Melanoma maligno

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Epidemiología

El melanoma maligno es una neoplasia relativamente frecuente que, hasta hace poco tiempo, se consideraba casi siempre mortal. Aunque la mayor parte de estos tumores se desarrollan en la piel, otras localizaciones son las superficies mucosas bucal y ano-genital, el esófago, las meninges y los ojos.

El poder diagnosticar de forma precoz para después proceder a la extirpación, es uno de los objetivos primordiales debido a que los melanomas evolucionan a lo largo del tiempo. Pasan de lesiones cutáneas localizadas en pequeñas regiones a tumores agresivos que metastatizan con facilidad y que se convierten en resistentes al tratamiento.

Hasta no hace mucho tiempo era considerada casi uniformemente fatal. Actualmente, y como consecuencia de una mayor concienciación pública sobre los signos precoces de los melanomas cutáneos, la mayoría de ellos se detectan a tiempo para resolverse quirúrgicamente.

No obstante, la incidencia de estas lesiones se halla en aumento, por lo que es necesaria una enérgica vigilancia en su desarrollo.

Puede comenzar con un picor o con dolor en la zona de la lesión. Las lesiones suelen ser mayores de 10 mm de diámetro en el momento en que son diagnosticados.

En cuanto al pronóstico, cuando se extirpa el melanoma, se emplean varias características tanto clínicas cono histopatológicas para poder aproximarnos a la probabilidad de diseminación metastásica y al pronóstico de la enfermedad. Las variables que podrían interesarnos para calcular al pronóstico serían; el espesor del tumor (grosor de Breslow), número de mitosis, evidencia de remisión del tumor por el sistema inmune del paciente, presencia y número de linfocitos infiltrantes del tumor en la pieza anatomopatológica, sexo y localización.

Etiología

Parece que la exposición a la luz solar desempeña un papel importante en el desarrollo del melanoma maligno cutáneo aunque no es el único factor predisponente. La presencia de nevos preexistentes o de factores hereditarios, e incluso la exposición a ciertos carcinógenos podrían intervenir en la aparición y evolución de estas lesiones.

Actualmente, la mayor parte de los melanomas curan con cirugía. No obstante, su incidencia va en aumento debido a la disminución del poder filtrante de la capa de ozono adelgazada y al aumento de la costumbre de tomar el sol. Es un tumor infrecuente en razas de piel oscura, probablemente debido al efecto protector de la melanina epidérmica frente a las radiaciones. Las mujeres tienen una tendencia mayor a desarrollarlo que los hombres.

La base molecular de las formas no hereditarias del melanoma no se conoce por completo y gran parte de lo que se sabe actualmente se basa en la valoración del 10% aproximado de melanomas que tienden a aparecer en familias. Los genes cuya asociación se sospecha son: el gen CMMI y el gen supresor del crecimiento tumoral p16, el gen de la CDK4.

Al igual que en las neoplasias epiteliales malignas de la piel, parece que la luz solar desempeña un papel importante en el desarrollo del melanoma cutáneo maligno y esto se refleja en la distribución de las lesiones: en los hombres se desarrolla especialmente en la parte superior de la espalda, mientras que en las mujeres hay una incidencia relativamente alta tanto en la espalda como en las piernas. Además los individuos con pigmentación clara tienen un riesgo mayor de desarrollo de melanoma que los individuos con pigmentación oscura.

No obstante, no parece que la luz solar sea el único factor predisponente. Otros aspectos pueden jugar un papel importante en el desarrollo de la lesión:

  • Presencia de un nevus preexistente.
  • Factores hereditarios.
  • Exposición a ciertos carcinógenos.

Clínica

El melanoma maligno suele ser asintomático. El signo clínico más importante es el cambio de coloración de una lesión pigmentada. Presentan una coloración muy irregular, con zonas de coloración negra, marrón, rojiza, azul oscura y gris. En ocasiones presenta también zonas blanquecinas o hipopigmentadas. Sus bordes no son lisos, redondeados y uniformes, como los de los nevos nevocelulares, sino irregulares y, con frecuencia, mellados.

Anatomía patológica

Las células individuales del melanoma suelen ser considerablemente mayores que las células névicas. Sus núcleos son grandes e irregulares. Es característico que la cromatina se encuentre aglutinada en la periferia de la membrana nuclear. Aparecen nucléolos eosinofílicos prominentes. Poseen grandes núcleos de contornos irregulares, en los que la cromatina forma grumos característicos en la periferia de la membrana nuclear, y nucléolos eosinófilos rojos prominentes. Estas células crecen formando nidos mal delimitados o como células sueltas en todos los niveles de la epidermis y produciendo nódulos redondeados expansivos en la dermis. En el melanoma maligno de extensión superficial in situ, los melanocitos atípicos están limitados a la epidermis. Por el contrario, en el invasivo, además de los cambios in situ, hay grupos de melanocitos malignos que invaden la dermis. En este tipo, el pronóstico depende mucho de la profundidad de la invasión dérmica, pudiendo alcanzar así los vasos linfáticos y sanguíneos. Cuanto más rápido es el crecimiento y más profundiza en la dermis, más vasos linfáticos y sanguíneos pueden invadir.

  • En la fase de crecimiento radial: estas células proliferan como nidos mal formados o como células individuales en todos los niveles de la epidermis.
  • En la fase de crecimiento vertical aparecen en la dermis como nódulos que se expanden en forma de nidos. La naturaleza y extensión de la fase de crecimiento vertical determinan la conducta biológica del melanoma maligno y por ello es imprescindible observar y anotar los parámetros de crecimiento de esta fase en un informa anatomopatológico.

El melanoma tiene un crecimiento radial, es decir, tienen tendencia a crecer horizontalmente, a lo largo de la epidermis y de la dermis superficial, a menudo durante un largo periodo de tiempo. Durante esta fase de crecimiento, las células neoplásicas carecen de capacidad para metastatizar. Son tipos específicos de melanomas de crecimiento radial el léntigo maligno (lesión nodular sobre un lentigo maligno facial preexistente), el melanoma de extensión superficial (lesión con pigmentación variable y bordes irregulares, es el tipo más frecuente) y el melanoma maligno nodular (aparece como un nódulo negro parduzco sobreelevado, generalmente sin lesión melanocítica benigna previa). Otro grupo es el melanoma maligno lentigoso acral que se limita a manos y pies, especialmente a las plantas de los pies, y a veces aparece bajo las uñas (melanoma subungueal).

Todos se definen por sus características arquitecturales y citológicas de crecimiento en la epidermis, como por su comportamiento. Con el tiempo, el patrón de crecimiento adopta un componente vertical y el melanoma crece hacia las capas más profundas de la dermis, formando una masa expansiva de células que han perdido su capacidad de maduración, sin tendencia a disminuir de tamaño a medida que descienden hacia la dermis reticular. Este acontecimiento se traduce clínicamente por la aparición de un nódulo sobre una zona de crecimiento radial relativamente plana y guarda correlación con el desarrollo de un clon de células que poseen verdadero potencial metastásico.

La probabilidad de que estas lesiones metastaticen puede predecirse midiendo en milímetros la profundidad de la invasión de este nódulo de crecimiento vertical por debajo de la capa granular de la epidermis supra-yacente. Recientemente, se puede conseguir gracias a la valoración del número de mitosis y la magnitud de la respuesta de los linfocitos que infiltran el nódulo tumoral.

Patrones de crecimiento

Para comprender la histología del melanoma es necesario definir dos conceptos:

  • Crecimiento radial: indica la tendencia de un melanoma a crecer horizontalmente en las capas epidérmica y dérmica superficiales, con frecuencia, dentro de un periodo prolongado de tiempo.
  • Crecimiento vertical: indica la tendencia de un melanoma a crecer hacia las capas dérmicas más profundas.

Durante un primer estadio, el patrón de crecimiento del melanoma es radial. En este periodo, las células del melanoma no tienen capacidad de metastatizar. Aquí distinguimos distintos tipos de melanoma, en función de las características arquitecturales, y de crecimiento en el interior de la capa epidérmica, así como por su conducta biológica. Estos tipos son:

  • Léntigo maligno: el crecimiento radial se da en la piel facial dañada por el sol de las personas mayores y puede continuar durante varias décadas antes de que el tumor desarrolle la capacidad de metastatizar.
  • Crecimiento superficial.
  • Lentiginoso acral/de las mucosas.

Con el tiempo, el patrón de crecimiento adquiere un componente vertical. Adquiere la forma de una masa que se expande y carece de maduración celular, sin tendencia a que las células se vuelvan más pequeñas a medida que descienden a la dermis reticular.

Este fenómeno de patrón de crecimiento se va anunciado clínicamente por el desarrollo de un nódulo en la fase de crecimiento radial relativamente plano, y se correlaciona con la aparición de un clon de células con verdadero potencial metastásico.

La probabilidad de metástasis en estas lesiones puede ser prevista determinando en milímetros la profundidad de la invasión de este nódulo en la fase de crecimiento vertical por debajo de la capa de células granulares de la epidermis que la cubre.

Esta técnica de predicción ha sido perfeccionada aún más considerando otros factores como:

  • Número de mitosis.
  • Grado de respuesta infiltrativa linfocitaria en el interior del nódulo tumoral.

Criterios diagnósticos y atributos pronósticos del melanoma

  • Tumores melanocíticos de potencial de malignidad incierto (MELTUMP). Son lesiones infrecuentes y dan a entender al clínico la importancia de la extirpación y un frecuente seguimiento para reducir al mínimo la recurrencia local. Aunque la mayoría de los nevus y melanomas son claramente separables siguiendo unos criterios diagnósticos, existen una minoría de lesiones con características híbridas entre las dos lesiones que dificultan la clasificación de la lesión como benigna o potencialmente maligna. En este caso las características morfológicas pueden ser insuficientes para determinar este pronóstico de forma precisa.

En mayoría de los melanomas que han entrado en fase de crecimiento vertical existen atributos histológicos y clínicos que permiten la predicción del desenlace y que han sido definidos por estudios con un gran número de pacientes. El modelo más aplicado en la última década implica la valoración basada en la aplicación de múltiples variables a una lesión determinada. Estas variables son:

  1. Determinación de la profundidad del tumor en milímetros.
  2. Número de mitosis por milímetro cuadrado.
  3. Evidencia de una respuesta inmunitaria al componente de crecimiento superficial radial, a la que se denomina “regresión”.
  4. Presencia y grado de linfocitos intratumorales (TIL) en la base del componente del crecimiento vertical.
  5. Sexo.
  6. Localización de la parte central del cuerpo o en una extremidad.

Los determinantes de un pronóstico más favorable en este modelo incluyen:

  1. Profundidad del tumor menor de 1,7 mm.
  2. Ausencia de mitosis o una cifra baja de ellas.
  3. Presencia de una enérgica respuesta de TIL.
  4. Ausencia de regresión.
  5. Sexo femenino.
  6. Localización en la piel de una extremidad.

El grosor del tumor y la presencia o ausencia de ulceración, además del estadio clínico, influyen en el pronóstico.

Dado que los melanomas evolucionan en el tiempo desde lesiones totalmente curables a tumores con potencial progresivo para la metástasis a medida que aumentan de tamaño e invaden en profundidad, es de vital importancia una extirpación temprana y completa para reducir al mínimo la probabilidad de diseminación sistémica.

Patogenia

Obviamente los genes heredados constituyen la predisposición más importante junto con la exposición solar. Principalmente las zonas de la espalda en los hombres y las piernas en las mujeres. Las personas con una menor pigmentación de la piel tienen un mayor riesgo que las más pigmentadas. Algunos estudios publicados exponen que no es tanto el riesgo por exposición solar directa sino las quemaduras que se producen a edades tempranas. Entre el 10-15% de los melanomas son de herencia familiar. Se han encontrado varios genes responsables que codifican genes supresores tumorales.

Los genes de pigmentación son MC1R, codifican el receptor de melanocortina-1, ASIP que codifica a su vez para para un regulador de la señalización del receptor de melanocortina y TYR, que a su vez codifica en la tirosinasa (enzima específica para la síntesis de melatonina en el melanocito).

Tanto en el melanoma familiar autosómico dominante como en el esporádico son frecuentes las mutaciones del retinoblastoma. El gen CDKN2A está mutado en el 40% de los melanomas familiares. Se trata de un complejo locus que codifica tres genes supresores de tumores diferentes. El efecto final de estas mutaciones es el mismo, aumento de la proliferación de los melanocitos, además de evitar la senescencia celular inducida por oncogenes.

Otro de los grupos celulares que se ve afectado con frecuencia en el melanoma esporádico es la señalización RAS y PI3K/AKT, vías que promueven el crecimiento y la superviviencia celular. Los melanomas que surgen en las zonas corporales en las que no hay exposición al sol, tienen mutado el receptor de tirosina-cinasa c-KIT

Tejido de origen del melanoma

La mayor parte de melanomas se originan en la piel, denominándose melanomas cutáneos. Sin embargo, también pueden derivar de otros tejidos como:

  • Superficies mucosas de la boca.
  • Superficies mucosas de la región ano-genital.
  • Esófago.
  • Meninges
  • Ojo.

Aquí nos ocuparemos de los melanomas cutáneos.

Características clínicas del melanoma

El melanoma cutáneo es generalmente asintomático, aunque puede cursar con una manifestación temprana de prurito.

El signo característico de la enfermedad es un cambio en el color, tamaño o forma de una lesión pigmentada. La mayoría de las lesiones tienen un diámetro mayor de 10 mm.

A diferencia de los nevus benignos, los melanomas exhiben variaciones en la pigmentación llamativas, con tonos de negro, rojo, azul oscuro y gris. A veces también muestran zonas hipopigmentadas de color carne o blanco.

Los bordes de estas lesiones nunca son lisos, redondeados ni uniformes, como ocurría en los nevus nevocelulares. Los melanomas son irregulares y a menudo presentan muescas.

Podemos describir unos signos clínicos de aviso para el diagnóstico de un melanoma maligno. Estos signos son:

  • Aumento de tamaño de un lunar preexistente.
  • Prurito o dolor en un lunar preexistente.
  • Desarrollo de una nueva lesión pigmentada durante la vida adulta.
  • Irregularidad en los bordes de una lesión pigmentada.
  • Colores abigarrados en el interior de una lesión pigmentada.

O de forma más esquemática, los signos clínicos de la lesión que establecen la sospecha de malignidad son: Características clínicas de sospecha (A, B, C, D, E): al tener 3/5 es (+)

  • A: asimetría de los bordes.
  • B: bordes mal definidos.
  • C: heterocromia, tonos más oscuros.
  • D: diámetro > 6 mm.
  • E: evolución: sangró, picó, dolió, creció.


Además, el anatomopatólogo puede clasificarlo con los niveles de Clark y el índice de Breslow:

Nivel de Clark; mide la localización de la lesión: a más nivel, peor pronóstico

  • I: En epidermis
  • II: en dermis papilar
  • III: unión de dermis papilar con dermis reticular
  • IV: en dermis reticular
  • V: si afecta a tejido celular o graso subcutáneo

Índice de Breslow • A partir de 0,75 mm de profundidad de invasión, el pronóstico es fatal.

Tratamiento

Existen cuatro tipos de tratamientos, que pueden utilizarse de forma combinada:

Cirugía
El tratamiento quirúrgico consiste en la total extirpación del tumor junto con una parte del tejido sano que hay a su alrededor. Así, se evita que el cáncer se reproduzca si ha invadido zonas cercanas. La extirpación quirúrgica es el tratamiento más común para esta enfermedad. La cantidad de tejido que se extirpa depende de la profundidad y el grosor del melanoma. Es importante tener en cuenta la eficacia de la cirugía: cura el melanoma si es inicial y, por tanto, la decisión de extirparlo debe prevalecer sobre los criterios estéticos.
Quimioterapia
Consiste en la administración de fármacos antitumorales. Pueden establecerse combinaciones de varios fármacos para incrementar su eficacia, e incluso aplicarse localmente. Se utiliza cuando hay extensión del melanoma desde el lugar de origen a otras partes del cuerpo.
Inmunoterapia
Se trata de aumentar las defensas del cuerpo ante la enfermedad. Las sustancias más utilizadas son los interferones, pues han demostrado ser útiles como tratamiento postquirúrgico en los melanomas con alto riesgo de recaída.
Radioterapia
Es el uso de radiación de alta intensidad para destruir las células cancerígenas y detener su crecimiento. En el caso del melanoma sólo se utiliza para tratar metástasis en los huesos o en el cerebro.

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