy elevados en sangre, por la deficiencia de insulina o por la incapacidad de esta para poderla llevar a las células (resistencia a la insulina). Esa glucosa en exceso entra a los glóbulos rojos y se une con moléculas de hemoglobina, glucosilándola. En sentido de proporción, a mayor glucosa, mayor hemoglobina glucosilada o glicosilada. Aunque la hemoglobina glucosilada tiene varias fracciones (HbA1a, HbA1b, y HbA1c) la más estable, la que tiene una unión con la glucosa más específica es la fracción HbA1c.
El tiempo de vida de los glóbulos rojos es aproximadamente de 120 días. Esta medición expresa el nivel de azúcar en promedio de 2 a 3 meses atrás, por lo que es un parámetro aceptable para seguir el control de un paciente. Por este motivo se recomienda solicitar dicho examen tres o cuatro veces al año. Esto es sumamente útil en el control de los pacientes, debido a que usualmente estos mejoran su dieta en los días previos al control de la glicemia, falseando los resultados. El valor de la hemoglobina glucosilada es una herramienta eficaz para ver el control metabólico en los últimos meses.

Complicaciones

Enfermedad renal glomerular, Glomeruloesclerosis nodular, Arterioloescleoris hialina

Actualmente, pese al eficaz control terapéutico de la diabetes la morbilidad y la mortalidad sigue siendo un problema destacado de esta enfermedad crónica. Las principales complicaciones de la diabetes son:

  • Prediposición a las infecciones
  • Foliculitis por stafilococos
  • Infecciones micóticas orales y genitales por Candida
  • Celulitis
  • Erisipela
  • Pielonefritis crónica - necrosis papilar
  • Incremento de la gravedad de la arteriosclerosis y sus complicaciones. Macroangiopatía diabética.
  • Arteriosclerosis coronaria
  • Arteriosclerosis de la carótida interna y arteria vertebrobasilar
  • Arteriosclerosis ileofemoral y arterias pequeñas que predispone a la gangrena de la extremidad inferior o isquemia del dedo gordo del pie o del área del talón
  • Arteriosclerosis de la arteria renal y sus ramas intrarrenales - isquemia crónica en la nefrona
  • Enfermedad microvascular (arterioloesclerosis). Microangiopatía diabética.
  • Arterioloesclerosis hialina
  • Retinopatía diabética
  • SNC - infartos lacunares y degeneración isquémica de la materia blanca
  • Sistema nervioso periférico - Neuropatía periférica, úlceras crónicas tórpidas en el pie.
  • Enfermedad renal glomerular
  • Engrosamiento de la membrana basal - proteinuria
  • Glomeruloesclerosis nodular (glomeroesclerosis intercapilar o enfermedad de Klimmelstein-Wilson)
  • Hialinización glomerular - desarrollo de fallo renal crónico
  • Enfermedad ocular
  • Retinopatía de base
  • Retinopatía proliferativa
  • Maculopatía
  • Formación de cataratas
  • Glauma
  • Mastopatía diabética

Audios

  1. Descarga el Audio del Tema 60 21'28sg 20,6Mb
  2. Descarga el Audio del Tema 60 Continuación 28'17sg 27,2Mb

Videos

  1. Pathology mini tutorial: Endocrine Tumours of the Pancreas
  2. Osmosis: Diabetes mellitus (type 1, type 2) & diabetic ketoacidosis (DKA) - causes & symptoms 17'47sg
  3. Osmosis: Pancreatic neuroendocrine neoplasms- causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology 9'56sg
  4. Osmosis: Endocrine pathology - List

Referencias

  1. Robins y Cotran. Patología estructural y funcional. 8ª ed. Elsevier. ISBN 8480866608
  2. Alan Stevens et al. Core Pathology. 3th ed. Mosby Elservier. ISBN 9780723434597
  3. Rosai, J. Ackerman´s Surgical Pathology. 9ª Edición. Estados Unidos: Mosby 2004; 1083-1091. ISBN 0323013422
  4. Velez, M. (2012). Síndrome Neoplásico Múltiple: ¿Entidad nueva o variedad de la Neoplasia Endocrina Múltiple? Presentación de caso. Revista Médica de Risaralda, 9(1).
  5. Wikipedia.en: Multiple endocrine neoplasia
  6. Kegg DISEASE: Multiple endocrine neoplasia syndrome (MEN)
  7. Wikipedia.es: Diabetes mellitus
  8. Kegg: Insuline secretion
  9. Kegg: Insulin signaling pathway
  10. Kegg: Glucagon signaling pathway
  11. Kegg: PATHWAY Type I diabetes mellitus
  12. Kegg: PATHWAY Type II diabetes mellitus
  13. Kegg: PATHWAY Maturity onset diabetes of the young (MODY)

Takehiro Okabayashi, Yasuo Shima, Tatsuaki Sumiyoshi, Akihito Kozuki, Satoshi Ito, Yasuhiro Ogawa, Michiya Kobayashi, Kazuhiro Hanazaki
Diagnosis and management of insulinoma.
World J Gastroenterol: 2013, 19(6);829-37
[PubMed:23430217] [WorldCat.org] [DOI] (I p)

Stephanie A Massaro, Sukru H Emre
Metastatic gastrinoma in a pediatric patient with Zollinger-Ellison syndrome.
J Pediatr Hematol Oncol: 2014, 36(1);e13-5
[PubMed:23426004] [WorldCat.org] [DOI] (I p)

Bassam Abboud, Joe Boujaoude
Occult sporadic insulinoma: localization and surgical strategy.
World J Gastroenterol: 2008, 14(5);657-65
[PubMed:18205253] [WorldCat.org] [DOI] (P p)

Adriana G Diaz, Sabrina Lucas, Pedro Ferraina, Ariel Ferraro, Felix Puchulu, Andrea Paes De Lima, Maria del Carmen Maselli, Reynaldo M Gomez, Oscar D Bruno
[Clinical experience in 37 cases of insulinoma]. [Experiencia clinica sobre 37 casos de insulinoma.]
Medicina (B Aires): 2006, 66(6);499-504
[PubMed:17240619] [WorldCat.org] (P p)

Godellas, Fabri
Gastrinoma: State of the Art.
Cancer Control: 1997, 4(1);30-34
[PubMed:10763001] [WorldCat.org] [DOI] (I p)

Oguz Koc, Yigit Duzkoylu, Yavuz Selim Sari, Hasan Bektas, Gungor Uzum, Vahit Tunali, Esra Pasaoglu
Duodenal somatostatinoma: a case report and review of the literature.
J Med Case Rep: 2013, 7;115
[PubMed:23618063] [WorldCat.org] [DOI] (P e)

M J Varas Lorenzo
[Somatostatinoma syndrome]. [Síndrome del somatostatinoma.]
Med Clin (Barc): 1982, 78(6);246-9
[PubMed:6123632] [WorldCat.org] (P p)


Francesca Marini, Alberto Falchetti, Francesca Del Monte, Silvia Carbonell Sala, Isabella Tognarini, Ettore Luzi, Maria Luisa Brandi
Multiple endocrine neoplasia type 2.
Orphanet J Rare Dis: 2006, 1;45
[PubMed:17105651] [WorldCat.org] [DOI] (I e)

Francesca Marini, Alberto Falchetti, Francesca Del Monte, Silvia Carbonell Sala, Alessia Gozzini, Ettore Luzi, Maria Luisa Brandi
Multiple endocrine neoplasia type 1.
Orphanet J Rare Dis: 2006, 1;38
[PubMed:17014705] [WorldCat.org] [DOI] (I e)

Peter C Scacheri, Sean Davis, Duncan T Odom, Gregory E Crawford, Stacie Perkins, Mohamad J Halawi, Sunita K Agarwal, Stephen J Marx, Allen M Spiegel, Paul S Meltzer, Francis S Collins
Genome-wide analysis of menin binding provides insights into MEN1 tumorigenesis.
PLoS Genet: 2006, 2(4);e51
[PubMed:16604156] [WorldCat.org] [DOI] (I p)

F Ki Wong, J Burgess, M Nordenskjöld, C Larsson, B Tean Teh
Multiple endocrine neoplasia type 1.
Semin Cancer Biol: 2000, 10(4);299-312
[PubMed:10966852] [WorldCat.org] [DOI] (P p)

Luis V Syro, Bernd W Scheithauer, Kalman Kovacs, Rodrigo A Toledo, Francisco J Londoño, Leon D Ortiz, Fabio Rotondo, Eva Horvath, Humberto Uribe
Pituitary tumors in patients with MEN1 syndrome.
Clinics (Sao Paulo): 2012, 67 Suppl 1;43-8
[PubMed:22584705] [WorldCat.org] [DOI] (I p)


Sara Casella, Alessandra Bielli, Alessandro Mauriello, Augusto Orlandi
Molecular Pathways Regulating Macrovascular Pathology and Vascular Smooth Muscle Cells Phenotype in Type 2 Diabetes.
Int J Mol Sci: 2015, 16(10);24353-68
[PubMed:26473856] [WorldCat.org] [DOI] (I e)

Akram T Kharroubi, Hisham M Darwish
Diabetes mellitus: The epidemic of the century.
World J Diabetes: 2015, 6(6);850-67
[PubMed:26131326] [WorldCat.org] [DOI] (P p)

Ebtesam A Al-Suhaimi, Adeeb Shehzad
Leptin, resistin and visfatin: the missing link between endocrine metabolic disorders and immunity.
Eur J Med Res: 2013, 18;12
[PubMed:23634778] [WorldCat.org] [DOI] (I e)

Gopi Krishna Kolluru, Shyamal C Bir, Christopher G Kevil
Endothelial dysfunction and diabetes: effects on angiogenesis, vascular remodeling, and wound healing.
Int J Vasc Med: 2012, 2012;918267
[PubMed:22611498] [WorldCat.org] [DOI] (I p)

Minako Imamura, Shiro Maeda
Genetics of type 2 diabetes: the GWAS era and future perspectives [Review].
Endocr J: 2011, 58(9);723-39
[PubMed:21778616] [WorldCat.org] [DOI] (I p)

Kakali Ghoshal, Maitree Bhattacharyya
Adiponectin: Probe of the molecular paradigm associating diabetes and obesity.
World J Diabetes: 2015, 6(1);151-66
[PubMed:25685286] [WorldCat.org] [DOI] (P p)

Hadi A R Hadi, Jassim Al Suwaidi
Endothelial dysfunction in diabetes mellitus.
Vasc Health Risk Manag: 2007, 3(6);853-76
[PubMed:18200806] [WorldCat.org] (P p)

Alan W Stitt, Tim M Curtis
Advanced glycation and retinal pathology during diabetes.
Pharmacol Rep: 2005, 57 Suppl;156-68
[PubMed:16415497] [WorldCat.org] (I p)

Alexander Tenenbaum, Enrique Z Fisman, Michael Motro
Metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus: focus on peroxisome proliferator activated receptors (PPAR).
Cardiovasc Diabetol: 2003, 2;4
[PubMed:12834541] [WorldCat.org] [DOI] (I e)

H Keen, R J Jarrett
The WHO multinational study of vascular disease in diabetes: 2. Macrovascular disease prevalence.
Diabetes Care: 1979, 2(2);187-95
[PubMed:520123] [WorldCat.org] [DOI] (P p)

Samir Bhattacharya, Debleena Dey, Sib Sankar Roy
Molecular mechanism of insulin resistance.
J Biosci: 2007, 32(2);405-13
[PubMed:17435330] [WorldCat.org] [DOI] (P p)

Doron Aronson, Elliot J Rayfield
How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms.
Cardiovasc Diabetol: 2002, 1;1
[PubMed:12119059] [WorldCat.org] [DOI] (I e)