Nevus (hamartomas)

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Nevus (hamartomas)

NEVUS MELANOCÍTICO (NEVUS PIGMENTADO, LUNAR)

Los lunares o nevus pigmentados son los tumores congénitos más diversos y dinámicos de la piel. El nevus melanocítico hace referencia a cualquier neoplasia congénita o adquirida de los melanocitos. Macroscópicamente estós nevus son regiones sólidas de color pardo-marrón, uniformemente pigmentadas, pequeñas (generalmente <6 mm de diámetro), van desde máculas a pápulas cutáneas elevadas con bordes redondeados y definidos.

Hay numerosos tipos clínicos e histológicos de nevus melanocíticos y su aspecto clínico puede ser variable. Se forman por melanocitos transformados que crecen en agregados o “nidos” a lo largo de la unión dermoepidérmica. Las células dendríticas de Langerhans no están implicados en el proceso.

La mayoría de la población presenta varios lunares a los que no se les da importancia alguna. A pesar de esto, es importante conocer que los lunares o nevus representan uno de los tumores más diversos, dinámicos y biológicamente fascinantes de la piel. Exactamente, el termino nevus denota una lesión congénita de la piel (es decir, marca de nacimiento). El nevus melanocítico, no obstante, hace referencia a cualquier neoplasia congénita o adquirida de los melanocitos, y de aquí que sea una denominación algo impropia.

En el aspecto clínico, los nevus melanocíticos adquiridos comunes son regiones solidas de color pardo a marrón, uniformemente pigmentadas, pequeñas (por lo general <6 milímetros de diámetro), de máculas relativamente planas a pápulas cutáneas elevadas con unos bordes redondeados bien definidos. Hay numerosos tipos clínicos e histológicos de nevus melanocíticos y su aspecto clínico puede ser variable.

Los nevus melanocíticos se forman inicialmente por melanocitos que han sufrido una transformación desde células dendríticas aisladas normalmente entremezcladas con los queratinocitos basales a células redondas que crecen en agregados o “nidos” a lo largo de la unión dermoepidérmica. Las células de Langerhans, el otro tipo de célula dendrítica en el interior de la epidermis, no guardan relación con los nevus melanocíticos. Los núcleos de las células de los nevus tienen un contorno uniforme y redondeado, contienen nucléolos no Ilamativos y muestran escasa o nula actividad mitótica. Se cree que tales lesiones representan un estadio inicial del desarrollo en los nevus melanocíticos y se denominan nevus de la unión (nevus juntural). Finalmente, la mayoría de los nevus de la unión crecen hacia la dermis subyacente como nidos o cordones de células (nevus compuestos); en lesiones más antiguas, los nidos epidérmicos pueden perderse por completo para formar nevus intradérmicos. Clínicamente, los nevus compuestos y dérmicos suelen ser más elevados en comparación con los nevus de la unión. La maduración es el proceso por el que las células del nevus crecen progresivamente desde la unión dermoepidérmica hasta la dermis subyacente. Mientras que las células menos maduras y más superficiales de los nevus son más grandes, tienden a producir melanina y crecen en nidos, las células más maduras y más profundas de los nevus son más pequeñas, producen escaso o nulo pigmento y crecen en cordones. Se pueden encontrar las células névicas más maduras en la parte más profunda de as lesiones, donde con frecuencia adquieren contornos fusiformes y crecen en fascículos que se asemejan al tejido neural. Esta llamativa metamorfosis se correlaciona con cambios enzimáticos (pérdida progresiva de la actividad de la tirosinasa y adquisición de actividad colinesterasica en las células névicas más profundas, no pigmentadas y pseudonerviosas). Esta secuencia de maduraci6n de las células névicas individuales tiene importancia diagnóstica para distinguir entre algunos nevus benignos y los melanomas, que por lo general muestran poca o nula maduración. Aunque los nevus melanocíticos son frecuentes, su diversidad clínica e histológica necesita un conocimiento concienzudo de su as-pecto y evolución natural para que no sean confundidos con otras afecciones cutáneas, sobre todo con el melanoma maligno. La importancia biológica de algunos nevus, no obstante, reside en su reconocimiento reciente como modelo importante de progresión tumoral (nevus displásico y el síndrome del melanoma hereditario).

Estadios

  • Nevus juntural (de la unión): los núcleos de las células de los nevus tienen un contorno uniforme y redondeado, con nucléolos no llamativos y nula actividad mitótica. Representan un estadio inicial.
  • Nevus compuesto: los nevus de la unión crecen a hacia la dermis subayacentes a modo de nidos o cordones de células.
  • Nevus intradérmicos: en lesiones más antiguas donde los nidos epidérmicos pueden perderse por completo y pasar a la dermis. Éste y el anterior son más frecuentes en la clínica.

Las células menos maduras y más superficiales del nevus son más grandes, producen melanina y crecen en nidos; mientras que las más profundas son más pequeñas y casi no producen pigmento, además crecen en cordones. Se pueden encontrar células maduras en la parte más profunda de las lesiones, producto de un proceso denominado maduración. Este proceso se debe al cambio de la actividad tirosina y adquisición de la actividad colinesterásica de las células névicas más profundas, no pigmentadas y pseudonerviosas. Tiene importancia diagnóstica puesto que los melanomas muestran escasa o nula maduración.

Tipos de nevus melanocíticos

Nevus melanocítico congénito
  • Nevus congénito: tienen un crecimiento dérmico profundo y en ocasiones subcutáneo alrededor de los anejos, los fascículos neurovasculares y las paredes de los vasos sanguíneos. Idéntico a los nevus adquiridos ordinarios. Están presentes desde el nacimiento, y el riesgo de melanoma es mayor cuanto más grande sea su tamaño.
  • Nevus azul: infiltración dérmica, comúnmente con fibrosis asociada. Histológicamente las células névicas están intensamente pigmentadas. Se presentan como un nódulo negro-azul, a veces se confunde con un melanoma.
  • Nevus de células fusiformes y epiteloides (nevus de Spitz): tienen un crecimiento fascicular. Histológicamente las células grandes epiteloides, con citoplasma rosa-azul, y células fusiformes. Su aparición es frecuente en niños, aparece un nódulo rojo-rosa que a veces se confunde clínicamente con el hemangioma.
  • Nevus en halo o en anillo: se observa una infiltración linfocítica rodeando a las células névicas, de modo que el halo sin pigmento producido por reacción autoinmune a la masa de nevus central que ha menudo involuciona gradualmente.
  • Nevus melanocítico:La mayor parte de las personas tienen varios lunares y lo más probable es que los consideremos como si no tuvieran ninguna repercusión. No obstante, los nevos o lunares verdaderos son dinámicos, cambiantes y biológicamentes muy interesantes en su seguimiento.

El nevo melanocítico se refiere a cualquier neoplasia de los melanocitos. Estos nevos son regiones sólidas de piel relativamente plano, lo que se conoce como mácula, tambiñen puede ser una lesión elevada o pápula. El tamaño de estas lesiones son de 6 mm o menor. El color que presentan es marrón a veces con una pigmentación uniforme de bordes bien delimitados y redondeados. En el embarazo pueden hacerse más prominentes, este dato nos sugiere la idea de que pueden estar sujetos bajo cierto grado de regulación hormonal.

Anatomía patológica

Las lesiones iniciales son los nevos de la unión. Éstas lesiones consisten en cúmulos de células redondeadas. Su patrón de crecimiento se encuentra en la zona de la unión dermoepidérmica. En cuanto a los núcleos de éstas células son uniformes y de entorno redondeado. Contiene nucleolos poco prominentes con escala actividad mitótica. Estos nevos de la unión pueden crecer en la dermis subyacente formando los nevos compuestos. En el caso de que sean lesiones muy antiguas, los nidos epidérmicos pueden formar nevos intradérmicos desapareciendo por completo.

El crecimiento progresivo de las células de los nevos se acompaña de un proceso de maduración. Las células de los nevos superficiales son más grandes, producen melanina y crecen en forma de nidos. Las células de los nevos profundos son más pequeñas, no producen pigmento y se manifiestan como cordones y células individuales. En el caso de los nevos más maduros, éstas se encuentran en la zona más profunda de las lesiones, allí adquieren un aspecto fusiforme y crecen en forma de fascículos como si fueran un tejido nervioso. Esta secuencia de maduración es muy importante para establecer el diagnóstico diferencial con los melanomas, ya que éstos últimos no tiene o tienen escaso proceso de maduración.

Patogenia

Debido a la mutación adquirida en BRAF o en NRAS se consideran a los nevos como neoplasias. BRAF codifica una serina/treonina cinasa. Las mutaciones de BRAF y NRAS producen la activación constitutiva de la vía de señalización RAS/BRAF. Debido a que RAS está en un vía de señalización transformadora, es normal pensar en porqué los nevos muy pocas veces se transforman a melanomas. La respuesta se encuentra en el fenómeno de senescencia inducida por oncogén. La expresión de RAS o BRAF activadas en las células melanocíticas humanas normales da como resultado solo un periodo limitado de proliferación, además de una detención de forma permanente del creciemiento producido por la acumulación de p16/INK4a. Se trata de un inhibidor potente dependiente de ciclina. Esta respuesta protectora se encuentra alterada en el melanoma o en las lesiones precursoras del melanoma.

La malignización de los nevus es muy rara, a excepción de los pacientes con nevus displásico.

NEVUS DISPLÁSICO

La asociación de nevus melanocítico con melanoma maligno fue reconocida hace más de 175 años, sin embargo, hasta 1978 no se describió en detalle un verdadero precursor del melanoma maligno. En 1978, Clark y colaboradores detallaron las características de lesiones que ellos denominaron lunares BK (nombre derivado de las primeras letras de los apellidos de las dos primeras familias estudiadas).

Clínicamente, los lunares BK —nevus displásico, como se los denomina frecuentemente— son nevus más grandes que la mayoría de los nevus adquiridos (con frecuencia > 5 mm de diámetro) y pueden darse como cientos de lesiones en la superficie corporal. Son máculas planas, placas ligeramente elevadas con una superficie granular o lesiones en forma de diana con un centro elevado más oscuro y periferia irregular plana. Por lo general muestran variabilidad en la pigmentación (jaspeado) y bordes de contorno irregular. A diferencia de los lunares ordinarios, los nevus displásicos tienen tendencia a darse tanto en superficies corporales no expuestas como expuestas a la luz solar. Los nevus displásicos han sido bien documentados en múltiples miembros de familias con proclividad al desarrollo de melanoma maligno (síndrome de melanoma hereditario). En estos casos los análisis genéticos han demostrado que el rasgo se hereda de modo autosómico dominante. Se han demostrado realmente transiciones de estas lesiones a melanoma inicial tanto clínica como histológicamente en un periodo tan corto como varias semanas. Sin embargo, la mayoría de los nevus displásicos son lesiones clínicamente estables. Los nevus displásicos pueden darse también como lesiones aisladas no asociadas con el síndrome del melanoma hereditario, y en tal caso el riesgo de cambio a la malignidad parece ser bajo.

En el examen histológico, los nevus displásicos constan de nevus compuestos con datos arquitecturales y citológicos de crecimiento anormal. Los nidos de células névicas en el interior de la epidermis pueden estar aumentados de tamaño y exhibir una fusión anormal o confluencia con los nidos adyacentes. Como parte de este proceso, las células névicas aisladas comienzan a remplazar a la capa de células basales normales a lo largo de la unión dermoepidermica, produciendo la denominada hiperplasia lentiginosa. Con frecuencia se observe atipia citológica que consta de contornos nucleares irregulares, con frecuencia angulosos, e hipercromasia. También se dan alteraciones asociadas en la dermis superficial. Constan estas de un infiltrado linfocitico por lo general escaso, perdida de melanina de las células névicas presumiblemente destruidas, fagocitosis de este pigmento por los macrófagos dérmicos (incontinencia del pigmento melanina), y una fibrosis lineal peculiar que rodea las crestas interpapilares epidérmicas que se hallan afectadas por el nevus. Todas estas características ayudan al reconocimiento histológico de un nevus displásico.

Varias pruebas apoyan el concepto de que algunos nevus displásicos son precursores del melanoma maligno. En un estudio se ha demostrado que en un gran número de familias proclives al desarrollo del melanoma, en más del 5% de los miembros familiares se desarrolló melanoma durante un periodo de seguimiento de 8 años, y se produjeron nuevos melanomas solo en individuos con nevus displásicos. De esta base de datos se concluyó que la probabilidad actuarial de las personas con el síndrome de nevus displásico en quienes se desarrolla melanoma es del 56% a los 59 años. Los nevus displásicos demuestran también expresión de algunos antígenos de superficie celulares anormales, anomalías cariotípicas y vulnerabilidad in vitro a los efectos mutagénicos de la luz UV.

Clark y colaboradores han propuesto etapas por las que los nevus benignos pueden sufrir una diferenciación aberrante para convertirse en displásicos y, en último termino, volverse tumores malignos metastatizantes. Pueden encontrarse paralelismos en las neoplasias que afectan a otros órganos y sistemas y, así, los nevus displásicos representan un modelo general de la progresión tumoral.

El Nevus displásico es precursor potencial de un melanoma maligno. Son nevus más grandes que la mayoría de nevus adquiridos (>5mm de diámetro). Se aprecian máculas planas, placas con una superficie ligeramente granular o lesiones en forma de diana con centro elevado oscuro y periferia irregular plana. Pigmentación variada (jaspeado) y bordes del contorno irregular. Tienden a aparecer tanto en zonas de la piel expuestas al sol como en las que no.En la histología se observa nidos de células névicas ,en el interior de la epidermis, que comienzan a reemplazar la capa de células basales normales a lo largo de la unión dermoepidérmica, produciendo una hiperplasia lentiginosa. La morfología celular es atípica. En la epidermis superficial se observa un infiltrado linfocítico, células névicas destruidas y fagocitosis del pigmento liberado en la destrucción.

Existen varias líneas de evidencia que apoyan el concepto de nevos displásicos como precursores de melanoma ya que a probabilidad de una persona con síndrome del nevo displásico de desarrollar melanoma es superior al 50% en torno a los 60 años de edad. Sin embargo no todos los melanomas surgen de un nevo displásico, lo que nos induce a pensar que estas lesiones son auténticos marcadores de riesgo para el proceso de carcinogénesis. Aunque los nevos displásicos sean lesiones precursoras, la mayoría de estas lesiones son estables y apenas progresan.

La mayor parte de las ocasiones son adquiridos más que congénitos y pueden aparecer en zonas que estén o no expuestas a la radiación solar.

Anatomía patológica

Los nevus displásicos son mixtos, con atipia estructural y citológica. Los nidos celulares pueden estar aumentados de tamaño, a veces se fusionan con nidos adyacentes. Las células del nevo reemplazan la capa celular basal, luego la unión dermoepidérmica y acaban produciendo hiperplasia lentiginosa. Aumenta el tamaño del núcleo, hipercromasia. Encontramos infiltrados linfocíticos, liberación de melanina que es fagocitada por los macrófagos de la dermis y una fibrosis lineal peculiar que rodea las crestas interpupilares afectadas por el nevo.

Patogenia

El proceso de progresión del nevo displásico a melanoma se produce por una acumulación escalonada de mutaciones (Clark et al.). el síndrome del nevo displásico es de herencia autosómica dominante donde se han descubierto varios genes mutados en las familias afectadas por este síndrome. Los genes son CDKN2A en el cromosoma 9p21 y CDK4 en el cromosoma 12q14. Ambos están asociados a su vez con otras formas familiares de melanoma. Sin embargo, no todos los pacientes con este síndrome se asocian con la mutación de estos genes. Al igual que los nevos convencionales, los nevos displásicos acumulan mutaciones de NRAS y BRAF.


Bibliografía

  1. Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional. 7ª edición. Elsevier.
  2. Robbins y Cotran. Patología estructural y funcional. 8ª edición. Elsevier.