Patología pancreática

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Patología pancreática

Contenido

INTRODUCCIÓN

Situado en una localización posterior de la parte superior del abdomen, el páncreas es uno de los órganos “ocultos” del cuerpo, de forma que resulta prácticamente imposible palparlo clínicamente. Debido a la gran reserva funcional de sus componentes tanto exocrinos como endocrinos, las enfermedades que alteran su función sólo producen signos o síntomas cuando se encuentran ya en estadios muy avanzados. El páncreas es un órgano retroperitoneal que se extiende desde el asa en "C" del duodeno hasta el hilio del bazo. Como promedio este órgano mide 20cm de longitud y pesa 90g en los hombres y 85g en las mujeres.

El páncreas se origina a partir de la fusión de las evaginaciones dorsal y ventral del intestino anterior, que se reúnen para formar un solo órgano.

Algunas lesiones mortales se manifiestan únicamente por la presión que ejercen sobre las estructuras vecinas y sobre los nervios que discurren por el retroperitoneo.

La vascularización adyacente pude utilizarse para dividirlo en tres partes: cabeza, el cuerpo y la cola. Se relaciona anatómicamente con el duodeno, la ampolla de Vater, la arteria mesentérica superior, la vena porta, el bazo y sus estructuras vasculares, el estómago, el colon transverso, el lóbulo izquierdo del hígado y los recesos inferiores de la transcavidad de los epiplones.

Es un órgano de color pardo rosado, bien lobulado debido a los tabiques de colágeno que subdividen el parénquima en lóbulos microscópicos.

Posee un conducto principal, o conducto de Wirsung, y un conducto accesorio, o conducto de Santorini. El conducto de Wirsung suele desembocar en el duodeno a la altura de la papila de Vater, mientras que el conducto de Santorini lo hace a través de una papila menor propia a 2cm de distancia de la de Vater. En la mayoría de los adultos, el conducto pancreático principal confluye con el conducto colédoco en un punto proximal a la papila de Vater, lo que crea la ampolla de Vater, un conducto común para el drenaje biliar y pancreático.

Histológicamente, el páncreas tiene dos componentes: las glándulas exocrinas y las glándulas endocrinas. La porción exocrina está formada por numerosas glándulas pequeñas (acinos) compuestas por células epiteliales cilíndricas o piramidales orientadas en sentido radial alrededor de la circunferencia de la glandula. Las células acinares son fuertemente basófilas, debido a la abundancia de retículo endoplásmico existente en la porción basal de sus citoplasmas, que, además poseen un Aparato de Golgi supranuclear bien desarrollado, formando parte de un complejo secretor que fabrica gránulos de zimógeno, unidos a la membrana, y muy ricos en enzimas digestivas. Cuando las células acinares reciben el estímulo adecuado, estas vesículas con zimógeno emigran hacia la membrana plasmática apical y se rompen en el punto de unión, liberando su contenido a la luz del acino.

Las patologías más significativas del páncreas endocrino son la diabetes mellitus y las neoplasias. Ejemplos de las enfermedades del páncreas exocrino son fibrosis quística, alteraciones congénitas, pancreatitis aguda y crónica, y las neoplasias.

MALFORMACIONES

Dentro de las alteraciones congénitas, pueden aparecer alteraciones en proceso de fusión de los primordios pancreáticos dorsal y ventral. En general no producen patología, pero otras, especialmente las que afectan al sistema ductal, pueden acompañarse de problemas.

  • Agenesia. Es la ausencia complete del páncreas; no es muy frecuente. Está asociado a unas malformaciones incompatibles con la vida.
  • Páncreas dividido (Páncreas divisum). Es la alteración congénita clínica significativa más frecuente del páncreas. Se debe a un fallo en la fusión de los sistemas ductales de los primordios pancreáticos ventrales y dorsales. Como consecuencia, la mayor parte del páncreas (formado por el primordio dorsal) drena a través del conducto pancreático dorsal y papel menor. El conducto de Wirsung, que normalmente es el conducto principal, es muy corto y solo drena una pequeña porción de la cabeza a través de la papila principal de Vater. La estenosis relativa producida por la gran cantidad de secreciones pancreáticas que pasan a través de la papila meno r predisponen a los pacientes con páncreas dividido a desarrollar pancreatitis crónica.
  • Páncreas anular. Es un patología relativamente rara y normalmente asociada a otras. Se desarrolla embriológicamente cuando una parte del primordio pancreático ventral se queda fija, mientras la otra parte rodea al duodeno. Cuando esta porción del primordio ventral se fusiona con la cabeza del páncreas, se forma un anillo de t. pancreático normal que rodea la segunda porción del duodeno. El páncreas anular se puede presentar en fases precoces de la vida o en el adulto con signos y síntomas de obstrucción duodenal (distensión gástrica y vómitos).
  • Páncreas ectópico. Es la presencia de tejido pancreático localizado fuera del páncreas. Generalmente, estas nuevas localizaciones son el estomago, duodeno, yeyuno, divertículo de Meckel e íleon, y se sitúan dentro de ellos en la submucosa. Suelen ser restos de pequeños tamaño, formados por ácinos pancreáticos y glándulas con la presencia ocasional de islotes de Langerhans. Pueden producir dolor por inflamación, incluso pueden inducir un sangrado en la mucosa. Además son localización de tumores de los islotes.

PANCREATITIS

La pancreatitis es la inflamación del páncreas asociada a una lesión del parénquima exocrino. Sus manifestaciones clínicas oscilan en gravedad, desde una enfermedad leve que remite espontáneamente, hasta un proceso inflamatorio agudo mortal en potencia, y su duración varia desde un ataque transitorio hasta la pérdida permanente de su función.

El páncreas es una glándula grande detrás del estómago y cerca del duodeno (la primera parte del intestino delgado). El páncreas segrega jugos digestivos, o enzimas, en el duodeno a través de un tubo llamado el conducto pancreático. Las enzimas pancreáticas se unen a la bilis - líquido producido en el hígado y almacenado en la vesícula biliar - para digerir los alimentos. El páncreas también libera las hormonas insulina y glucagón en el torrente sanguíneo. Estas hormonas ayudan al cuerpo a regular la glucosa que se necesita de los alimentos para obtener energía.

Normalmente, las enzimas digestivas segregadas por el páncreas no se activan hasta que llegan al intestino delgado, pero cuando el páncreas se inflama, como en el caso de la pancreatitis, las enzimas de su interior atacan y dañan los tejidos que las producen.

La pancreatitis puede ser aguda o crónica. De cualquier forma es una patología seria y puede llevar a complicaciones como son el sangrado, la infección y el daño permanente del tejido. Ambas formas de pancreatitis son más frecuentes en hombres que en mujeres.

Las causas más comunes de la pancreatitis son los cálculos biliares y el abuso del alcohol; aunque a veces la causa de la pancreatitis no se puede encontrar.

Los síntomas de pancreatitis aguda incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, fiebre y taquicardia. El tratamiento para la pancreatitis aguda incluye antibióticos y medicamentos para el dolor por vía intravenosa. La cirugía es a veces necesaria para tratar las complicaciones. La pancreatitis aguda puede convertirse en crónica si el tejido pancreático es permanentemente destruído y desarrolla cicatrices.

Los síntomas de la pancreatitis crónica incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, pérdida de peso, diarrea y deposiciones grasas. El tratamiento para la pancreatitis crónica puede incluir líquidos intravenosos, medicamentos para el dolor, un bajo contenido de grasa, una dieta nutritiva, y suplementos de enzimas. La cirugía puede ser necesaria para extirpar parte del páncreas.

Pancreatitis aguda

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Imagen macroscópica de pancreatitis aguda hemorrágica
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Imagen histológica de pancreatitis aguda

Es una lesión reversible del parénquima pancreático asociada a la inflamación. Las enfermedades de las vías biliares y el alcoholismo explican alrededor del 80% de los casos en los países occidentales. El cociente ente el sexo masculino y el femenino es de 1:3 en el grupo de trastornos de las vias biliares y de 6:1 en los que sufren alcoholismo. Las causas menores de pancreatitis aguda son las siguientes:

  • Obstrucción del sistema de conductos pancreáticos, no sólo por cálculos biliares, sino también por neoplasias periampulares, páncreas dividido, coledococeles, barro biliar y parásitos.
  • Medicamentos, como la furosemida o la azatioprina, entre otros.
  • Infecciones.
  • Trastornos metabólicos, como la hipertrigliceridemia, el hiperparatiroidismo y otros estados hipercalcémicos.
  • Una lesión isquémica por un shock, una trombosis vascular, una embolia o una vasculitis.
  • Traumatismos abdominales cerrados o daños yatrogénos sucedidos durante una intervención quirúrgica o de la una CPRE (colangiopancreatografía retrógrada endoscópica).
  • Alteraciones hereditarias de los genes que codifican las enzimas pancráticas y sus inhibidores.

Patogenia

Los cambios anatómicos de la pancreatitis aguda apuntan hacia una autodigestión del tejido pancreático por una activación inadecuada de las enzimas pancreáticas. La activación inadecuada del tripsinógeno es un fenómeno desencadenante. No se conocen del todo los mecanismos que desencadenan la activación de las enzimas pancráticas, pero existen pruebas a favor de tres posibles acontecimientos:

  1. Obstrucción del conducto pancreático: Los cálculos biliares o el barro biliar enclavados en la región de la ampolla de Vater pueden incrementar la presión ductal intrapancreática y determinar la acumulación de un líquido cargado de enzimas en el intersticio.
  2. Lesión primaria de las células acinares. Este mecanismo interviene de forma más evidente en la patogenia de la pancreatitis aguda causada por determinados virus, fármacos y un traumatismo directo sobre el órgano, así como en las pancreatitis agudas secundarias a isquemia o shock.
  3. Defectos en el transporte intracelular de las proenzimas dentro de las células acinares. Esta proenzimas alen inadecuadamente al compartimento intracelular que contiene hidrolasas lisosómicas, se activan y lisan los lisosomas, liberando todo su contenido.

El consumo de alcohol puede causar una pancreatitis aguda por diversos mecanismos. Su ingestión prolongada condiciona la secreción de un líquido pancreático cargado de proteínas, lo que se traduce en un depósito de espesos tapones proteínicos y en la obstrucción de los pequeños conductos pancreáticos. El alcohol también aumenta transitoriamente la secreción exocrina del páncreas y la contracción del esfínter de Oddi y posee efectos tóxicos sobre las células acinares.

Características clínicas

El dolor abdominal es el signo prínceps de la pancreatitis aguda. Entre sus características destacan la persistencia y la intensidad y, a menudo, aparece referido a la parte superior de la espalda; a veces puede asociarse a un dolor referido hacia el hombro izquierdo. Muchas veces la anorexia, las náuseas y los vómitos lo acompañan. La sospecha de una pancreatitis aguda se diagnostica básicamente por la presencia de unas concentraciones plasmáticas altas de amilasa y lipasa. La pancreatitis aguda genuina representa una urgencia médica. Estos pacientes suelen presentar un abdomena gudo desastroso de comienzo súbito.

Los datos de laboratorio consisten en una elevación de las concentraciones séricas de amilasa durante las primeras 24h, seguidas en el plazo de 72- 96h por un incremento de las concentraciones séricas de lipasa. En el 10% de los casos aparece glucosuria.

Aunque la mayoría de las personas que sufren una pancreatitis aguda se reponen por completo, cuando el cuadro es grave, un 5% fallecen de shock durante la primera semana de la enfermedad. El SDRA y la IRA son dos complicaciones amenazadoras. En un 40- 60% de los casos con pancreatis aguda necrosante se infectan los residuros necróticos por los gram negativos del TD. Las secuelas de las pancreatitis agudas suelen corresponder a un absceso pancreático estéril y a un pseudoquiste pancreático.

Anatomía Patológica

Las alteraciones básicas son las siguientes:

a) Fuga microvascular que genera edema. b) Necrosis grasa por enzimas lipolíticas. c) Inflamación aguda. d) Destrucción proteolítica del parénquima pancreático. e) Destrucción de los vasos sanguíneos con la correspondiene hemorragia intersticial.


En su forma más leve, la pancreatitis intersticial aguda, los cambios histológicos quedan confinados a una ligera inflamación, edema intersticial y zonas focales de esteatonecrosis en el parénquima y en la grasa peripancreática.

En su forma más grave, la pancreatitis aguda necrosante, se observa una necrosis de los tejidos acinares y ductales y de los islotes de Langerhans. A nivel macroscópico el tejido pancreático presenta áreas de hemorragia negro- rojizas intercaladas con focos de esteatonecrosis blanco- amarillentos. En su forma más grave, la pancreatitis hemorrágica, una amplia necrosis parenquimatosa va acompañada por una tremenda hemorragia en el tejido de la glándula.

Pancreatitis crónica

Se define como una inflamación del páncreas con destrucción irreversible del parénquima exocrino, fibrosis y, en las últimas etapas, desaparición del parénquima endocrino. La distinción entre pancreatitis crónica y aguda radica en el deterioro irreversible del funcionamiento pancreático en la crónica. La causa más frecuente de la pancreatitis crónica es el consumo excesivo y sostenido de alcohol. Otras causas pueden ser:

  • Obstrucción duradera del conducto pancrático por pseudoquistes, cálculos, traumatismos, neoplasias o páncreas dividido.
  • Pancreatitis tropical.
  • Pancreatitis hereditaria, ocasionada por mutaciones de la línea germinal en PRSS1(gen del tripsinógeno catiónico) o SPINK1 (gen del inhibidor de las serinproteasa de tipo Kazal- 1).
  • Mutaciones en el gen CFTR (gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. Su presencia disminuye la secreción de bicarbonato en las células ductales del páncreas, lo que favorece los tapones proteícos y la aparición de la pancreatitis crónica.

Patogenia

No es bien conocida. Casi todas las personas que sufren episodios repetidos de pancreatitis aguda más adelante desarrollan una pancreatitis crónica. Se ha planteado que la pancreatitis aguda pone en marcha una secuencia de fibrosis perilobilillar, distorsión de los conductos y alteración de la secreciones pancreáticas. Con el tiempo, y después de múltiples episodios, esto puede desembocar en una desaparición del parénquima pancreático con fibrosis. Los fenómenos que se han propuesto para explicar una pancreatitis crónica son los siguientes:

  1. Obstrucción ductal por concreciones. Se cree que parte de los se agentes responsables de la pancreatitis crónica aumentan la concentración de las proteínas en el jugo pancreático. Su intervención cra los tapones ductales típicos de la pancreatis crónica alcohólica.
  2. Efectos tóxicos. Las toxinas, entre ellas el alcohol y sus metabolitos, pueden ejercer un efecto tóxico sobre las células acinares.
  3. Agresión oxidativa. Suscitada por el alcohol, puede generar radicales libres en las células acinares, lo que provoca la oxidación de los lípidos en las membranas y la activación de distintos factores de transcripción (AP-1 Y NF-KB)que, a su vez, inducen la expresión de quimiocinas que atraen a mononucleares.

Características clínicas

La pancreatitis crónica puede adoptar muchas formas diferentes. Una posibilidad es su vinculación a unos ataques repetidos de dolor abdominal de intensidad moderada, crisis repetidas de dolor suave o un dolor persistente en el abdomen y en la espalda. A vece la enfermedad es absolutamene asintomática hasta que se desarrolla una insuficiencia pancreática y una DM, esta última por la destrucción de los islotes de Langerhans. En otros casos, los ataques repetidos de ictericia o una dispepsia vaga puede sugerir una enfermedad pancreática.

Aunque la pancreatitis crónica no suele amenazar la vida de forma inmediata, las perspectivas a largo plazo para las personas que la sufren son malas, con una mortalidad del 50% al cabo de 20- 25 años. Puede producirse una insuficiencia pancreática exocrina grave y una malabsorción crónica, así como DM. En otro pacientes, el dolor crónico intenso llegará a convertirse en un problema dominante.

Anatomía Patológica

La pancreatitis crónica se caracteriza por una fibrosis parenquimatsoa, una reducción en el número y las dimensiones de los acinos con relativa conservación de los islotes de Langerhans y una dilatación variable de los conductos pancreáticos. Estos cambios suelen acompañarse de un infiltrado inflamatorio alrededor de los lobulillos y conductos. La pérdida de los acinos es un rasgo constante. Los islotes de Langerhans restantes quedan enterrados en el tejido esclerótico y pueden fusionarse y aparecer aumentados de tamaño.

A nivel macroscópico, la glándula tiene una consistencia dura y los conductos, a veces, están sumamente dilatados y existen concreciones calcificadas visibles.

TUMORES PANCREÁTICOS

En el páncreas pueden desarrollarse tumores tanto benignos como malignos y tanto en el páncreas endocrino como exocrino.

Tumores pancreáticos exocrinos

La mayoría de los tumores de páncreas exocrino son neoplasias glandulares, sólidas y malignas, a las que se le designa de forma general como carcinoma de páncreas. No obstante, algunos de ellos son quísticos, y pueden ser lesiones benignas, limítrofes y malignas.

Tumores quísticos

Representan menos del 5% de todas las neoplasias malignas pancreáticas y son más frecuentes en mujeres de 60 años. Suelen afectar al cuerpo y a la cola y se manifiestan como masas indoloras de crecimiento lento.

Algunos son quísticas multiloculares, llenas de secreciones mucinosas, los tumores quísticos mucinosos o cistoadenomas mucinosos. Pueden ser tumores benignos, de malignidad intermedia y malignos. Macroscópicamente son masas redondeadas, bien delimitadas, con superficie extrerna grisácea y lobulada. Al corte se observan espacios quisticos uniloculados rellenos de mucina espesa y pegajosa. A nivel microscópico son quistes revestidos por células epiteliales columnares mucinosas sin atipia celular o con atipia de grado intermedio.

La única forma de distinguir la variante benigna, el cistoadenoma, de la maligna, el cistoadenocarcinoma, es un estudio anatomopatológico tras la extirpación quirúrgica completa. Existe un tumor raro con secreción serosa, el adenoma microquístico o cistoadenoma seroso, que casi siempre es benigno, asintomático . Tiene una prevalencia del 1-2%. A nivel macroscópico se presenta como un tumor no encapsulado de especto esponjoso en la superficie de corte con quistes pequeños en torno a una cicatriz estrellada central. Microscópicamente se observan quistes revestidos por células epiteliales cúbicas con citoplasmas claros cargados de glucógeno y también proyecciones papilares ocasionales sin eje fibrovascular central.

El tumor sólido- quístico (papilar-quístico)

Es un tumor poco frecuente que afecta sobre todo a niñas adolescentes y a mujeres menores de 35 años. Se trata de un tumor grande, redondeado, bien circunscrito, que muestra zonas sólidas y quísticas. Histológicamente, las células tumorales son pequeñas y uniformes, y tienen un citoplasma eosinófilo finamente granular. Crecen formando capas sólidas o proyecciones papilares, causan molestias y dolor abdominal y suelen curar con la extirpación.

Neoplasia mucinosa papilar intraductal

Tumor pancreático intraductal formado por proliferaciones papilares de células epiteliales productoras de mucinas que tienen alguna diferenciación gastroentérica. Son raros con una prevalencia del 1%. Son más frecuentes en varones. Tienen una clínica semejante a la pancreatitis, presentan una insuficiencia pancreática con esteatorrea. A nivel macroscópico se observan unos conductos pancreáticos dilatados conteniendo uno o múltiples tumores sesiles y material mucinoso pegajoso. Los conductos se encuentran delimitados por epitelio columnar productor de mucina con atipia celular.

Tumores páncreas endocrino

En comparación con los tumores del páncreas exocrino, los de las células de los islotes son raros. Son más frecuentes en los adulros y pueden afectara a cualquier zona del páncreas, surgiendo en el interior del tejido pancreático o en los tejidos inmediatamente peripancreáticos. Su aspecto es similar a los tumores carcinoides de cualquier otra localización del aparato digestivo.

Los tumores de los islotes pueden ser únicos o múltiples y benignos o malignos, pudiendo metastatizar estos últimos en los ganglios linfáticos y en el hígado. Cuando son múltiples puede estar cada unos de ellos formado por un tipo celular distinto. Lo habitual es que produzcan enzimas pancreáticas, pero pueden ser totalmente afuncionantes.

Hay tres síndromes frecuentes y definidos que se asocian a los tumores de las células de los islotes.

Hiperinsulinismo (Insulinoma)

Los tumores más frecuentes son los de las células beta, que pueden fabricar tal cantidad de insulina como para producir una hipoglucemia clínicamente significativa.

Morfologia: Se encuentran sobretodo en el interior del páncreas y suelen ser benignos. La mayoría son lesiones únicas, aunque pueden observarse lesiones múltiples o tumores ectópicos. Los carcinomas verdaderos sólo representan el 10% de los casos y se diagnostican por la infiltración local y las metástasis a distancia. Los solitarios suelen ser pequeños (normalmente menos de 2cm) y son nódulos pálidos o rojo parduzcos, encapsulados y localizados en cualquier lugar del páncreas. Histológicamente, estos tumores benignos parecen islotes gigantes. Ni siquiera las lesiones malignas muestran muchos signos de anaplasia, y parecen estar engañosamente encapsulados. En su interior hay insulina y en su interior se observa al igual que en las células beta normales gránulos redondeados ocupados por cristales poligonales o rectangulares densos, separados de la membrana que los rodea por un halo claro. El hiperinsulinismo puede deberse también a una hiperplasia difusa de los islotes, lesión más frecuente en recién nacidos de madres diabéticas.

Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinomas)

La excreción excesiva de gastrina suele tener su origen en tumores productores de dicha hormona (gastrinomas) que pueden desarrollarse tanto en el duodeno como en el propio páncreas. Morfología: Más de la mitad de los tumores productores de gastrina muestran infiltración local o han metastatizado ya en el momento de ser diagnosticados. En algunos casos, se encuentran en pacientes con otros tumores endocrinos. Al igual que los secretores de insulina, estos son histológicamente anodinos y rara vez muestran una anaplasia importante. Este síndrome puede producir úlceras pépticas debido a la secreción extrema de ácido gástrico.

Los tumores de células alfa (glucagonomas)

Se asocian al ascenso de las concentraciones séricas de glucagón. Son más frecuentes en mujeres peri o postmenopáusicas y se caracterizan por unos niveles plasmáticos de glucagón extraordinariamente alto. Tumores de células gamma (somatostatinomas) son extraordinariamente difíciles de localizar antes de la intervención. Se caracterizan por unos niveles plasmáticos elevados de somatostatinas.

El VIPoma (tumor diarreogénico de las células de los islotes). Produce diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria debido a la liberación de VIP por el tumor. Algunas producen infiltración local y metástasis.

Tumores carcinoides del páncreas productores de serotonina son muy raros.

CARCINOMA DE PÁNCREAS

Patogenia y genética

Poco se sabe acerca de la etiologia del mismo. La influencia ambiental más importante es el tabaco, ya que sus tasas de incidencia son varias veces superiores en los fumadores, que en los que no lo son. Se han propuesto otros factores ambientales, como la ingestión crónica de alcohol, y el consumo de dietas hipercalóricas ricas en grasas, pero no ha podido establecerse que se trate de factores constantes.

El cáncer pancreático afecta con frecuencia a pacientes con pancreatitis crónica.En más del 90% de los cánceres pancreáticos se encuentran mutaciones puntuales en el codón 12 de K-ras y en el 60-80% de ellos existen mutaciones de p53. Parece que las mutaciones de K-ras son el primer acontecimiento, ya que son frecuentes en los enfermos con pancreatitis crónica.

Manifestaciones Clínicas

Los carcinomas de páncreas pasan inadvertidos hasta que su crecimiento produce alteraciones en las estructuras vecinas. El dolor comienza cuando erosionan la pared posterior del abdomen y afectan a las fibras nerviosas de la zona. Éste suele ser el primer síntoma, pero en el momento en que se encuentra, el cáncer suele ser ya incurable.

La mayor parte de los carcinomas de la cabeza se asocian a ictericia, pero es raro que este signo llame la atención hacia un cáncer infiltrante en una fase lo bastante temprana. La pérdida de peso, la anorexia y el malestar y la debilidad generalizadas tienden a aparecer cuando la enfermedad está en estadios avanzados.

La evolución sintomática del carcinoma pancreático es breve y progresiva. Pese a la tendencia de las lesiones de la cabeza a obstruir el sistema biliar, menos del 15% de los tumores pancreáticos son extirpables en el momento de su diagnóstico. Se ha demostrado la utilidad diagnóstica de algunas técnicas, como la ecografía y la TC; la realización de biopsias percutáneas con aguja puede evitar la necesidad de proceder a una laparotomía exploradora.

Anatomía Patológica

Aproximadamente el 60% de los canceres de este órgano surgen en la cabeza, el 15% en el cuerpo y el 5% en la cola; en el 20% hay una afectación difusa de la glándula. Prácticamente todas las lesiones son adenocarcinomas originados en el epitelio de los conductos. Algunos secretan mucina y poseen un estroma fibroso abundante. Las lesiones aparecen como masas duras, de color blanco grisáceo.

En los primeros estadíos, el tumor infiltra localmente, pero acaba extendiéndose a estructuras adyacentes. Los carcinomas de la cabeza acaban por infiltrar la región de la ampolla, produciendo la obstrucción del conducto biliar. También puede producirse una ulceración del tumor en la mucosa duodenal.

La obstrucción del colédoco provoca, en el 50% de los pacientes con carcinoma de páncreas, una distensión del arbol biliar.

Por el contrario, el carcinoma del cuerpo y de la cola no afecta a la via biliar, por lo que permanece silente durante algún tiempo y, cuando se descubre, puede ser ya muy grande y estar ampliamente diseminado. Estos tumores se propagan hacia los espacios retroperitoneales, comprimen los nervios adyacentes y, en ocasiones, infiltran el bazo, las glándulas suprarrenales, la columna vertebral, el colon transverso y el estómago. Es frecuente la afectación de los ganglios linfáticos peripancreáticos, mesentéricos, epiploicos y del hilio hepático, y el hígado suele estar aumentado de tamaño por los depósitos metastáticos. También se producen metástasis a distancia, sobre todo en pulmones y esqueleto.

Microscópicamente suelen tener aspecto de un adenocarcinoma de moderadamente diferenciado a indiferenciado, con grupos celulares con un patrón de crecimiento agresivo y mu infiltrante. La infiltración tumoral va acompañada de una fibrosis tumoral densa y existe tendencia a la infiltración perineural en el interior del órgano y fuera de él. Las glándulas malignas son anómalas, irregulares, pequeñas y abigarradas y aparecen revestidas por células epiteliales cúbicas o cilíndricas atípicas. Alrededor de un 10% adoptan un patrón adenoescamoso o un patrón de anaplasia con formación de células gigantes o con un aspecto histológico sarcomatoide. Algunos raros carcinomas derivan de las células acinares.

FIBROSIS QUÍSTICA

La fibrosis quística (FQ, mucoviscidosis) es la enfermedad autosómica recesiva mortal más frecuente en la población de raza blanca. Es característicamente más rara en sujetos asiáticos y negros. La FQ se caracteriza por un defecto generalizado en el proceso de secreción de todas las glándulas exocrinas. De hecho, la existencia de unas secreciones mucosas anormalmente viscosas que bloquean las vías respiratorias y los conductos pancreáticos justifica las dos manifestaciones clínicas más importantes de la enfermedad: las infecciones pulmonares crónicas y recidivantes y la insuficiencia pancreática. Además, aunque la estructura de las glándulas sudoríparas exocrinas es normal, y así se conserva durante toda la evolución de esta enfermedad, una alteración bioquímica característica y constante de la FQ es la elevada concentración de cloruro de sodio en el sudor.

Patogenia

El defecto fundamental radica en el transporte de iones cloro a través de los epitelios. Las alteraciones del moco se consideran secundarias al trastorno en el transporte de los iones cloro. En el epitelio normal, el transporte de iones cloro a través de la membrana celular se efectúa gracias a las proteínas transmembranosas que forman los canales de cloro. Estos canales son parecidos a compuertas que permiten la entrada o salida de los iones cloro de las células. Hay dos tipos de canales de cloro: los que se abren por una vía que depende del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y los regulados por iones calcio. En la FQ, los canales de cloro dependientes de AMPc, también denominados “reguladores de la conductancia transmembranosa en la fibrosis quística" (CFTR), son anómalos. Las mutaciones en el gen CFTR hacen que las membranas epiteliales sean relativamente impermeables a los iones cloro. Sin embargo, la repercusión de este defecto sobre la función de transporte es distinta según los tejidos. Por ejemplo, en las glándulas sudoríparas, la concentración de sodio y cloro secretados hacia la luz glandular es normal, pero el epitelio que reviste los conductos sudoríparos es impermeable a cloro. Por tanto, cuando el sudor se desplaza a la superficie, no se produce la reabsorción normal de cloro y del catión sodio acompañante a través de CFTR, lo que justifica el aumento de la concentración de NaCl en el sudor de los pacientes. En las vías respiratorias, el flujo de iones cloro y las consecuencias de la mutación en CFTR son muy diferentes. En el epitelio respiratorio normal, el cloro se secreta hacia las vías respiratorias a través de canales específicos dependientes de AMPc. El transporte deficiente de cloro desde el epitelio hacia la luz de las vías respiratorias provoca una serie de efectos secundarios que, con el tiempo, aumentan la absorción de sodio y agua desde los espacios aéreos hacia la sangre, con la consiguiente disminución del contenido hídrico de la capa de moco que recubre el epitelio respiratorio. Esta deshidratación de la capa de moco reduce la eficacia de la acción mucociliar y favorece la acumulación de secreciones viscosas que obstruyen las vías respiratorias y predisponen a las infecciones pulmonares de repetición.

Sin embargo, la obstrucción por sí sola no parece suficiente para explicar la patogenia de la enfermedad pulmonar, por lo que se cree que existen muchos otros factores que contribuyen a ella. En la FQ, la respuesta inflamatoria en el pulmón es exagerada y, a la vez, ineficaz. La reacción inflamatoria neutrófila excesiva no parece depender de la infección; por ejemplo, el líquido broncoalveolar de los pulmones de estos lactantes contiene concentraciones elevadas de interleucina 8, una de las principales sustancias quimiotácticas para los neutrófilos en ausencia de infección. Cuando hay infección, la respuesta es aún más pronunciada. Además, la concentración del péptido antimicrobiano “defensina” es menor en los líquidos pulmonares. Estudios recientes indican que, debido al defecto en el canal de cloro, el epitelio consume más oxígeno de lo normal, lo que favorece la creación de un ambiente anaerobio. “Pseudomonas aeruginosa”, un microorganismo que en condiciones normales es aerobio, responde a este cambio adoptando un fenotipo mucoide, resistente a la fagocitosis por los neutrófilos. Por consiguiente, la intensa respuesta de neutrófilos lesiona los tejidos, mientras que las bacterias parecen quedar al margen de su acción.

La patogenia de la disfunción pancreática es aún menos conocida. La obstrucción de los conductos pancreáticos puede provocar una pérdida total de la función pancreática exocrina. El gen CFTR se encuentra en el cromosoma 7 (7q31-32) y hasta la fecha se han identificado más de 300 mutaciones. Alrededor del 70% de los pacientes tienen una mutación común caracterizada por la deleción de tres pares de bases, que causa la pérdida de una fenilalanina en la posición del aminoácido 508. el 30% restante se debe a otras alteraciones genéticas, tales como cambios del marco de lectura, mutaciones de sentido erróneo y mutaciones sin sentido. En cierta medida, la gravedad de las manifestaciones clínicas y los órganos afectados dependen de la naturaleza de la mutación. La mutación del aminoácido 508, la forma más frecuente, produce una ausencia prácticamente total de CFTR en la membrana celular y, por tanto, una impermeabilidad extrema a los iones cloro. Estos pacientes presentan una enfermedad grave con insuficiencia pancreática precoz y grados variables de enfermedad respiratoria. Por otro lado, en algunas de las otras mutaciones, mucho menos habituales, los canales de cloro permiten un transporte de cloro relativamente normal; los pacientes con estas mutaciones tienen concentraciones normales de NaCl en el sudor y la esterilidad masculina puede ser la única manifestación de la enfermedad.

Anatomía Patológica

Los cambios anatómicos de la FQ son muy variables y dependen de las glándulas que están afectadas y de la gravedad de su afectación. En los individuos con fibrosis quística no clásica, la enfermedad es bastante leve y no altera gravemente su crecimiento y desarrollo, y sobreviven fácilmente hasta la adolescencia o la vida adulta. En otros casos, la afectación pancreática es grave y altera la absorción intestinal debido a aquilia pancreática, y por lo tanto, malabsorción, inanición y estancamiento del crecimiento, y no solo altera la vida sino que también acorta la supervivencia. En otros casos, el defecto de la secreción mucosa da lugar a una acción mucociliar defectuosa, obstrucción de los bronquios y los bronquiolos, e infecciones pulmonares invalidantes y fatales. De esta forma, la fibrosis quística puede ser compatible con una vida larga o puede causar la muerte en la infancia. Es significativo que las glándulas sudoríparas, que producen una secreción hipertónica pero acuosa, no están afectadas morfológicamente.

  • Las anomalías pancreáticas existen aproximadamente en el 85-90% de los pacientes con FQ. En los casos más leves, pueden existir solo acumulaciones de moco en los conductos pequeños con alguna dilatación de las glándulas exocrinas. En los casos más avanzados, que suelen verse en los niños mayores o adolescentes, los conductos están completamente obstruidos, lo que causa atrofia de las glándulas exocrinas y fibrosis progresiva. Puede haber atrofia total de la porción exocrina del páncreas, quedando solo islotes dentro de un estroma fibrograsa. La pérdida total de la secreción pancreática exocrina altera la absorción de grasa y, por lo tanto, la avitaminosis A puede contribuir a la metaplasia escamosa del epitelio de cobertura de los conductos en el páncreas, que ya están lesionados por las secreciones mucosas espesas. También pueden encontrarse espesos tapones viscosos de moco en el intestino delgado de los niños. A veces, pueden causar obstrucción del intestino delgado, lo que se conoce como íleo meconial.
  • La afectación hepática sigue el mismo patrón básico. Los canalículos biliares están obstruidos por material mucinoso, acompañado de proliferación ductal e inflamación portal. La esteatosis hepática no es un hallazgo infrecuente en las biopsias hepáticas. Con el tiempo aparece cirrosis biliar focal, que en ocasiones afecta a todo el hígado, ocasionando nodularidad hepática difusa. Esta afectación hepática grave se encuentra solo aproximadamente en el 5% de los pacientes.
  • Las glándulas salivales están afectadas con frecuencia, con cambios histológicos similares a los descritos en el páncreas: dilatación progresiva de los conductos, metaplasia escamosa del epitelio de recubrimiento y atrofia glandular seguida de fibrosis.
  • Los cambios pulmonares son las complicaciones más graves de la enfermedad. Se originan por las secreciones mucosas viscosas de las glándulas submucosas del árbol respiratorio con obstrucción e infección secundarias de las vías aéreas. Los bronquiolos suelen estar distendidos con moco espeso asociado a hiperplasia e hipertrofia marcadas de las células secretoras de moco. Las infecciones sobreañadidas causan bronquitis crónica grave y bronquiectasias. En muchos casos, se producen abscesos pulmonares. “Staphylococcus aureus”, “Haemophilus influenzae” y “Pseudomonas aeruginosa” son los tres microorganismos más comunes responsables de infecciones pulmonares. Una forma mucoide de “P. aeruginosa” (productora de alginato) es especialmente frecuente y causa inflamación crónica. Incluso más grave es la frecuencia aumentada de infección por otra “Pseudomona, Burkholderia cepacia”. Esta bacteria oportunista es especialmente agresiva, y la infección por este microorganismo se ha asociado con enfermedad fulminante. Otros microorganismos bacterianos oportunistas emergentes incluyen “Stenotrophomonas maltophila” y “micobacterias no tuberculosas”, aunque la “aspergilosis broncopulmonar alérgica” ocurre también con mayor frecuencia en la fibrosis quística.

En el 95% de los hombres que sobreviven hasta la vida adulta se encuentra azoospermia e infertilidad; la ausencia bilateral congénita del conducto deferente (CBAVD) es un hallazgo frecuente en estos pacientes. Es algunos varones, la CBAVD puede ser el único dato que sugiere una mutación del CFTR de base.

Manifestaciones clínicas

Son muy diversas y pueden ser de leves a graves y aparecer entre el nacimiento y años más tarde. Aproximadamente el 5% a 10% de los casos llaman la atención clínica al nacer o poco después, debido a un episodio de íleo meconial. Con mayor frecuencia, las manifestaciones de malabsorción (deposiciones abundantes y fétidas, distensión abdominal y escaso aumento de peso) aparecen durante el primer año de vida. La falta de absorción de las grasas puede originar deficiencias de vitaminas liposolubles con signos de avitaminosis A, D, E y K. Si el niño sobrevive a estos embates, pueden surgir problemas pulmonares, tales como tos crónica, infecciones pulmonares persistentes, neumopatía obstructiva y cor pulmonale. Algunos pacientes también presentan manifestaciones respiratorias altas (sinusitis crónica, pólipos nasales recidivantes). Las infecciones pulmonares persistentes son las responsables del 80% al 90% de las muertes. Gracias al mejor control de estas infecciones, en la actualidad sobreviven más pacientes hasta la edad adulta, de manera que la esperanza de vida media es de unos 30 años.

El diagnóstico de FQ se basa en los datos clínicos y las alteraciones bioquímicas del sudor. Una prueba del sudor efectuada e interpretada correctamente es decisiva para el diagnóstico. El aumento de los electrolitos en el sudor es habitual (con frecuencia, la propia madre hace el diagnóstico porque su hijo tiene un “sabor salado”). El análisis bioquímico del sudor no es útil para la detección de los heterocigotos (en los que la concentración de NaCl en el sudor es normal) ni para el diagnóstico prenatal; sin embargo, dado que se ha clonado el gen de la FQ y más de dos terceras partes de los pacientes deben su enfermedad a una mutación única, hoy es posible detectar a los portadores de la mutación más frecuente. El estudio genético también resulta inapreciable para confirmar el diagnóstico de FQ en los pacientes con síntomas atípicos o en los casos en que resulta difícil efectuar la prueba del sudor o, como sucede en raras ocasiones, cuando ésta es normal. En las parejas que ya han tenido hijos afectados o que han sido identificados como portadores de FQ, el análisis de la mutación de la directa en el período prenatal proporciona resultados fiables en lo que concierne al estado del gen CFTR en el feto. No obstante, el número de mutaciones que pueden producir FQ es muy elevado, por lo que los estudios de base poblacional son difíciles.

Tratamiento

Un diagnóstico temprano de FQ y un plan de tratamiento integral pueden mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida. El control y vigilancia son muy importantes. De ser posible, los pacientes deben recibir cuidados en clínicas con especialidad en fibrosis quística, las cuales pueden encontrarse en muchas comunidades. Cuando los niños llegan a la adultez, deben transferirse a un centro especializado en fibrosis quística para adultos.

El tratamiento para los problemas pulmonares abarca:

  • Antibióticos para prevenir y tratar infecciones sinusales y pulmonares. Éstos se pueden tomar por vía oral o aplicarse por vía intravenosa o por medio de tratamientos respiratorios. Las personas con fibrosis quística pueden tomar antibióticos sólo cuando sea necesario o todo el tiempo. Las dosis por lo regular son más altas de lo normal.
  • Medicamentos inhalados para ayudar a abrir las vías respiratorias.
  • Terapia sustitutiva de la enzima DNAasa para diluir el moco y facilitar la expectoración.

Vacuna antigripal y vacuna antineumocócica polisacárida (PPV, por sus siglas en inglés) anualmente.

  • El trasplante de pulmón es una opción en algunos casos.
  • La oxigenoterapia se puede necesitar a medida que la enfermedad pulmonar empeora.

El tratamiento para problemas intestinales y nutricionales puede abarcar:

  • Una dieta especial rica en proteínas y calorías para niños mayores y adultos.
  • Enzimas pancreáticas para ayudar a absorber grasas y proteínas.
  • Suplementos vitamínicos, sobre todo las vitaminas A, D, E y K.
  • El médico puede sugerir otros tratamientos si usted tiene heces muy dura.

Bibliografía

  1. National Digestive Diseases Information Clearinghouse. Pancreatitis. NIH Publicación Nº 08–1596 Julio del 2008
  2. Kumar V, Abbas AK, Fausto N y Aster JC. Robbins y Cotran: Patología estructural y funcional. 8ª edición. Barcelona. Ed. Elsevier- Saunders, 2010. ISBN 9788480866606.
  3. MedLinePlus Fibrosis quística
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