PI3K-PTEN-AKT

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LA RUTA PI3K-PTEN-AKT

La ruta PI3K-PTEN-AKT, también conocida como la ruta de supervivencia celular, interviene en prácticamente todas las vías de transducción de señales en la célula.

La activación de un receptor tirosina quinasa permite que ciertas proteínas que se unan a los dominios fosfotirosina del receptor activado. Una es la enzima fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K, en realidad una familia con varios miembros) que así se transloca del citosol a la membrana celular. Una vez en ésta, PI3K fosforila otros sustratos que desencadenarán distintas cascadas de señalización. Además, PI3K también puede ser activada directamente por la proteína RAS. Y algunos miembros de la familia PI3K son activados por receptres acoplados a proteínas G (GPCRs).

La actividad de la PI3K consiste en la fosforilación de fosfoinositoles de la membrana, transformándolos en 3-polifosfoinosítidos. Esta actividad es regulada negativamente por acción de la fosfatasa PTEN, que es capaz de defosforilar los 3-polifosfoinosítidos.

La familia de proteínas PI3K está formada por 4 miembros, agrupados en clases; IA, IB, II, III y IV. Las más relacionadas con cáncer son las IA e IB. Están compuestas por una subunidad reguladora, p85, y una subunidad catalítica, p110, que se activa por acción de tirosina quinasas. Las subunidades catalíticas y reguladoras se asocian formando heterodímeros de amplia variabilidad.

Una de las proteínas fosforilada por PI3K es la llamada AKT (o proteína quinasa B, PKB). Los fosfoinositoles fosforilados por acción de PI3K generan puntos de anclaje a proteínas con el dominio PH y así las proteínas con este dominio que quedan co-localizadas en la membrana plasmática, entre ellas PDK-1 y AKT. PDK-1 fosforila a AKT, activándola. Además AKT, es activada por segunda vez mediante otra fosforilación alcanzando su estado de activación completo, esta fosforilación es llevada a cabo por el complejo mTOR/Rictor (mTORC2). mTOR a su vez es una diana de AKT por lo que se produce un feedback positivo. mTOR a su vez también puede unirse a la proteína Raptor (complejo mTORC1) que está implicada en distintos procesos celulares, especialmente en la biogénesis de las proteínas. De la proteína AKT parten prácticamente todas las rutas que conducen a la activación de las funciones biológicas de la ruta PI3K.

AKT pertenece a una familia de quinasas (AGC) que están compuestas por un dominio de homología a plectrina (PH), un dominio catalítico y un dominio regulador. El domino regulador y el dominio catalítico, así como las fosforilaciones reguladoras, están conservados en toda la familia. Existen 4 isoformas de la proteína AKT que se diferencian en su localización celular.

AKT promueve la supervivencia celular por múltiples mecanismos:

  • El factor de trascripción 'FoxO es fosforilado por AKT. Este factor expresa distintos genes implicados en la parada del ciclo celular y la muerte celular. Cuando FoxO fosforilado es reconocido por 14-3-3 y expulsado del núcleo celular. Solo podrá volver a entrar en el núcleo una vez defosforilado
  • BAD es una proteína pro-apoptótica cuando se localiza en la membrana mitocondrial. Su fosforilación por AKT impide que se localice en la membrana, inhibiendo la apoptosis.
  • Fosforilación de Ikkalfa, lo que conlleva activación de NFkB, y así la transcripción de genes de supervivencia que son diana de NFkB.
  • Promueve (por fosforilación) la salida del núcleo los factores Forkhead (FKHR), que funcionan como factores de transcripción activadores de genes de muerte celular.

Existe un cross-talk o interacción entre las dos principales vías implicadas en supervivencia: p53 y PI3K. La p53 activada activa a su vez PTEN, que bloqueará el mecanismo de supervivencia inactivando el efecto de PI3K y permitirá la apoptosis. El cross-talk también ocurre en el sentido contrario: cuando AKT está constitutivamente activada fosforila MDM2, que una vez dentro del núcleo promueve degradación de p53.

PTEN es el segundo gen supresor de tumores más mutado, tras p53, en cáncer humano. PTEN en condiciones normales también puede unirse a p53, estabilizando esta proteína y promoviendo la apoptosis. La mutación, deleción o simple inactivación de esta proteína, supone la pérdida del mayor regulador de la ruta PI3K.

Otro de los mecanismos en los cuales está implicada PI3K es la regulación del ciclo celular. PI3K está muy relacionada con dos inhibidores del ciclo celular (p21 y p27) que se asocian a CDKs y son capaces de inhibir la actividad de estas proteínas. Entre otras proteínas, AKT puede fosforilar a p21 en residuos específicos, lo que facilita su unión a Cdk4,6/Ciclina D en equimolaridad activando el ciclo celular. Además, la fosforilación de p21 por AKT provoca su disociación de PCNA, proteína involucrada en la síntesis de DNA.

La ruta PI3K también interacciona con la vía de RAS. Se ha observado que Ras oncogénico es suficiente para promover le generación de un tumor, pero para la progresión tumoral la ruta PI3K esta altamente implicada. Además recientemente se ha observado que PI3K se une y activa a Ras.

La capacidad de PI3K de regular supervivencia y división celular se pone también de manifiesto in vivo, en animales de laboratorio. La expresión de un mutante activo de la proteína PI3K promueve transformación in vivo.

Numerosas observaciones ponen de manifiesto que la desregulación de PI3K es un evento frecuente en cáncer humano. Se han encontrado en tumores humanos tanto mutaciones como amplificaciones de PI3K, que conllevan la activación constitutiva de la ruta, promoviendo diferentes actividades relacionadas con tumorogénesis: inhibición de apoptosis, angiogénesis, etc...

En conjunto, los datos apoyan la relevancia de PI3K en crecimiento tumoral, sugiriendo que la ruta PI3K/PTEN/AKT puede ser diana para nuevos tratamientos antitumorales.