Patología metabólica e infecciosa del hueso

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Patología metabólica e infecciosa del hueso

Contenido

GENERALIDADES

Las células óseas, osteoblastos y osteoclastos, regulan tanto la resorción como la formación de hueso. Los osteoclastos son los encargados de "destruir" la matriz ósea, con el finde aumentar los niveles de Ca en sangre, al contrario que los osteoblastos que son capaces de sintetizar nueva matriz. Los mediadores de sus efectos son el ligando de Rank, situado en la membrana de los osteoclastos interactúa con con el M-CSF produciendo una estimulación de la producción de osteoclastos. El otro mediador es la osteoprotegrina (OPG) que evita la resorción de Ca inhibiendo la diferenciación los osteoclastos.

Las principales hormonas que regulan el metabolismo del Ca y Fosfato, en resumidas cuentas son: 1. La Calcitonica, secretada en la glándula tiroides disminuye la actividad de los osteoclastos y aumenta la de los osteoblastos para bajar los niveles de Ca en sangre. Es estimulada por la hipercalcemia. 2. La parathormona, que en presencia de bajas concentraciones de Ca en la sangre es activada y secretada por las glándulas paratiroides, inhibiendo a los osteoblastos, estimulando a los osteoclastos, pudiendo llegar a provocar la formación de nuevos osteoclastos, aumentando la reabsorción renal de Ca y la excreción de P, para como finalidad aumentar el Ca en sangre. 3. La vitamina D, colecaciferol, a través de su precursor de la piel o del hígado, actua en el epitelio intestinal produciendo la absorción de Ca en el intestino. 4. Glucocorticoides, inhiben a los osteoblastos y los estrógenos previenen de la osteoporosis menopáusica, inhiben la movilización de Ca y reabsorción inducida por la PTH.

OSTEOPETROSIS

La osteopetrosis, también denominada enfermedad de los huesos de mármol y enfermedad de Albers-Schönberg, se refiere a un grupo de enfermedades genéticas infrecuentes caracterizadas por resorción ósea reducida y esclerosis ósea simétrica difusa por formación o función anormal de los osteoclastos. los huesos son anormalmente frágiles y se fracturan con facilidad. La osteopetrosis se clasifica en variantes según el tipo de herencia y los signos clínicos. Los dos grupos principales son las formas autosómica recesiva y autosómica dominante. La autosómica recesiva se divide a su vez en variante leve y grave. La variante autosómica recesiva grave y la autosómica dominante leve son las más frecuentes.

PATOGENIA

La mayoría de las mutaciones inherentes a la osteopetrosis interfieren con el proceso de acidificación de la laguna de resorción del osteoclasto necesario para disolver la hidroxiapatita cálcica del interior de la matriz. Los ejemplos destacados son los defectos autosómicos recesivos en el gen CA2 que codifica la anhidrasa carbónica II. 21 La anhidrasa carbónica II es necesaria para que los osteoclastos y las células tubulares renales generen protones a partir del dióxido de carbono y del agua. La ausencia de CAII impide al osteoclasto acidificar la laguna de resorción y disolver la hidroxiapatita, y también bloquea la acidificación de la orina por las células tubulares renales. En la forma autosómica recesiva grave de la enfermedad, una mutación en el gen CLCN7 del canal de cloro interfiere con la función de la bomba de protones H + -ATPasa localizada en el borde ondulado del osteoclasto. Otra forma autosómica recesiva grave está causada por una mutación en el gen TCIRG1, que codifica un componente de la bomba de protones. Una variante autosómica recesiva menos grave se debe a una mutación en el gen que codifica RANKL. No es sorprendente que estas personas tengan menos osteoclastos de lo normal. En animales, la osteopetrosis puede estar causada también por mutaciones en otros muchos genes, como M-CSF, RANK y OPG, que regulan la formación y la función del osteoclasto.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Los cambios morfológicos de la osteopetrosis se explican por una actividad deficiente del osteoclasto. Los huesos carecen de conducto medular y los extremos de los huesos largos son bulbosos (deformidad en matraz de Er lenmeyer) y deformes. Los agujeros neurales son pequeños y comprimen los nervios salientes. La esponjosa primaria, que en condiciones normales desaparece durante el crecimiento, persiste y ocupa la cavidad medular, por lo que no deja sitio para la médula hematopoyética e impide la formación de trabéculas maduras. El hueso depositado no sufre remodelado y tiende a presentar una estructura reticular. Al final, estas anomalías intrínsecas fragilizan el hueso y lo hacen vulnerable a la fractura. A nivel histológico, el número de osteoclastos puede ser normal, alto o bajo según el defecto genético subyacente.

CLÍNICA

La osteopetrosis maligna grave del lactante es autosómica recesiva y, por lo general, se manifiesta durante la gestación o poco después del parto. A menudo hay fracturas, anemia e hidrocefalia que provocan la muerte posparto. Los afectados que sobreviven hasta la etapa de la lactancia tienen defectos en los nervios craneales (atrofia óptica, sordera y parálisis facial) e infecciones repetidas –a menudo mortales– por la insuficiencia de la médula ósea extramedular, que, además, provoca hepatoesplenomegalia prominente. La forma autosómica dominante benigna puede pasar desapercibida hasta la adolescencia o la etapa adulta, cuando se descubre en radiografías realizadas por fracturas repetidas. Estas personas pueden padecer también anemia y déficits leves de los nervios craneales. La osteopetrosis fue la primera enfermedad genética tratada con trasplante de médula ósea, porque los osteoclastos proceden de precursores monocíticos de la médula ósea. Las células progenitoras donantes producen osteoclastos con función normal, que revierten muchas de las anomalías óseas.

OSTEOPOROSIS

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por huesos porosos y masa ósea reducida. Los cambios estructurales asociados predisponen a la fractura del hueso. Puede presentarse en huesos o regiones específicas, como en la osteoporosis por desuso de una extremidad, o puede afectar a todo el esqueleto, como consecuencia de una enfermedad ósea metabólica.

La osteoporosis generalizada puede ser primaria (posmenopáusica, senil e idiopática) o secundaria a un gran número de patologías (trastornos endocrinos, digestivos, neoplasias, medicamentos, etc.).

Prevalencia

Es más frecuente su presencia en las etapas posmenopáusica y senil, en las que la pérdida de masa ósea hace al esqueleto vulnerable a las fracturas. En el caso de la posmenopáusica afecta principalmente a mujeres como consecuencia de una disminución brusca de estrógenos, la osteoporosis senil afecta a ambos sexos por igual y más a las personas de raza blanca que a las de raza negra.

Patogenia

Una vez alcanzada la masa ósea máxima (al principio de la edad adulta), sobreviene un ligero déficit en la formación de hueso con cada ciclo de resorción y formación de cada unidad multicelular básica. Por tanto, la pérdida de masa ósea asociada a la edad es un fenómeno biológico normal y previsible.

Actualmente, se manejan diversas hipótesis sobre la patogenia de la osteoporosis:

1) Los cambios asociados a la edad en las células y en la matriz óseas tienen una repercusión importante sobre el metabolismo óseo. Los osteoblastos de personas ancianas tienen una capacidad reducida de proliferación y biosíntesis en comparación con los osteoblastos de personas más jóvenes. Además, las proteínas asociadas a la matriz extracelular (como factores de crecimiento que promueven la actividad sintética osteoblástica) pierden su potencia biológica con el tiempo. El resultado neto es una disminución de la capacidad para formar hueso. Esta forma de osteoporosis denominada osteoporosis senil se clasifica como variante con recambio bajo.

2) La actividad física escasa o nula aumenta la tasa de pérdida ósea, ya que las fuerzas mecánicas estimulan el remodelado óseo normal. No hay duda de que la reducción de la actividad física asociada al envejecimiento contribuye a la osteoporosis senil.

3) Los factores genéticos juegan un papel fundamental en el desarrollo de la osteoporosis (entre el 60 y el 80% de la variación en la densidad ósea está determinada genéticamente). Los principales genes asociados son RANKL, OPG y RANK, que codifican reguladores clave de los osteoclastos.

4) El estado nutricional de calcio en el organismo también es importante. Un consumo deficiente de calcio, generalmente durante la adolescencia, limita la masa ósea definitiva. Por tanto, estas personas tienen más riesgo de sufrir osteoporosis. A su vez, una concentración elevada de PTH y una concentración baja de vitamina D pueden influir pueden influir también en la aparición de osteoporosis senil.

5) Influencias hormonales. La osteoporosis posmenopáusica se caracteriza por una aceleración dependiente de hormonas de la pérdida ósea que sucede durante la década siguiente a la menopausia. La deficiencia de estrógenos es la causa principal de este fenómeno; por tanto, la reposición de estrógenos en la menopausia protege de la pérdida ósea. Los efectos de los estrógenos en la masa ósea están mediados por citocinas: la reducción de la concentración de estrógenos aumenta la secreción de citocinas inflamatorias por monocitos sanguíneos y células de la médula ósea. Estas citocinas estimulan la atracción y la actividad de los osteoclastos, al aumentar la concentración de RANKL (actividad osteoclástica) y disminuir la expresión OPG (actividad osteoblástica). Hay una actividad osteoblástica compensadora, aunque no al mismo ritmo, por lo que se produce una osteoporosis por recambio alto.

Anatomía patológica

La osteoporosis posmenopáusica y la senil afectan a todo el esqueleto, aunque con más intensidad a algunas regiones. En la osteoporosis posmenopáusica, el aumento de la actividad osteoclástica afecta principalmente a los huesos con aumento del área de superficie, como el compartimento esponjoso de los cuerpos vertebrales. Las láminas esponjosas presentan perforaciones, se adelgazan y pierden sus interconexiones con aparición de microfracturas progresivas y, finalmente, colapso vertebral.

En la osteoporosis senil la cortical se adelgaza por resorción subperióstica y endóstica, y los sistemas haversianos se ensanchan. El hueso resultante tiene una composición normal.

Manifestaciones clínicas

Dependen de los huesos afectados. Las fracturas vertebrales frecuentes en la columna torácica y lumbar producen dolor y, cuando son múltiples, pueden causar una pérdida de altura considerable y distintas deformidades, como lordosis lumbar y cifoescoliosis. Las complicaciones de las fracturas del cuello femoral, pelvis o vértebras, como la embolia pulmonar y la neumonía, son frecuentes y causan una importante mortalidad.

Diagnóstico

El diagnóstico mediante radiografía simple no es fiable hasta que se ha perdido del 30 al 40% de la masa ósea. Además, la concentración sérica de calcio, fósforo y fosfatasa alcalina no es diagnóstica. Por estas razones, es difícil establecer un diagnóstico preciso de la osteoporosis, ya que permanece asintomática hasta que la fragilidad ósea está muy avanzada. Las mejores técnicas para determinar con precisión el grado de pérdida ósea son, aparte de la biopsia, la absorciometría de rayos X de energía doble y la tomografía computarizada cuantitativa, que miden la densidad ósea.

Prevención y tratamiento

Consisten en el ejercicio, un consumo adecuado de calcio y vitamina D, y los fármacos (bifosfonatos) que se unen al hueso e inhiben los osteoclastos.

OSTEOMALACIA

El raquitismo y la osteomalacia son un grupo de enfermedades de causas variables caracterizadas por un defecto de mineralización ósea, relacionado más frecuentemente con una falta de vitamina D o cierta alteración de su metabolismo. El término raquitismo hace referencia al trastorno del crecimiento óseo en niños que produce deformaciones esqueléticas características. En el adulto el trastorno se denomina osteomalacia porque el hueso que se forma durante el proceso de remodelación está poco mineralizado. Ello produce una osteopenia y predisposición a sufrir fracturas por sobrecarga mínima.

El raquitismo y la osteomalacia pueden ser el resultado en la absorción o el metabolismo de la vitamina D o, menos frecuentemente, de trastornos que afectan a la función de la vitamina D o a una alteración de la homeostasis del calcio y el fósforo. Cualquiera que sea la base, un déficit de vitamina D tiende a producir hipocalcemia. Cuando hay hipocalcemia, aumenta la producción de PTH que activa la α1-hidroxilasa renal aumentando así la cantidad de vitamina D activa y la absorción de calcio; moviliza el calcio del hueso; disminuye la excreción renal de calcio, y aumenta la excreción renal de fosfato.

Así pues, la concentración de calcio sérico se establece en casi la normalidad, pero persiste la hipofosfatemia, y de esta manera empeora la mineralización del hueso.

Anatomía patológica

El trastorno básico en el raquitismo y la osteomalacia es un exceso de matriz no mineralizada. La falta de vitamina D altera la remodelación normal del hueso que ocurre a lo largo de toda la vida. La matriz osteoide de nueva formación dejada por los osteoblastos se mineraliza inadecuadamente, produciendo así el exceso de osteoide persistente característico de la osteomalacia. Aunque los contornos del hueso no estén afectados, el hueso es débil y vulnerable para grandes fracturas o para microfracturas, que, con mayor probabilidad, afectan a los cuerpos vertebrales y los cuellos femorales.

Al examen histológico el osteoide no mineralizado puede visualizarse como una capa gruesa de matriz dispuesta alrededor de las trabéculas más basofílicas, normalmente mineralizadas.

ENFERMEDAD DE PAGET

Introducción

Es un tipo de osteopatía en la que se produce una renovación acelerada, aunque defectuosa, del tejido óseo unida a hipervascularización ósea. Es también llamada osteítis deformante. Esta singular enfermedad se caracteriza por regiones de resorción ósea osteoclástica frenética, seguidas de un período de formación ósea intensiva y, por último, una disminución notable de la actividad de las células óseas. Esta secuencia repetitiva y superpuesta es la base para dividir la enfermedad de Paget en una fase osteolítica inicial, seguida de una fase mixta osteoclástica-osteoblástica, que finaliza con un predominio de actividad osteoblástica y finalmente evoluciona a una fase osteoesclerótica quiescente. El efecto neto de este proceso es una ganancia de masa ósea, sin embargo, el hueso recién formado está alterado y es de arquitectura poco sólida.

Prevalencia

Comienza habitualmente al final de la etapa adulta (70 años) y a partir de entonces su incidencia aumenta. Un aspecto fascinante es la clara variación de la prevalencia en ciertos países y en todo el mundo. La enfermedad de Paget es relativamente común en personas de raza blanca de Inglaterra, Francia, Austria, regiones de Alemania, Australia, Nueva Zelanda y Estados Unidos. Es dificil determinar la incidencia exacta porque gran parte de los individuos afectados están asintomáticos, pero se calcula que afecta al 5 al 11% de la población adulta de estos países. Al contrario, la enfermedad de Paget es rara en las poblaciones de origen escandinavo, China, Japón y África.

Patogenia

Fue descrita por primera vez en 1876 por sir James Paget, quien atribuyó los cambios esqueléticos a un proceso inflamatorio (de ahí el término "osteítis deformante". Parece irónico que después de haberse propuesto numerosas hipótesis se demuestre finalmente que Paget podría tener razón.

La causa de la enfermedad de Paget es desconocida. Actualmente se cree que guarda una relación con virus (paramixovirus), factores ambientales y genéticos. El riesgo de padecer la enfermedad es mayor en aquellas personas que tienen un antecedente familiar, lo que refleja una herencia autosómica recesiva. El principal gen afectado en esta patología es el gen SQSTM1: las mutaciones de este gen aumentan la actividad de NF – κβ mediante señalización RANK, con aumento de la actividad del osteoclasto y aumento de la propensión a la enfermedad.

Anatomía patológica

Es una enfermedad multifocal ya que siempre quedan preservadas zonas de tejido óseo normal, por lo que no se trata de una osteopatía difusa. El signo distintivo es el patrón en mosaico del hueso laminar: patrón que se debe a líneas de adhesión prominentes que ensamblan las unidades de hueso laminar dispuestas al azar.

El desarrollo de esta patología sigue tres fases:

1) Fase osteolítica inicial. Hay numerosas lagunas de resorción debido a la actividad osteoclástica. Los osteoclastos son anormalmente grandes y tienen más núcleos de lo habitual.

2) Fase osteoclástica – osteoblástica mixta que acaba con predominio de actividad osteoblástica. Los osteoclastos persisten aunque muchas de las superficies óseas están revestidas por osteoblastos prominentes. La médula ósea adyacente a la superficie formadora de hueso es sustituida por tejido conjuntivo laxo, que contiene células osteoprogenitoras y numerosos vasos sanguíneos que transportan nutrientes y catabolitos a y desde estas zonas metabólicamente activas. El hueso neoformado puede ser reticular o laminar, aunque finalmente todo él es remodelado hacia hueso laminar.

3) Fase osteoesclerótica inactiva de desgaste. A medida que el patrón en mosaico se extiende y la actividad celular decrece, el tejido fibrovascular perióseo retrocede y es sustituido por médula ósea normal. Al final, el resultado es que el hueso es más grande de lo normal y está formado por trabéculas y hueso cortical con engrosamiento tosco, pero ambos blandos y porosos sin estabilidad estructural. Estos cambios aumentan la vulnerabilidad del hueso a la deformación bajo presión, por lo que se fractura con facilidad.

Por tanto, el efecto neto es el aumento de la masa ósea. Sin embargo, el hueso neoformado está desordenado y es estructuralmente precario.

Manifestaciones clínicas

El curso clínico es extremadamente variable. La mayoría de los casos son leves y se descubren casualmente en una radiografía. Sin embargo, la enfermedad de Paget puede producir diversas complicaciones óseas, neuromusculares y cardiovasculares.

Los hallazgos clínicos dependen de la extensión y la localización de la enfermedad. La enfermedad de Paget es monostótica (afecta a un solo hueso) en el 15% de los casos y poliostótica (afecta a múltiples huesos) en el 85% de los casos. En la mayoría de los pacientes, se afecta el esqueleto axial o la porción proximal del fémur.

Es frecuente el dolor localizado en el hueso afectado. Está causado por microfracturas o por proliferación ósea que comprime las raíces nerviosas raquídeas y craneales.

Entre las posibles afectaciones óseas que causa esta enfermedad, cabe destacar:

  • Aumento de tamaño del esqueleto craneofacial, lo que puede producir leontiasis ósea (hipertrofia de los huesos craneales y faciales).
  • Invaginación de la base del cráneo (platibasia).
  • Arqueamiento anterior de los fémures y tibias.
  • Distorsión de las cabezas femorales.
  • Fracturas en “barra de tiza” de los huesos largos de las extremidades inferiores.
  • Fracturas por compresión de la columna vertebral, lo que da lugar a lesión medular espinal y cifosis.

Por otra parte, la hipervascularización del hueso pagético calienta la piel que lo cubre. En la enfermedad poliostótica extensa aumenta el flujo sanguíneo, lo que puede llegar a causar una insuficiencia cardíaca.

En el hueso pagético es también frecuente la presencia de diversos tumores y lesiones pseudotumorales (desde lesiones benignas como el tumor de células gigantes o el granuloma reparativo de células gigantes hasta complicaciones malignas como el osteosarcoma o el fibrosarcoma). Se originan sobre lesiones de Paget en huesos largos, pelvis, cráneo y columna.

En ausencia de una transformación maligna, la enfermedad de Paget normalmente no es una enfermedad grave ni de riesgo vital. La mayor parte de los pacientes tienen síntomas leves que desaparecen fácilmente con calcitonina y bifosfonatos.

Diagnóstico

Se basa en hallazgos radiológicos y analíticos. En el hueso pagético está, por lo general, aumentado de tamaño con corticales y hueso trabecular toscos y gruesos. En estos huesos alternan zonas hiperdensas con alteración del patrón trabecular (p.e. vértebra de mármol) con zonas de osteolisis. Al mismo tiempo, se observa una fosfatasa alcalina sérica alta y un aumento de la excreción urinaria de hidroxiprolina, marcadores de la formación y la resorción ósea respectivamente. El grado de elevación del marcador óseo refleja la magnitud y la gravedad de la enfermedad. Los pacientes con las elevaciones más altas de la fosfatasa alcalina (10 veces el límite superior de lo normal) típicamente manifiestan afección del cráneo y por lo menos de otro sitio esquelético. Los valores más bajos sugieren una afección menos extensa o una fase quiescente de la enfermedad.

El diagnóstico es sugerido en el exámen clínico por la presencia de agrandamiento craneal con giba frontal, combamiento de una extremidad o estatura corta con postura de simio. Una extremidad con una zona de calor y dolor a la palpación sugiere una lesión pagética subyacente. Otros datos son deformidad ósea de pelvis, cráneo, columna y extremidades; afección artrítica en las articulaciones adyacentes a lesiones, y discrepancia en la longitud de las piernas resultante de deformidades de los huesos largos.

Pronóstico

En ausencia de transformación maligna, la enfermedad de Paget no suele ser grave ni potencialmente mortal. La mayoría de los afectados tienen síntomas leves, que desaparecen pronto con calcitonina y bifosfonatos.

HIPERPARATIROIDISMO

Al igual que sucede con los demás órganos endocrinos, las alteraciones de esta hormona incluyen tanto la hiperfunción como la hipofunción.

En este caso nos centraremos en la primera. Así, se denomina hiperparatiroidismo a todas las situaciones en als que existe un aumento en la concentración plasmática de la hormona paratiroidea(PTH), con la excepción de los seudohipoparatiroidismos.

Esta enfermedad se presenta fundamentalmente a partir de dos formas principales: primaria y secundaria, y una terciaria, pero mucho menos frecuente.

HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO

Constituye uno de los transtornos endocrinológicos más frecuentes, en la que la hiperproducción de PTH se debe al estímulo de la hipocalcemia, como en la malabsorción intestinal, o bien por déficit de vitamina D o insuficiencia renal crónica.

Suele ser una enfermedad de adultos, produciéndose con mayor frecuencia en mujeres que en los hombres en una proporción de 3:1.

Hoy en día, gracias a la mayor disponibilidad y uso de recientes análisis que permiten medir los electrólitos séricos, el número de pacientes diagnosticados de hiperparatiroidismo va en aumento.

La primera causa de lesión en las glándulas paratiroideas, son los ADENOMAS ESPORÁDICOS(70-80%). Estos son en su mayoría monoclonales, sugiriendo que son verdaderas proliferaciones neoplásicas a partir de una única célula progenitora aislada.

La hiperplasia paratiroidea esporádica también es monoclonal, en gran cantidad de casos, sobre todo si se asocia con un estimulo persistente del crecimiento paratifoideo. Entre ellos encontramos dos defectos moleculares implicados:

  • Adenoma paratiroideo1 (PRAD1): el PRAD1 es un regulador importante del ciclo celular, pues es quien codifica la Ciclina D1. Una inversión pericentromérica en el cromosoma 11 da lugar a una reubicación del protooncogen PRAD1, generalmente hallado en el cromosoma 11q junto a la región 5’ del gen PTH, en el 10-20% de los adenomas.

Debido a estos cambios, se sobreexpresa la ciclina D1, forzando así la proliferación celular, en el 40% de los adenomas.

  • MEN1: aproximadamente del 20-30% de los tumores paratifoideos no asociados al síndrome MEN-1 muestran mutaciones en ambas copias del gen MEN1.

El espectro de mutaciones MEN1 en los tumotes esporádicos es casi idéntico al de los adenomas paratifoideos familiares.

Los SÍNDROMES GENÉTICOS asociados con el hiperparatiroidismo primario familiar, son la segunda causa (10-15), y en ellos se incluyen:

  • Neoplasia endocrina múltiple 1: se debe al gen MEN1 situado en el cromosoma 11q13, se trata de un gen supresor de tumores inactivado en diversas lesiones paratifoideas, incluyendo adenomas e hiperplasia paratiroideas. Mutaciones en este gen MEN1 también han sido descritas en tumores paratifoideos esporádicos.
  • Neoplasia endocrina múltiple 2: este síndrome está causado por mutaciones activadoras en el receptor tirosina cinasa RET, situado en el cromosoma 10q. Las lesiones en este receptor son por el momento únicas para este síndrome.
  • Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF): se trata de un trastorno autosómico dominanate caracterizado por un aumento de la función paratifoidea, debido al descenso de la sensibilidad al calcio extracelular. Las causas de este trastorno primario son mutaciones en el gen del receptor sensor de calcio (CASR), situado en el cromosoma 3q.

Los pacientes que presentan mutaciones homocigóticas en CASR se manifiestan con hiperparatiroidismo grave en el periodo neonatal.

Las mutaciones en el CASR se limitan por el momento a trastornos genéticos, no ha tumores paratiroideos esporádicos.

La tercera causa del hiperparatiroidismo de tipo primario seria el CARCINOMA DE PARATIROIDES, con una frecuenta de menos del 5%.

Es una neoplasia endocrina infrecuente, difícil de diagnosticar a priori, aunque existen datos clínicos y bioquímicos que lo sugieren, como las marcadas elevaciones en la calcemia y parathormona, la clínica de hipercalcemia severa o afectación de órganos diana y la palpación de una masa cervical. Se confirma por el análisis histopatológico, la invasión local o la existencia de metástasis ganglionares o a distancia.

Anatomía patológica

Las alteraciones morfológicas observadas en el hiperparatiroidismo primario abarcan tanto a las glándulas paratiroides como a otros órganos afectados por la elevación de los niveles de calcio.

En el caso de los ADENOMAS paratiroideos son casi siempre solitarios y, al igual que las paratiroides normales, pueden encontrarse en la proximidad de la glándula tiroides o en una localización ectópica. Su peso oscila entre 0´5 y 5g, con buena delimitación, blando y color pardo bronceado, rodeado por una fina cápsula.

El resto de glándulas tendrá un tamaño normal o incluso algo reducido, esto se debe a la inhibición ocasionada por la retroalimentación provocada por la elevación del calcio sérico.

A nivel microscópico los adenomas paratifoideos suelen estar formados sobre todo por células de forma poligonal y bastante uniformes, con núcleos centrales pequeños.

La mayoría de los casos contienen también al menos algunos nidos de células de mayor tamaño, en los que hay células oxífilas. En raras ocasiones estas células componen la totalidad, recibiendo el nombre de adenoma oxífilos.

Las figuras mitóticas con raras.

Rodeando el adenoma podemos observar una banda de tejido paratifoideo no neoplásico comprimido, generalmente separado por una cápsula fibrosa.

Tampoco es infrecuente encontrar núcleos enormes y pleomórficos incluso dentro de los adenomas. Por último a diferencia del parénquima paratifoideo normal, el adenoma apenas contiene tejido adiposo.

La HIPERPLASIA PRIMARIA puede ser esporádica o formar parte del síndrome MEN anteriormente comentado. Aunque clásicamente afecta a las cuatro glándulas, es frecuente que sea asimétrica y que una o dos glándulas queden aparentemente respetadas, lo que dificulta la distinción entre hiperplasia y adenoma. El peso combinado de todas las glándulas rara vez supera 1g y muchas veces es inferior.

Microscópicamente, el patrón más frecuente es el de hiperplasia de células principales, que puede afectar a las glándulas de forma difusa o multinodular. Con menos frecuencia se encuentran abundantes células claras. En muchas ocasiones, existen islotes de células oxífilicas y los nódulos pueden estar rodeados por delicadas bandas de tejido fibroso mal definidas.

Como sucede en los adenomas, aprenas existe grasa en el estroma de los focos de hiperplasia.

Los CARCINOMAS de PARATIROIDES pueden ser lesiones bastante bien circunscritas difíciles de distinguir de los adenomas, o pueden ser lesiones neoplásicas claramente invasivas. Estos tumores causan el aumento del tamaño de una de las paratiroides, y consisten en masas irregulares blanco-grisáceas que a veces superan los 10g de peso.

Las células de los carcinomas de paratiroides suelen ser uniformes y no demasiado distintas de las normales. Se disponen formando patrones nodulares o trabeculares en el interior de una cápsula de tejido fibroso denso que las rodea.

En general, se acepta que es poco fiable llegar a un diagnóstico de carcinoma sólo a partir de los detalles celulares, y que los únicos criterios fidedignos de malignidad son la invasión de tejido periférico y las metástasis.

En la tercera parte de los casos se producen recidivas locales y en la otra tercera parte, la diseminación de realiza a mayor distancia.

Alteraciones morfológicas de otros órganos

Han de recibir una especial importancia aquellas lesiones producidas a nivel esquelético y renal.

A nivel esquelético se basa en la aparición de una prominencia de osteoclastos, éstos actúan erosionando la matriz ósea y movilizando las sales de calcio, sobre todo a nivel de las metáfisis de los huesos tubulares largos.

Esta resorción ósea es seguida de una amyor actividad osteoblástica y de la formación de nuevas trabéculas óseas. En muchos casos las trabéculas resultantes son similares a las típicas osteoporóticas, trabéculas delicadas y ampliamente espaciadas.

En casos aún más graves, la corteza sufre un adelgazamiento macroscópicamente visible, al tiempo que la médula contiene mayor cantidad de tejido fibroso, al que acompañan focos de hemorragia y formación de quistes (osteítis fibrosa quística).

En ocasiones, los agregados de osteoclastos, células gigantes reactivas y restos hemorrágicos forman masas que pueden confundirse con neoplasias (tumores pardos del hiperparatiroidismo).

La afectación renal se debe a esa hipercalcemia causa del aumento de PTH, que favorece la formación de cálculos urinarios (nefrolitiasis), o bien calcificación del intersticio y los túbulos renales (nefrocalcinosis). También en otros lugares, como el estómago, los pulmones, el miocardio y los vasos sanguíneos, pueden encontrarse calcificaciones metastásicas secundarias a la hipercalcemia.

Curso clínico

La clínica del hiperparatiroidismo primario puede ser desde asintomática, así la única forma de diagnosticarla sería a través de un análisis bioquímico; o bien desarrollar una serie de manifestaciones típicas de esta enfermedad. Así vemos:

  • Hiperparatiroidismo asintomático: es un tipo de hiperparatiroidismo que suele detectarse de forma precoz a partir de un análisis rutinario de sangre, donde suelen pedirse los parámetros de calcio sérico.

La manifestación más frecuente en este tipo de hiperparatiroidismo primario es el ascenso del nivel de calcio iónico sérico. De hecho, es ésta la causa más frecuente de hipercalcemia asintomática. Debe recordarse que el caso de las neoplasias malignas son la causa más frecuente de hipercalcemia clínicamente significativa en los adultos, y ante esta sospecha de hiperparatiroidismo deben excluirse cuidadosamente. El diagnóstico diferencial, entre la hipercalcemia no paratiroidea y la debida a esta hormona, son los niveles de PTH.

  • Hiperparatiroidismo primario sintomático: los signos y síntomas del hiperparatiroidismo reflejan los efectos combinados del aumento de la secreción de PTH y los de la hipercalcemia. Tradicionalmente, el hiperparatiroidismo primario se ha asociado a una constelación de síntomas que consisten en dolores óseos, cálculos renales, lamentos abdominales y gemidos psíquicos.

Las manifestaciones en estas áreas son las siguientes:

  • La afectación ósea consiste en un dolor debido a las fracturas de los huesos debilitados ante la osteoporosis resultante o por la osteítis fibrosa quística.
  • La nefrolitiasis tiene una prevalencia de un 20% entre los pacientes recién diagnosticados que acuden al médico por dolor y uropatía obstructiva.

También pueden encontrarse insuficiencia renal crónica y otras alteraciones de la función renal, entre ellas poliuria y polidipsia secundarias.

  • Los trastornos gastrointestinales consisten en estreñimiento, náuseas, úlceras pépticas, pancreatitis y cálculos biliares.
  • Las alteraciones del sistema nervioso central consisten en depresión, letargia y eventualmente convulsiones.
  • Las anomalías neuromusculares incluyen sensación de debilidad y fatiga.
  • Las manifestaciones cardiacas consisten en calcificaciones de las válvulas aórtica, mitral o ambas.

De todas estas manifestaciones las debidas directamente al aumento de PTH son la nefrolitiasis y la enfermedad ósea. Mientras que las atribuibles a la hipercalcemia consecuente son la fatiga, debilidad y estreñimiento.

HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO

Este tipo podría aparecer en cualquier trastorno que produzca un descenso crónico del calcio sérico, ya que ésta hipocalcemia induciría la hiperactividad compensadora de las glándulas paratiroides.

Con diferencia, la insuficiencia renal es la causa más frecuente de hiperparatiroidismo secundario, aunque otras situaciones, como la ingestión insuficiente de calcio en la dieta, la esteatorrea y el déficit de vitamina D, también podrían ser causantes de la misma.

Los mecanismos responsables de que la insuficiencia renal crónica induzca hiperparatiroidismo secundario son complejos y no están completamente aclarados. Si bien, la insuficiencia renal crónica se asocia a una disminución de la excreción de fosfato, que, a su vez produce hiperfosfatemia. Los elevados niveles séricos de fosfato reducen directamente la concentración de calcio en el suero, estimulanto así la actividad de las glándulas paratiroides.

Además la pérdida de sustancia renal reduce la disponibilidad de alfa-1-hidroxilasa necesaria para la síntesis de la forma activa de la vitamina D, lo que a su vez reduce la absorción intestina de calcio.

Anatomía patológica

En este caso las glándulas son hiperplásicas, pero esto no quiere decir que el aumento sea siempre simétrico.

Microscópicamente, las glándulas contienen mayor número de células principales o de células con citoplasma raro y abundante, las conocidas como células claras, que se distribuyen de forma difusa o multinodular.

El número de adipositos es menor.

Del mismo modo pueden encontrarse alteraciones óseas similares a las del hiperparatiroidismo primario.

En muchos tejidos, incluyendo pulmones, corazón, estómago y vasos sanguíneos, pueden observarse calcificaciones metastásicas.

Curso clínico

Las manifestaciones clínicas sueles estar presididas por las propias de la insuficiencia renal crónica.

Las alteraciones de los huesos (osteodistrofia renal) y los restantes cambios asociados al exceso de PTH son, por general, menos intensos que los del hiperparatiroidismo primario.

La calcificación vascular asociada al hiperparatiroidismo secundario puede dar lugar, en ocasiones, a importantes lesiones isquémicas de la pies y otros órganos, proceso al que a veces se denomina calcifilaxia.

En una minoría de pacientes, la actividad de las paratiroides se hace autónoma y excesiva, con la consiguiente hipercalcemia, proceso llamado hiperparatiroidismo terciario. En estos casos es posible que se necesite recurrir a la paratiroidectomía para controlar la enfermedad.

HIPERPARATIROIDISMO TERCIARIO

Es una situación peculiar en la que la persistencia del estímulo de un hiperparatiroidismo secundario lleva a una hiperfunción autónoma de las glándulas paratiroides. El rasgo peculiar del hiperparatiroidismo terciario es que la hiperfunción glandular persiste al eliminar el estímulo, como en el caso de un trasplante renal; y en este momento pasa a comportarse como un hiperparatiroidismo primario.

Foto de hiperparatiroidismo terciario

HIPERPARATIROIDISMO ECTÓPICO

Es un síndrome paraneoplásico en el que la hiperproducción de PTHderiva de un tumor extraparatiroideo.

OSTEOMIELITIS

La ostiomielitis es una inflamación de hueso y médula. La ostiomielitis puede ser una complicación de una infección sistémica, pero frecuentemente se manifiesta como un foco primario único de enfermedad. Todos los tipos de microorganismos, como virus, parásitos, hongos y bacterias, pueden producir una osteomielitis, pero las más comunes son las infecciones causadas por ciertas bacterias piógenas y micobacterias.

OSTEOMIELITIS PIÓGENA

La osteomielitis piógena está casi siempre causada por bacterias. Los organismos pueden llegar al hueso por vía hemática, extensión desde un foco contiguo e implantación directa. La mayoría de los casos de osteomielitis son de origen hematógeno y se desarrollan en los huesos largos o los cuerpos vertebrales en individuos por lo demás sanos.

Etiología

Staphylococcos aureus causa del 80 al 90% de los casos de osteomilitis piógenas en las que se obtienen cultivos de microorganismos. Su tendencia a infectar el hueso podría estar relacionada con el hecho de que expresa receptores para componentes de la matriz ósea como el colágeno, facilitando así su fijación al tejido óseo. Escherichia coli, Pseudomonas y Klebsiella se aíslan más frecuentemente en pacientes con infecciones urinarias o en drogadictos por vía intravenosa. En caso de diseminación directa o de inoculación de organismos durante una intervención quirúrgica o fracturas abiertas, se observan infecciones bacterianas mixtas. En el periodo neonatal, Haemophilus influenzae y estreptococos del grupo B son patógenos frecuentes; los pacientes con drepanocitosis, por causas desconocidas, están predispuestos a sufrir infecciones por Salmonella.

La localización de las lesiones en un hueso específico depende de la vascularización, que varía con la edad:

  • En el recién nacido, los vasos metafisiarios penetran en la placa de crecimiento, produciendo una infección frecuente de la metáfisis y/o epífisis.
  • En niños, es típico encontrar microorganismos en la metáfisis.

+ Una vez cerrada la placa de crecimiento, los vasos metafisiarios se unen con la epífisis y forman una vía para que las bacterias puedan colonizar las epífisis y regiones subcondrales en el adulto.

Anatomía patológica

Los cambios morfológicos de la osteomielitis dependen de la fase (aguda, subaguda o crónica) y de la localización de la infección. Una vez localizadas en el hueso, las bacterias proliferan, provocando una reacción inflamatoria aguda y la muerte celular. El hueso afectado se necrosa en las primeras 48 horas y las bacterias y la inflamación se extienden por la diáfisis del hueso y pueden penetrar a través de los sistemas de Harvers y llegar al periostio. En niños, el periostio está unido de forma laxa a la cortical, por tanto, pueden formar abscesos subperiósticos considerables. Al despegar y elevar el periostio, se altera más el aporte sanguíneo a la región afectada, y la supuración y la lesión isquémica pueden producir una necrosis ósea segmentaria; la porción de hueso muerto se conoce como secuestro. La rotura del periostio produce un absceso en las partes blandas circundantes y la formación de una fístula.

En lactantes, pero raramente en adultos, la infección epifisaria se disemina por la superficie articular o junto a las inserciones capsulares o tendinoligamentosas en una articulación, para producir una artritis séptica o purulenta, ocasionando a veces una extensa destrucción del cartílago articular y una incapacidad permanente. En las vertebras ocurre un proceso parecido: la infección destruye la placa de cartílago hialino y los discos intervertebrales, y se propaga hacia las vértebras adyacentes.

La liberación leucocitaria de citocinas estimula la resorción ósea osteoclástica, el crecimiento de tejido fibroso y el depósito de hueso reactivo en la periferia. Puede depositarse hueso reactivo reticular o laminar, y cuando forma un manguito de tejido vivo alrededor de un segmento de hueso desvitalizado se conoce como involucro. Las diversas variantes morfológicas de la osteomielitis han recibido epónimos por sus características distintivas:

  • El absceso de Brodie es un pequeño absceso intraóseo que afecta frecuentemente a la cortical y ésta cubierto de hueso reactivo.
  • La osteomielitis esclerosante de Garré se desarrolla normalmente en la mandíbula, y se asocia a una formación de hueso nuevo que oculta gran parte de la estructura ósea adyacente.

Curso clínico

Clínicamente la osteomielitis hematógena puede manifestarse como una enfermedad sistémica aguda con malestar, fiebre, escalofríos, leucocitosis y dolor pulsátil, con frecuencia intenso, en la región afectada. El diagnóstico puede sospecharse firmemente por los hallazgos radiológicos característicos de un foco lítico de destrucción ósea rodeado de una zona de esclerosis.

El tratamiento combinado con antibióticos y drenaje quirúrgico suele ser curativo. En el 5 al 25% de los casos la osteomielitis aguda no se resuelve y persiste como una infección crónica. Los brotes agudos pueden marcar el curso clínico de la infección crónica; suelen ser espontáneos, sin una causa evidente, y pueden producirse después de años de latencia.

Otras complicaciones de la osteomielitis crónica son fracturas patológicas, amiloidosis secundaria, endocarditis, sepsis, desarrollo de un carcinoma escamoso en el trayecto fistuloso y, raramente, sarcoma del hueso infectado.

OSTEOMIELITIS TUBERCULOSA

Del 1 al 3% de los pacientes con tuberculosis pulmonar o extrapulmonar tienen una infección ósea.

Anatomía patológica

Los microorganismos se diseminan por vía hemática y proceden de un foco visceral activo. También puede producirse por extensión directa o diseminarse por vía linfática. La infección ósea suele ser solitaria y en algunos casos puede ser la única manifestación de la tuberculosis. Puede permanecer latente durante años antes de su identificación. En pacientes con SIDA, la infección ósea suele ser multifocal.

La columna es el punto más común de afectación ósea, seguido de las rodillas y las caderas. La osteomielitis tuberculosa tiende a ser más destructiva y resistente al control que la osteomielitis piógena. La infección se propaga por grandes áreas de la cavidad medular y produce una necrosis extensa. En la columna, enfermedad de Pott, la infección irrumpe a través de los discos intervertebrales para afectar a múltiples vértebras y extenderse a partes blandas, formando abscesos.

Curso clínico

Los pacientes presentan dolor al movimiento, dolor localizado a la presión, febrícula, escalofríos y pérdida de peso. Raramente los pacientes pueden tener una masa inguinal, que es un absceso frío y fluctuante del psoas.

La destrucción intensa de las vértebras frecuentemente produce fracturas permanentes por aplastamiento que producen deformidades graves escolióticas o cifóticas y déficits neurológicos secundarios a la compresión medular y nerviosa.

Otras complicaciones de la osteomielitis tuberculosa son la artritis tuberculosa, la formación de fístulas y la amiloidosis.

SÍFILIS ÓSEA

En la sífilis congénita, las lesiones óseas empiezan a aparecer alrededor del quinto mes de gestación y están totalmente desarrolladas al nacer. Las espiroquetas tienden a localizarse en zonas de osificación encondral activa, osteocondritis, y el periostio, periostitis.

En la sífilis adquirida, la osteopatía puede empezar en la fase terciaria, normalmente de 2 a 5 años después de la infección inicial.

Los huesos más frecuentemente afectados son los de la nariz, paladar, cráneo y extremidades, especialmente huesos largos como la tibia. La tibia en sable sifilítica se produce por un depósito de hueso perióstico reactivo en las superficies media y anterior de la tibia.

Anatomía patológica

La histología de la infección ósea por sífilis congénita consiste en un tejido de granulación edematoso con numerosas células plasmáticas y hueso necrótico. Este tipo de respuesta también se observa en la sífilis adquirida. En la enfermedad adquirida también se producen gomas. Pueden encontrarse espiroquetas en el tejido inflamatorio con tinciones de plata especiales.

FRACTURAS

Las fracturas, traumáticas y no traumáticas, son uno de los trastornos patológicos más frecuente en el hueso. Se pueden clasificar:

  • Completas o incompletas.
  • Cerradas/simples (tejido suprayacente intacto).
  • Compuestas (zona de fractura comunica con superficie cutánea).
  • Conminutas (hueso astillado) o con desplazamiento (extremos óseos no alineados).

La fractura es patológica se produce sobre un proceso patológico. Una fractura por sobrecarga es una fractura de lento desarrollo que sigue un periodo de ejercicio físico aumentado.

El hueso tiene una increíble capacidad de autorreparación. Activa procesos altamente regulados que se pueden separar en una fase histológica, otra bioquímica y otra biomecánica, que se van superponiendo. Se trata de interacciones entre células y proteínas en la zona de curación:

  • Tras la fractura, se produce un hematoma. La sangre coagula y crea una malla de fibrina que ayuda a cerrar el foco de fractura. Simultáneamente las plaquetas y las células inflamatorias liberan citocinas que activan las células osteoprogenitoras. Por tanto, al final de la primera semana, se esta dando una modulación y remodelación que recibe el nombre de callo de partes blandas o procallo (tejido fusiforme aun sin calcificar que aporta cierto anclaje, pero todavía no es resistente para soportar el peso).
  • Las células osteoprogenitoras activadas forman trabéculas subperiósticas de hueso reticular perpendicular al eje cortical y dentro de la cavidad medular. El cartílago formado alrededor del foco de fractura se somete a una osificación encondral. Así, los extremos fracturados forman un puente por un callo óseo, y según se mineraliza, aumenta la rigidez y resistencia.
  • En las primeras fases de formación de callo, se produce un aumento de tejido fibroso, cartílago y hueso. Si no esta perfectamente alineado, el volumen del callo es mayor en la parte cóncava de la fractura. A medida que el callo madura, se transmiten fuerzas, y las zonas que no soportan estas fuerzas se reabsorben, de esta forma, el callo disminuye hasta restablecerse la forma y el perfil. La cavidad medular también se recupera.

Esta secuencia de acontecimientos puede verse obstaculizada o bloqueada, como en las fracturas conminutas o con desplazamiento, dejando deformidad. Los fragmentos desvitalizados de hueso, retrasan la curación. En las inmovilizaciones inadecuadas se permite la movilización, que impide la formación de elementos normales.

Cuando se da falta de unión, el exceso de movilidad hace que el foco sufra una degeneración quística, comienzen a formarse células sinoviales creando una falsa articulación o pseudoartrosis. Otro obstáculo serio en la curación es la infección en el foco de fractura, que debe erradicarse antes de que alcance la unión ósea. También se da fracaso cuando existe una falta de calcio o fósforo, deficiencias vitamínicas, diabetes, insuficiencia vascular…

Generalmente, en niños y adultos jóvenes, en quienes la mayoría de fracturas no son complicadas, puede preverse una reparación prácticamente perfecta. En personas mayores, en quienes las fracturas tienden a producirse en el contexto de otras enfermedades (por ejemplo, osteoporosis y osteomalacia), la reparación no es tan óptima y con frecuencia requiere métodos mecánicos de inmovilidad para facilitar la curación.

OSTEOARTRITIS (Artrosis)

La artrosis o artropatía degenerativa, es el tipo de artropatía más común y uno de los trastornos más incapacitantes en países desarrollados.

Se caracteriza por la erosión progresiva del cartílago articular. El término osteoartritis implica una enfermedad inflamatoria, sin embargo, aunque puede haber células inflamatorias, se considera que es una enfermedad intrínseca del cartílago articular, en la cual mediante alteraciones bioquímicas y metabólicas se llega a su degradación.

En gran parte de los casos la artritis aparece como parte del envejecimiento (artritis idiopática o primaria), en esta situación la osteoartritis suele afectar a pocas articulaciones (oligoarticular).

Solo en un 5% de los casos la artrosis aparece en personas más jóvenes con un trastorno predisponente, como lesiones previas macrotraumáticas o microtraumáticas repetidas en una articulación, una deformidad congénita de una articulación o por padecer diabetes, ocronosis, hemocromatosis u obesidad. En dichos casos se denominaría artritis secundaria y con frecuencia afecta a una o varias articulaciones predispuestas.

El sexo tiene cierta influencia, en las mujeres las rodillas y manos suelen ser las articulaciones afectadas, mientras que en los hombres es la cadera.

Patogenia: el cartílago articular está localizado en los extremos de los huesos para realizar dos funciones:

  1. Bañado en líquido sinovial, garantizando movimientos con un menor o casi nulo grado de fricción.
  2. En articulaciones que soportan peso, distribuye la carga por la superficie articular, para que los huesos subyacentes absorban el shock y el peso sin aplastarse.

Para realizar estas funciones el cartílago debe de ser elástico y para ello tener una fuerza de tensión excepcionalmente elevada. Esto lo proporciona el colágeno de tipo II y los proteoglucano, secretados ambos por los condorcitos.

El cartílago articular no es estático, sino que está sometido a una descomposición en la cual los componentes gastados de la matriz se degradan y son sustituidos. Los condrocitos mantienen este equilibrio, por lo que sintetizan la matriz y a su vez secretan las enzimas que la degradan. En la artrosis este proceso se ve alterado. Probablemente la influencia más importante sean los efectos mecánicos y el envejecimiento, prueba de ello es la frecuencia creciente de artrosis al envejecer, su presencia en articulaciones que soportan peso, y un aumento en la frecuencia de la enfermedad en trastornos que someten a las articulaciones a una sobrecarga mecánica anormal, como la obesidad y la deformidad articular previa.

Los factores genéticos también parecen tener importancia, especialmente en casos que afectan a manos y caderas. No se han identificado el gen o genes responsables (aunque se han sugerido relación con los cromosomas 2 y 11). El riesgo de artrosis aumenta en relación directa con la densidad ósea y los niveles altos de estrógenos.

La osteoartritis se caracteriza por cambios significativos en la composición y las propiedades mecánicas del cartílago. Al inicio de la enfermedad, el cartílago degenerante tiene un aumento de agua y un descenso de la concentración de proteoglucanos. Además, parece haber un debilitamiento de la red de colágeno causado posiblemente por una disminución en la síntesis local del colágeno de tipo II y un aumento de la descomposición del colágeno preexistente. En el cartílago artrósico se encuentran niveles elevados de algunos mensajeros moleculares (IL-1, TNF y NO) los cuales parecen ser responsables de algunos de los cambios en la composición del cartílago. También aumenta la apoptosis.

Estos cambios tienden a reducir la fuerza de tensión y la elasticidad del cartílago articular. En respuesta a estos cambios regresivos, los condrocitos de las capas más profundas proliferan e intentan reparar el daño generando nuevo colágeno y proteoglucanos. Aunque estos cambios reparadores pueden ser eficaces al principio, al final predominan las señales moleculares que producen una pérdida de condrocitos y cambios en la matriz extracelular.

Anatomía patológica

En las fases iniciales proliferan los condrocitos, esto se acompaña de cambios bioquímicos como un aumento del contenido de agua de la matriz y la disminución de la concentración de proteoglucanos. Se produce un resquebrajamiento y una fibrilación vertical y horizontal de la matriz a medida que se degradan las capas superficiales del cartílago.

Macroscópicamente en esta fase se encuentra una superficie articular granular que es más blanda de lo normal. Al final, partes de todo el espesor del cartílago se desprenden, y la placa ósea subcondral expuesta será la nueva superficie articular. La fricción alisa y pule el hueso expuesto, dando el aspecto de marfil pulido (condensación ósea). Simultáneamente existe un esfuerzo y esclerosis del hueso esponjoso subyacente. Es frecuente que se produzcan pequeñas fracturas en el hueso articulante, y que las piezas desplazadas de cartílago y hueso subcondral caigan en la articulación formando cuerpos libres (ratones articulares).

Los espacios de la fractura permiten que el líquido sinovial entre en las regiones subcondrales con un mecanismo unidireccional, este aumento de líquido forma quistes fibrosos encapsulados. En los bordes de la superficie articular se desarrollan osteófitos en forma de seta (exostosis óseas), y están recubiertos por fibrocartílago y cartílago hialino que se osifican gradualmente. La sinovial muestra alteraciones menores en comparación con la destrucción de la superficie articular, y está congestionada y fibrótica y puede tener células inflamatorias crónicas dispersas. En la enfermedad grave, el pannus sinovial fibroso cubre las partes periféricas de la superficie articular.

Curso clínico

La artrosis es una enfermedad insidiosa. En la enfermedad primaria los pacientes suelen ser asintomáticos hasta la sexta década de vida. Si un paciente joven tiene manifestaciones importantes de artrosis, debe buscarse un trastorno subyacente.

Los síntomas característicos son: un dolor profundo, rigidez matutino, crepitación y limitación del movimiento. La compresión de los agujeros vertebrales por los osteófitos produce compresión de las raíces nerviosas cervicales y lumbares con un dolor radicular, espasmos musculares, atrofia muscular y déficit neurológico. Las articulaciones más afectadas son caderas, rodillas, vértebras cervicales y lumbares bajas, articulaciones interfalángicas proximales y distales de los dedos, la primera articulación carpometacarpiana y la primera articulación tarsometatarsiana de los pies.

Los nódulos de Heberden en los dedos son característicos en las mujeres pero no en los hombres, presentan osteófitos prominentes en las articulaciones interfalángicas distales.

Muñecas, codos y hombros suelen estar conservados. No hay aún medios satisfactorios para prevenir la artrosis primaria ni métodos para detener su evolución. La enfermedad puede estabilizarse durante años en cualquier fase, pero suele ser lentamente progresiva en los años restantes de vida. La artrosis es la segunda causa de incapacidad a largo plazo, por detrás de los trastornos cardiovasculares.

NECROSIS ÓSEA ISQUÉMICA

El infarto de hueso y médula es un acontecimiento relativamente común y puede producirse en la cavidad medular de las metáfisis ó diáfisis y en la región subcondral de las epífisis. Todas las formas de necrosis ósea son debidas a isquemia. Sin embargo, los mecanismos que producen isquemia son variados, e incluyen: sección vascular mecánica (fractura); corticoesteroides; trombosis y embolias(burbujas de nitrógeno en el síndrome por descompresión); lesión vascular secundaria a vasculitis, radioterapia); aumento de la presión intraósea con compresión vascular, y hipertensión venosa. Aunque los estados patológicos asociados a infartos óseos son diversos, la causa de la necrosis es dudosa en muchos casos. Además de las fracturas, la mayor parte de los casos de necrosis ósea son idiopáticos o secundarios a la administración de corticoesteroides. No está clara la fisiopatología de los infartos óseos inducidos por los esteroides. Los infartos aparecen después de un tratamiento a corto plazo con dosis altas de esteroides, de la administración prolongada de dosis más pequeñas e incluso después de inyecciones intraarticulares.

Anatomía patológica

Las características anatomopatológicas de la necrosis ósea son similares, independientemente de la causa. En los infartos medulares, la necrosis es geográfica y afecta al hueso esponjososo y a la médula. La cortical normalmente no está afectada por su flujo sanguíneo colateral. En los infartos subcondrales , la necrosis afecta a un segmento triangular o cuneiforme de tejido que tiene como base la placa ósea y el centro de la epífisis como vértice. El cartílago articular suprayacente sigue siendo viable porque se nutre del líquido sinovial. El hueso muerto, identificado por las lagunas vacías, está rodeado por adipositos necróticos que se rompen con frecuencia, liberando ácidos grasos que se unen al calcio y forman jabones y forman jabones de calcio insolubles que permanecen toda la vida. Durante la curación los osteoclastos reabsorben las trabéculas necróticas; sin embargo, las que permanecen actúan como armazón para el depósito de hueso nuevo vivo en un proceso conocido como sustitución progresiva. En los infartos subcondrales,el espacio de la sustitución progresiva es demasiado lento para ser eficaz, de forma que acaba produciéndose un colapso del hueso esponjoso necrosado y diostorsión,fractura e incluso desorganización del cartílago articular.

Curso clínico

Los síntomas dependen de la localización y extensión del infarto. Normalmente, los infartos subcondrales producen dolor crónico que inicialmente se asocia sólo al ejercicio pero que luego es progresivamente más constante a medida que se producen cambios secundarios. En cambio, los infartos medulares son asintomáticos, salvo en los infartos extensos que se producen en la enfermedad de Gaucher, el síndrome por descompresión y las hemoglobinopatías. Los infartos medulares suelen permanecer estables a lo largo del tiempo y raramente sufren una transformación maligna. Sin embargo, los infartos subcondrales con frecuencia se colapsan y pueden predisponer a una artrosis secundaria grave. Más del 10% de los 500.000 recambios articulares realizados anualmente en EEUU son para el tratamiento de las complicaciones de la osteonecrosis.

ARTRITIS AUTOINMUNE

O reumatoide es un trastorno inflamatorio sistémico crónico que puede afectar a muchos tejidos, pero que principalmente afecta a las articulaciones, produciendo una sinovitis inflamatoria y proliferativa no purulenta que con frecuencia progresa a la destrucción del cartílago articular y anquilosis articular. Alrededor del 1% de la población la padece, entre 40-70 años.

Anatomía patológica

  • Articulaciones: al inicio la sinovial se vuelve edematosa e hiperplásica, y el contorno deja de ser liso. Se observa infiltración de células inflamatorias, aumento de la vascularización, agregación de fibrina organizada, acumulación de neutrófilos en el líquido sinovial, actividad osteoclástica en el hueso subyacente, con erosiones, formación de panus (masa y estroma sinovial formado por células y tejido inflamatorio). Con el tiempo el panus forma un puente entre los extramos óseos formando una anquilosis fibrosa que osifica.
  • Piel: en el 25% nódulos reumatoides.
  • Vasos sanguíneos: desarrollo de síndromes vasculíticos. La vasculitis reumatoide es una complicación catastrófica. Se pueden obstruir vasos dando lugar a una neuropatía periférica, úlceras y gangrena.

Patogenia

Entre los factores que condicionan la artritis reumatoide (AR) destacamos:

1. El factor reumatoide o FR: Se trata de un anticuerpo frente a la fracción Fc de Ig humana, normalmente IGM, pero también, algunos pacientes tienen IgG e IgA. Se postula la formación de inmunocomplejos y la activación del complemento en la articulación, que conlleva un incremento de la premeabilidad vascular y la liberación de factores quimiotácticos, que reclutan células inmunocompetentes.

Sin embargo, su presencia no es suficiente para el desarrollo de la artritis, o se han detectado en otras patologías o incluso en sujetos sanos. De todas formas, su sensibilidad y especificidad es alta, dependiendo de la población estudiada, entre del 60-70% y 50-90% respectivamente. Su papel sigue siendo desconocido. No sirve como cribado ni como seguimiento. Es útil como marcado de enfermedad de peor pronóstico (Aparece en el 100% de los pacientes con nódulos subcutáneos o vasculitis reumatoide), y como diagnóstico sirve para confirmar si hay clínica sugestiva de AR (3 puntos en los criterios diagnósticos de 2010).

2. La citrulinación: es un proceso fisiológico, por la degradación de proteínas intracelulares durante la apoptosis. A finales del milenio pasado, se describieron anticuerpos en la AR que tenían en común la citrulinación, (modificación postranscripcional de la arginina gracias a la enzima peptidil arginina deiminasa), que aparecen en el 60-70% de las AR, con una alta especificidad (>95%), ya que se observan difícilmente en pacientes sanos.

3. Tiene importancia los ACPA (anticuerpos contra la proteína citrulinada) porque su presencia predice la progresión desde una artritis indiferenciada, y porque se asocian con enfermedades mas severas, sugiriendo que hay mecanismos patológicos diferentes en la sinovial de AR con ACPA positivos o negativos. Parece que los ACPA son capaces de activar el complemento por la vía clásica y alternativa, formar inmunocomplejos e inducir la producción de TNF desde los macrófagos. Recientes descubrimientos apuntan que el ACPA vimentin citrulinado es un estimulante de la osteoclastogénesis.

4. Con respecto a los factores de riesgo genéticos , suponen el 50 % de la carga de riesgo de sufrir AR. El 60% de los pacientes con AR tienen HLA-DR4. Se han descrito como genes de resistencia y genes de susceptibilidad al TRAF5 y PTPN22. Profundizando en el HLA II, los primeros estudios datan de 1969, al observar la pobre reacción de los linfocitos de pacientes con AR, en cultivos linfocitarios de otros pacientes con AR, frente a la proliferación observada con linfocitos de donantes sanos. Varias moléculas HLA DRB1, tienen una secuencia de aminoácidos común, en posición 70-74, conocida como epitopo compartido, relacionados con la susceptibilidad y severidad de padecer AR. Es más, individuos heterocigotos con epitopo compartido, tienden a enfermedad mas severa y erosiva, y homocigotos, a manifestaciones extra articulares, incluida vasculitis. Por otro lado, el epitopo compartido, es un factor de riesgo en el desarrollo de ACPA, al parecer por modulación de la respuesta de clase T.

Con respecto al riesgo genético sin asociación HLA, confiere un modesto riesgo independiente de desarrollo de enfermedad, pero asociado a otros factores puede ser determinante. Por ejemplo, la línea de investigación del gen PTPN22, que codifica una proteína tirosín fosfatasa específica linfoide, Lyp, que en asociación con HLA-DRB1, son capaces de codificar proteínas con relevancia fisiopatológicas en AR.

5. Infecciones por Mycoplasma, VEB o la rubeola provocan trastornos similares a la gripe anteriores al comienzo de la artritis. También la inducibilidad con bacterias o productos bacterianos en animales; ARN bacteriano en las articulaciones de los pacientes o altos niveles de determinadas bacterias de la cavidad oral; Actividad de agentes antimicrobianos como modificadores de la enfermedad (sales de oro, antipalúdicos...etc).

6. Tabaco

Otros mecanismos fisiopatológicos que acontecen en la AR son:

- Desregulación de células inmunitarias:

  • Células T CD4, células fagocíticas mononucleares, fibroblastos, osteoclastos y neutrófilos.
  • Células B: producen anticuerpos (FR).
  • Se sintetizan y liberan citoquinas y otros mediadores inflamatorios (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, factor de crecimiento transformante beta, factor de crecimiento fibroblástico y Factor de crecimiento derivado de plaquetas).

- Sinovitis proliferativa difusa: Aumento de tamaño de las vellosidades sinoviales, vascularización, infiltrado linfoplasmocitario - En una fase posterior comienza la inflamación y proliferación exuberante de la membrana sinovial (pannus) Destrucción del cartílago, huesos, tendones, ligamentos y vasos. Finalmente desaparece el cartílago articular y el espacio articular se fibrosa, lo que implica inmovilización articular (anquilosis) y deformación ósea

Clínica, pruebas de imagen y de laboratorio

1. Clínica: Empieza de forma lenta e insidiosa, con malestar, cansancio y dolor musculoesquelético. Un 10% de pacientes tienen un inicio agudo con síntomas graves y rápido desarrollo. En general, aparecen las propias de una inflamación:

  • Dolor espontáneo y a la movilización
  • Impotencia funcional
  • Tumefacción, deformidad articular por acumulación de líquido sinovial
  • Enrojecimiento
  • Postura antiálgica
  • Anquilosis en fases finales por fusión de los extremos óseos y retracción cicatricial de los tejidos blandos

2. Pruebas de imagen

a) RADIOLOGÍA SIMPLE: Edema de tejidos blandos Derrame articular que puede ensanchar la interlínea articular En fase subaguda: erosiones óseas, irregularidad de las superficies articulares por destrucción del hueso subcondral, disminución del espacio articular, por daño del cartílago En fases crónicas hay sub o luxación, cuerpos libres intraarticulares, destrucción del cartílago, anquilosis articular Osteoporosis periarticular La aparición de reacción perióstica indica osteomielitis asociada

b) TAC: Se detecta mejor y más precozmente el edema de tejidos blandos, el derrame articular, las erosiones óseas y la destrucción subcondral. Encontrar un nivel grasa/líquido en ausencia de trauma, es específico de artritis séptica.

c) RM: Aumento del liquido articular que distiende la cápsula, hiperintenso en T2. El líquido infectado y/o con hemartrosis, tiene una señal intermedia y heterogénea


3. Pruebas de laboratorio:

  • Elevación inespecífica de reactantes de fase aguda: Leucocitos, VSG, PCR…
  • Factor Reumatoide y otras pruebas de autoinmunidad
  • Uricemia
  • Hemocultivos
  • Serologías virales

El líquido sinovial tiene las siguientes características, esenciales para el diagnóstico:

  • Turbio
  • Aumento de leucocitos, normalmente PMN
  • Glucosa baja
  • Proteínas elevadas
  • Cristales según etiología.
  • Gérmenes según etiología.

ARTRITIS MICROCRISTALINAS: GOTA

Si el plasma se encuentra saturado con ácido úrico, los cristales de urato monosódico con forma de aguja se depositan en los tejidos avasculares como el cartílago, o poco vascularizados como los tendones y los ligamentos y en los tejidos más fríos (orejas, codos…).

No siempre el urato en líquido sinovial desencadena artritis (GOTA), posiblemente por estar recubierto de proteínas que evitan que se unan a receptores celulares.

Un ataque de gota se producirá si se sobresatura el líquido sinovial por liberación de cristales no revestidos (p.ej., disolución de un microtofo) o por su precipitación en un ambiente sobresaturado (p. ej., liberación de ácido úrico debido a daño celular).

Los cristales de urato interactúan con receptores de las células dendríticas y con macrófagos, activando la producción de IL-1, que a su vez inicia una cascada de citoquinas pro-inflamatorias, como IL-6, IL-8, factores quimiotácticos de neutrófilos, y TNF-alfa.

La fagocitosis por los neutrófilos conduce a otra secuencia de producción de mediadores inflamatorios La remisión de un ataque de gota aguda se consigue por recubrimiento de los cristales de urato y la producción de citoquinas antiinflamatorias, como IL-1RA, IL-10, y el factor de crecimiento transformante (TGF) - beta

En la radiografía simple observaremos erosión de los márgenes articulares con esclerosis, inflamación periarticular, erosiones, lesiones líticas en mordida de ratón, ± esclerosis del margen Destrucción del cartílago al final de curso de la enfermedad.

ARTRITIS SÉPTICA

Los gérmenes suelen asentar en la articulación:

  • Por vía hematógena.
  • Por heridas penetrantes.
  • Por propagación de una osteomielitis adyacente.

Las articulaciones previamente dañadas, como en la artritis reumatoide, son más susceptibles a la infección. Algunos microorganismos tienen especial tropismo por la membrana sinovial. Ej.: Stafilococcus aureus, que se une fácilmente a sialoproteína articular, fibronectina, elastina, ácido hialurónico y material protésico, mediante factores específicos de adhesión.

La principal consecuencia de la invasión bacteriana es el daño sobre el cartílago articular , por Propiedades patológicas del organismo particular, tales como las proteasas de condrocitos de S. aureus, respuesta de los PMN del huésped; Las células estimulan la síntesis de citoquinas, metaloproteasas y otros productos inflamatorios, lo que resulta en la hidrólisis del colágeno y proteoglicanos del cartílago.

A medida que el proceso destructivo avanza, comienza la formación de pannus (tejido inflamatorio de granulación, de origen sinovial, que se dispone recubriendo el cartílago), y se produce erosión del cartílago. Hay exudado hacia el espacio articular: Si el derrame es grande se compromete el flujo sanguíneo y se produce necrosis ósea.

Los procesos destructivos están muy avanzados a los 3 días de la infección no tratada. Las infecciones virales pueden causar invasión directa (rubéola) o la producción de complejos antígeno/anticuerpo (hepatitis B, parvovirus B19).

BIBLIOGRAFÍA

  1. Robbins y Cotran: Patología Estructural y Funcional. Kumar, Abbas, Fausto, Aster. Ed. Elsevier. 8ª Edicion, 2010. ISBN: 84-808-666-0-6.
  2. Kumar, Abbas, Fausto: Patología estructural y funcional. Ed. Elservier. 7ª edición, 2005. ISBN 978-84-8174-841-3. Pág. 1294–1295.
  3. Sisinio de Castro: Manual de Patología General. Pérez Arellano, J. L. Ed. Elsevier. 6ª Edición, 2006. ISBN: 978-84-458-1540-3. Págs. 719-720.
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