Linfomas no Hodgkin

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Patología neoplásica del ganglio linfático: Linfomas no Hodgkin

Contenido

Definición, características y clasificación

El término linfoma se emplea para describir proliferaciones neoplásicas discretas y el término leucemia para neoplasias linfoides con afectación de la mécula ósea y distribución en la sangre periférica. Pero, muchas veces, la diferenciación de estos términos no es del todo clara dado que muchos linfomas se pueden presentar con afectación sanguinea y medular, asimismo, algunas leucemias nacen como masas neoplásicas sin afectación medular. Con lo cual, los términos "linfoma" y "leucemia" describen la distribución de una neoplasia concreta en el momento de la manifestación clínica.

Todas las neoplasias linfoides tienen unas características comunes:

  • Las manifestaciones clínicas sintomáticas pueden orientar el tipo de neoplasia pero el diagnóstico requiere de la confirmación del anatomopatólogo.
  • La mayoría de las neoplasias linfoides son de células B (casi el 85%), el resto en su mayoría son de células T y sólo rara vez aparecen neoplasias de células NK.
  • Las neoplasias linfoides afectan a la estructura de los órganos linfoides y por tanto también producen una alteración en la respuesta inmune del organismo.
  • Las células tumorales tienden a comportarse como sus equivalentes normales, por lo cual se organizan y acumulan donde lo harían sus correspondientes células sanas dando lugar a patrones característicos.

Estos tumores suelen estar formados por células que han detenido su desarrollo dentro de la estirpe y sufren mitosis dando lugar a la neoplasia. Por tanto, pueden surgir tanto de células indiferenciadas como de células bien diferenciadas y también de todos los estadios intermedios. A la hora de hacer diagnóstico diferencial, es importante conocer los marcadores característicos de cada tipo celular:

  • CD2, CD3, CD4, CD7 y CD8 son útiles para identificar linfocitos T
  • CD10, CD19 Y CD20 nos sirven para linfocitos B
  • Finalmente, CD16 y CD56 valen para linfocitos NK.


Para el estudio de la patología neoplásica del ganglio linfático tradicionalmente se han dividido los diferentes tipos de linfomas en:

  • Linfoma no Hodgkin: En este apartado se engloban el resto de patologías linfoides: neoplasias de células B, neoplasias de células T, etc.

Los linfomas no Hodgkin se diferencian fundamentalmente de los linfomas Hodgkin en que estos últimos presentan una clínica muy diferenciada y células neoplasicas gigantes de Reed-Sternberg (muy típicas de los linfomas de Hodgkin). Además, en los linfomas Hodgkin hay mayor numero de células inflamatorias no neoplasicas que células tumorales.

Además, cabe añadir que, aunque ambos linfomas suelen estar bien localizados, pueden diseminar. Mientras que los linfomas Hodgkin se propagan de manera metódica a ganglios adyacentes, los no Hodgkin, lo hacen de manera más difusa.

En 2001, la OMS revisó y actualizó la clasificación REAL (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms), dividiendo los diferentes tipos de neoplasias linfoides en cinco categorías en función de las células de origen:

  • I. Linfomas precursores de células B
  • Leucemia/linfoma linfoblástico precursores de células B
  • II. Linfomas periféricos de células B
  • Leucemia linfocítica crónica de células B/linfoma linfocítico de celulas pequeñas
  • Leucemia prolinfocítica de células B
  • Linfomalinfoplasmocítico
  • Linfomas de la zona marginal esplénica y ganglionar
  • Linfoma de la zona marginal extraganglionar
  • Linfoma de células del manto
  • Linfoma folicular
  • Linfoma de la zona marginal
  • Tricoleucemia
  • Plasmacitoma/mieloma de células plasmáticas
  • Linfoma B difuso de células grandes
  • Linfoma de Burkitt
  • III. Linfomas precursores de células T
  • Leucemia/linfoma linfoblástico precursores de células T
  • IV. Linfomas de células NK y células T periféricas
  • Leucemia prolinfocítica de células T
  • Leucemia linfocítica de células grandes granulares
  • Micosis fungoides/síndrome de Sézary
  • Linfoma de células T periféricas, no especificado
  • Linfoma anaplásico de células grandes
  • Linfoma de células T angioinmunoblástico
  • Linfoma de células T asociado con enteropatía
  • Linfoma de células T similar a la paniculitis
  • Linfoma de células T hepatoesplénico
  • Leucemia/linfoma de células T del adulto
  • Linfoma de células NK/T de tipo nasal
  • Leucemia de células NK
  • V. Linfoma de Hodgkin
  • Subtipos clásicos
  • Esclerosis nodular
  • Rico en linfocitos
  • Celularidad mixta
  • Depleción de linfocitos
  • Predominio linfocítico

Linfomas de células B

Linfoma linfoblástico precursor de células B

Leucemia/linfoma linfoblástica aguda (LLA)

Abarca neoplasias compuestas por células precursoras (pre-B o pre-T) y se conocen como linfoblastos.

La mayoría de las LLA se presentan en niños y suelen ser del tipo B y evoluciona hacia linfoma.

Afectan sobre todo a la médula y en mayor o menor medida a la sangre periférica.

La LLA de células T es típica de adolescentes evolucionando hacia leucemia.

Es frecuente que los pacientes presenten hiperpoloidía, poliploidía y translocaciones de los cromosomas de las células leucémicas.

Aparece anemia, neutropenia y trombocitopenia debido a la acumulación excesiva de blastos neoplásicos en la médula ósea, provocando una hipercelularidad en la misma haciendo imposible la producción de más células sanguíneas debido a la falta de nutrientes y espacio.

Clínica

  • Comienzo tormentoso brusco tras el comienzo de los síntomas.
  • Síntomas relacionados con depresión de la función medular normal anemia, hemorragias, fiebre, cansancio, trombocitopenia.
  • Dolor e hipersensibilidad de los huesos por la invasión medular.
  • Linfadenopatía generalizada, esplenomegalia y hepatomegalia por la infiltración neoplásica.
  • Manifestaciones del SNC vómitos, cefaleas, parálisis nerviosas...

Pronóstico

Esta patología se trata con quimioterapia intensiva teniendo un porcentaje de curación del 90%, hay unos factores relacionados directamente con peor pronóstico tales como:

  • Edad <2 años.
  • Edad adulta o adolescente.
  • Recuento de blastos de <100.000 en sangre periférica.
  • Aberraciones citogenéticas desfavorables.

Linfoma linfocítico de células B pequeñas

El linfoma de linfocitos pequeños y la leucemia linfocítica crónica (LLC) son tumores prácticamente idénticos que sólo se diferencian en el grado de afectación de la sangre periférica; cuando el número de células circulantes es elevado, se denominan leucemia linfocítica crónica y, cuando esto no sucede, reciben el nombre de linfoma de linfocitos pequeños (LLP), que pueden considerarse como la forma aleucémica de una LLC.

La mayoría de los pacientes son leucémicos en el momento del diagnóstico, por lo que el tumor se clasifica como una LLC. LA LLC/LLP representa alrededor del 30% de las leucemias en los países occidentales, pero es muy rara en Asia. Es típico que afecte a personas mayores de 50 años.

Anatomía patológica

Encontramos sábanas de linfocitos pequeños redondeados y focos mal definidos y dispersos de células de mayor tamaño, denominadas prolinfocitos, que borran de manera difusa la arquitectura de los ganglios linfáticos. Las células predominantes son linfocitos compactos, pequeños y aparentemente no estimulados, con núcleos redondos, muy teñidos, poco citoplasma y escasas variaciones de tamaño.

Los focos de prolinfocitos con actividad mitótica reciben el nombre de centros de proliferación y su presencia es patognomónica de la LLC/LLP. Las mitosis son raras salvo en los centros de proliferación y la atipia citológica es escasa o nula.

Además de los ganglio linfáticos, en casi todos los casos hay afectación de la médula ósea, el bazo y el hígado. La mayoría de los pacientes presenta una linfocitosis absoluta de linfocitos pequeños de aspecto maduro.

Los linfocitos neoplásicos son frágiles y a menudo sufren roturas mecánicas durante la preparación de la extensión, lo que da lugar a las características células tiznadas. En la extensión de sangre suele encontrarse también un número variable de prolinfocitos de mayor tamaño.

Inmunofenotipo

La LLC/LLP es una neoplasia de linfocitos B maduros (periféricos) que expresan los marcadores de células pan-B CD19, CD20 y CD23, inmunoglobulinas de superficie (por ejemplo: IgM, IgD) y cadenas ligeras κ o λ, lo que indica su monoclonalidad. A diferencia de los linfocitos B periféricos, los tumorales también expresan el antígeno CD5 asociado a los linfocitos T, una tendencia sólo compartida entre los linfomas de estirpe B por el linfoma de células de manto.

Fisiopatología

Los linfocitos B neoplásicos no responden a la estimulación antigénica y, por mecanismos no bien conocido, inhiben la función de los normales; por tanto, muchos de los pacientes con LLC/LLP tienen hipogammaglobulinemia. Paradójicamente, alrededor del 15% de estos sujetos también tiene anticuerpos frente a hematíes autólogos, lo que origina una anemia hemolítica. Alrededor del 50% de los pacientes presentan anomalías cariotípicas, de las que las más frecuentes son la trisomía 12 y delecciones de los cromosomas 11 y 12. Las translocaciones cromosómicas, tan frecuentes en otros linfomas no-Hodgkins, son raras.

A modo de resumen, la LLC/LLP se caracteriza por una acumulación de linfocitos B no funcionales de vida larga que infiltran la médula ósea, la sangre, los ganglio linfáticos y otros tejidos.

Clínica

A menudo, la LLC/LLP es asintomática. Cuando aparecen, los síntomas son inespecíficos y consisten en fatigabilidad fácil, adelgazamiento y anorexia. Debido a la hipogammaglobilunemia, los pacientes son más susceptibles a las infecciones bacterianas. Puede haber una anemia hemolítica autoinmunitaria o trombocitopenia autoinmunitaria. En el 50% a 60% de los casos existen adenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia.

El recuento leucocítico total puede estar ligeramente aumentado (en el LLP) o llegar a 200000/μl.

La evolución y el pronóstico de la LLC/LLP son muy variables. Muchos pacientes viven más de 10 años a partir del diagnóstico y mueren por una causa no relacionada con esta enfermedad; la mediana de la supervivencia es de 4 a 6 años. Sin embargo, con el tiempo, la LLC/LLP tiende a transformarse en tumores más agresivos similares a la leucemia prolinfocítica o al linfoma difuso de linfocitos B grandes. Cuando sucede esta transformación, la mediana de la supervivencia se reduce a menos de un año.

Leucemia Linfoide Crónica

La Leucemia Linfoide Crónica y el Linforma Linfocítico de Células Pequeñas (LLC/LLP) son dos trastornos que difieren sólo en el grado de linfocitos presentes en sangre periférica. Los pacientes más afectados tienen linfocitos suficientes para cumplir el requisito diagnótico de LLC (recuentos absolutos de linfocitos >4.000 por mm3).

La LLC es la leucemia más frecuente en el mundo occidental. Se presenta en torno a 15.000 casos nuevos cada año en USA. La mediana de edad en el momento del diagnóstico son los 60 años con un predominio de 2:1 en varones. LLC/LLP es mucho menos frecuente en Japón y otros países asiáticos.

El inmunofenotipo de la LLC/LLP está bien diferenciado. Las células tumorales expresan los panmacarcadores de células B CD19 y CD20, así como CD23 y CD5. También es típico encontrar una expresión de bajo nivel de las Ig de superficie (normalmente IgM o IgD).

Patología Molecular

Las traslocaciones son raras en le LLC/LLP. Los hallazgos más frecuentes son las deleciones 13q14.3 y 17p y la trisomía 12q. La identificación molecular de la región delecianada del cromosoma 13 ha implicado dos microRNA, miR-15a y miR-16-1 como posibles genes supresores de tumores.

El crecimiento de las células LLC/LLP está limitado principalmente a los centros proliferativos, donde las células tumorales deben recibir las claves críticas del microambiente. Las células del estroma de los centros de proliferación parecen excretar varios factores que estimulan la actividad del facto de transcripción NF-kappaB que promueve el crecimiento y la supervivencia de las células. p17 tiñe positivamente en las células en reposo y negativamente en las células en proliferación de los centros proliferativos relacionados con la progresión de la LLC. El tamaño de los centros proliferativos, el número de mitosis y Ki67 se relacionan con la supervivencia de la LLC.

Otro factor relacinado con la supervivencia del paciente son la tendencia de las LLC/LLP a transformarse en un tumor más agresivo. Con mayor frecuencia adoptan la forma de una transformación prolinfocítica (15-30%) o transformación a un Linfoma Difuso de Células B (el denominado Síndrome de Richter) en el que se determina la traslocación t(11;14) con aumento de la expresión de ciclina D1. Las transformaciones prolinfocíticas y de células grandes son signos de mal pronóstico y la mayoría de los pacientes sobreviven menos de un año.

La evolución y pronóstico son muy variables y dependen principalmente de la fase clínica. La mediana de supervivencia global son los 4-6 años, pero mayor de 10 años en sujetos con cargas tumorales mínimas en el momento del diagnóstico. Otras variables que se correlacionan con una peor evolución son:

  1. Presencia de deleciones 11q y 17p
  2. Expresión de ZAP-70, una proteína que aumenta las señales producidas por el receptor de Ig. La expresión de ZAP-70 predice supervivencia y progresión en la LLC. Se trata de un marcador que distingue la forma no mutada de la LLC de la mutada.

Cada vez se utiliza más en el tratamiento la inmunoterapia con anticuerpos contra las pronteínas de superficie de las células LLC/LLP como CD20 y CD52. El transplasnte de médula ósea se ofrece a los pacientes relativamente jóvenes.

El Linfoma del Manto (MCL) tiene una expresión aumentada de SOX11 y a diferencia de la LLC/LLP no de Ciclina-D. Las formas indolentes son SOX11 negativas.

Linfoma linfoplasmocítico o linfoplasmocitoide

También se conoce como inmunocitoma. Es una proliferación neoplásica de linfocitos pequeños, células linfoplasmocitoides y células plasmáticas que afectan a médula ósea, bazo y ganglios linfáticos.

Es un tipo de linfoma raro y sobre todo se da en adultos mayores (60-70 años) y con mayor frecuencia aparece en varones. Representa el 1-2% de las neoplasias hematológicas totales. Causa idiopática. Este tipo de linfoma se asocia directamente con la macroglobulinemia de Waldenström. Los pacientes suelen presentar proteína monoclonal en suero (IgM), hiperviscosidad y/o crioglobulinemia.

Clínica

  • Fatiga.
  • Sudores.
  • IgM >3 g/dl.
  • Hiperviscosidad.
  • Crioglobulinemia o autoimnumidad.
  • Trastornos neurológicos.
  • Trastornos de la coagulación.
  • Anemia.
  • Diarrea.
  • Linfadenopatías.
  • Esplenomegalia.
  • Hepatomegalia.

Pueden aparecer varios de estos síntomas simultáneamente, o por el contrario, que el paciente parezca asintomático.

Tratamiento

El tratamiento variará en función de los síntomas que presente el paciente y la gravedad del mismo. Puede variar desde un tratamiento farmacológico (simple o combinaciones) hasta el trasplante de médula.

Neoplasias de células B periféricas

Leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP)

Ambas enfermedades solo difieren en el número de linfocitosis, el resto de características es igual. La LLC es el tipo de leucemia más común en el mundo occidental. Se observan deleciones de 13q12-14, deleciones de 11q, trisomía 12q y deleción de 17p.

Es una enfermedad que afecta en mayor grado a varones >50 años, suelen aparecer asintomáticos aunque en algunos casos aparece:

  • Anorexia.
  • Linfadenopatía.
  • Cansancio.
  • Pérdida de peso.
  • Hepatomegalia.
  • Esplenomegalia.
  • Leucopenia.
  • Hipogammaglobulinemia.
  • Anemia hemolítica.
  • Trombocitopenia autoinmune.

Tiene una supervivencia de 4-10 años en función de la afectación que presente.

Linfoma folicular

Es el segundo linfoma que aparece con mayor frecuencia (20-30% del total), afectando a adultos y adultos mayores de ambos sexos.

Afecta a ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, sangre periférica y zonas extranodales. Suele diagnosticarse en estados muy avanzados haciendo muy difícil la curación.

Para hacer un diagnóstico certero y averiguar la fase exacta en la que se encuentra el linfoma hay que realizar tanto pruebas analíticas como de imagen.

En la evaluación pronóstica tiene gran importancia el Indice Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular (FLIPI).

Tratamiento

La radioterapia y la quimioterapia son los tratamientos de elección para este tipo de linfoma que se usarán por separado o conjuntamente en función del estadío de la enfermedad y de cómo se encuentre el paciente.

Linfoma de células B grandes con patrón difuso y agresivo

Este es el linfoma que se observa con mayor frecuencia (30-50%). Se presenta, sobre todo, en adultos mayores (>60 años) aunque se puede ver en todas las edades.

Suele aparecer en zonas extraganglionares tales como pulmones, piel, tracto gastrointestinal, testículos, afecta a médula ósea en estadiajes avanzados.

Los ganglios afectados aparecen con células malignas grandes que presentan membranas engrosadas, citoplasma claro y varios nucleolos.

Para el diagnóstico se emplean técnicas analíticas (analítica de sangre, de LCR) y de imagen (radiografía simple, PET).

Es una enfermedad agresiva pero curable ya que presenta una tasa de curación del 80-90% en los pacientes tratados con quimioterapia.

Linfoma de células B de la zona marginal

La categoría de linfoma de la zona marginal abarca un grupo heterogéneo de tumores de células B, que se pueden originar dentro de los ganglios linfáticos, en el bazo o en tejidos extraganglionares. Puesto que esos tumores fueron descritos inicialmente en mucosas, se han conocido como tumores de los tejidos linfoides asociados con las mucosas (mucosa-associated lymphoid tissues MALT) o “maltomas”. En la mayoría de los casos, las células tumorales predominantes recuerdan a las células B de la zona marginal normal, que representa una población postgerminal de células B de memoria.

Aunque todos los linfomas de la zona marginal comparten ciertas características morfológicas e inmunofenotípicas, los que ocurren en lugares extraganglionares merecen una atención especial debido a su patogenia inusual. Esos tumores son excepcionales en varios aspectos: se originan con frecuencia dentro de tejidos afectados por trastornos inflamatorios crónicos de etiología autoinmune o infecciosa. Como ejemplos cabe citar los tumores originados en la glándula salival de pacientes con enfermedad de Sjögren, en la glándula tiroides de pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en el estómago de pacientes con gastritis por Helicobacter. Permanecen localizados durante períodos prolongados, y sólo experimentan extensión sistémica al final de su evolución. Pueden regresar si se erradica el factor incitador (p.ej. Helicobacter pylori).

La aparición de linfomas de la zona marginal extraganglionares en tejidos con inflamación crónica ha conducido a la sugerencia de que esta neoplasia ocupa un lugar intermedio entre la hiperplasia linfoide reactiva y el linfoma de células B totalmente desarrollado. El proceso comienza como una reacción inmune policlonal. Con la adquisición de mutaciones y aberraciones cromosómicas a lo largo del tiempo, emerge una neoplasia de células B monoclonal que todavía depende de las células T facilitadoras reactivas para su crecimiento y supervivencia. En el caso de los “maltomas” gástricos, el tratamiento antibiótico dirigido contra H. pylori en esta fase conduce con frecuencia a regresión del tumor. Algunos tumores adquieren translocaciones cromosómicas t(11;8) o t(1;14), aberraciones que son relativamente específicas de los linfomas de la zona marginal extraganglionares. Los “maltomas” con la t(11;18) o la t(1;14) ya no responden al tratamiento antibiótico, lo que está de acuerdo con el concepto de que esas mutaciones causan progresión a una fase de crecimiento tumoral, independiente de los estímulos extrínsecos como los microbios y los antígenos. Al continuar la evolución clonal se pueden producir diseminación hasta lugares distantes y transformación a linfoma B difuso de células grandes. Este tema de la transición policlonal hasta monoclonal durante la linfomagénesis también es aplicable a la patogenia del linfoma inducido por VEB.

Linfoma de células B del manto

El linfoma de células del manto (LCM) aparece en adultos varones mayores y representa aproximadamente entre el 5-8% del total de linfomas no Hodgkin.

Se presenta en estadios muy avanzado en el momento del diagnóstico afectando ya médula ósea, tracto gastrointestinal, ganglios linfáticos, sangre y bazo.

Los ganglios presentan un crecimiento de linfocitos medianos, con poco citoplasma y de forma irregular. Es un linfoma con proliferación clonal CD19, CD20 y CD22 +.

Es una enfermedad de curso agresivo que se diagnostica con la combinación de pruebas citogenéticas, moleculares e inmunológicas.

Como tratamiento se utiliza la quimioterapia que tiene una tasa de respuesta global del 70%.

  • El linfoma de células del manto (MCL por sus siglas en inglés) es uno de los varios subtipos de linfomas de células B.
  • El MCL generalmente comienza con un aumento del tamaño de los ganglios linfáticos; puede extenderse hacia otros tejidos como la médula ósea, el hígado y el tracto digestivo. A veces puede empezar en un linfocito fuera del ganglio linfático, por ejemplo en el tracto digestivo.
  • En casi todos los casos de MCL se distingue por la sobreexpresión de la ciclina D1 ( na proteína que estimula el crecimiento celular). Esta sobreexpresión es generalmente debida por una translocación entre los cromosomas 11 y 14.
  • El MCL se trata, al igual que otros linfomas agresivos de células B, con terapia de múltiples fármacos, a menudo 5 agentes combinados. Los agentes mas nuevos como el bortezomib pueden usarse enpacientes cuya enfermedad se haya extendido. Se espera que los ensayos clínicos presenten mejoras en los enfoques actuales del tratamiento.
  • Se puede usar el autotransplante de células madre para tratar el MCL. Se puede usar el alotransplante mieloablativo o no mieloablativo si el paciente se encuentra dentro del grupo de edad adecuado para un alotransplante de células madre y tiene un donante emparentado compatible.

El linfoma de células del manto, MCL, es el resultado de una transformación maligna de un linfocito B en el borde exterior de un folículo de un ganglio linfático, llamado zona del manto. El linfocito B transformado (célula del linfoma) crece de forma descontrolada y las células del linfoma acumuladas forman tumores en los ganglios linfáticos que provocan un aumento de su tamaño. Las células del linfoma pueden ingresar en los canales linfáticos o en la sangre, y expandirse hacia otros ganglios linfáticos o tejidos tales como la médula ósea, el hígado y el tracto digestivo.

Cada año aparecen unos 59 mil nuevos casos de Linfoma No Hodgkin (NHL en inglés) en U.S.A. Los pacientes con MCL representan alrededor del 6% del total equivalente a 3500 casos nuevos cada año. El MCL ocurre con más frecuencia en adultos mayores; la edad promedio en el momento del diagnóstico es de unos 65 años.

Etiología

Alrededor del 85% de los pacientes con MCL presentan un cambio genético en el que interviene el cromosoma 11 y el cromosoma 14, llamado " translocación recíproca " que se abrevia como t(11;14). En cierto modo esta alteración genética podría ser considerada la causa de la enfermedad, ya que puede ser un resultado de las constantes mutaciones que suceden en muchas células, posiblemente de manera independiente a los efectos de un factor externo (ambiental).

Durante el desarrollo de los linfocitos B, una rotura en el cromosoma 11 (en el lugar del gen de ciclina D1) provoca la transferencia de un pequeño segmento del cromosoma 11 al cromosoma 14 (al sitio donde hay un gen que controla la formación de moléculas de anticuerpos). De este modo los pequeños segmentos de los cromosomas 11 y 14 intercambian posiciones. Este cambio genético provoca la producción de ciclina D1, una proteína que apoya y dirige la división y el crecimiento celular, por parte del linfocito B transformado (célula del linfoma). La acumulación resultante de linfocitos B mutantes en la zona del manto conduce a la formación de los tumores de MCL. En una pequeña proporción de pacientes no está presente la t(11;14). En la mayoría de estos pacientes hay otros cambios genéticos que provocan el exceso de producción de ciclina D1. Excepcionalmente, el MCL surge de una sobreexposición de otros genes de ciclina (por ejemplo ciclina D2 y D3).

¿Cómo se diagnostica el linfoma de células del manto?

Todos los linfomas se diagnostican en primer lugar mediante el análisis de la biopsia del tejido afectado, por lo general un ganglio linfático. En el caso del linfoma de células del manto:

  1. El examen microscópico del tejido obtenido mediante biopsia del ganglio linfático, por ejemplo, puede distinguir la presencia de un linfoma.
  2. Hay estudios que permiten determinar si las células del linfoma tienen marcadores superficiales de células.
  3. Ó si sobreexpresan la proteína ciclina D1 dentro de las células.
  4. Ó si contienen tranlocación t(11;14).

Estos hallazgos establecen el diagnóstico de MCL en casi todos los pacientes. El anatomopatólogo también califica las células del linfoma observadas en la biopsia para determinar si es probable que las células provoquen una enfermedad de progreso lento (y que respondan mejor a la quimioterapia estándar) o una enfermedad más agresiva (y que puede responder menos a la quimioterapia estándar). En una minoría de los casos, el linfoma se diagnostica principalmente por el aspecto de las células bajo el microscopio y las características de las células B: no está presente t(11;14), pero las células tienen patrones de expresión genética muy similares a las de los MCL clásicos y sobreeexpresaan ciclina D2 o D3 en vez de D1. Una prueba especial llamada " análisis de expresión genética " se usa para ver el patrón de sobreexpresión o infraexpresión de miles de genes habitualmente expresados en los linfocitos.

Clínica

En el momento del diagnóstico la mayoría de los pacientes padece de una enfermedad que afecta múltiples ganglios linfáticos y otras partes del cuerpo. Estas partes pueden incluir el bazo, la médula ósea y la sangre, los ganglios linfáticos de la garganta y del cuello (amígdalas y adenoides), el hígado o el tubo digestivo. En el tubo digestivo puede aparecer una afección conocida como " pólipos múltiples del intestino delgado ", a causa del crecimiento de las células del linfoma. Las células del MCL pueden invadir el cerebro y la médula espinal.

Los pacientes con MCL pueden sufrir una pérdida del apetito y adelgazamiento, náuseas y/o vómitos, indigestión, dolor abdominal o gases, sensación de saciedad o molestias a causa de la inflamación del hígado o el bazo, presión o dolor en la zona lumbar que a menudo se extiende hacia una o ambas piernas, o fatiga a causa de la anemia, la que puede presentarse.

Pruebas útiles para la estadificación

La extensión de la enfermedad o "estadificación", se determina para planear mejor el tratamiento. Las pruebas usadas para la estadificación del MCL pueden incluir las siguientes:

  1. Conteos sanguíneos completos, para evaluar la concentración de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas
  2. Aspiración y biopsia de la médula ósea, para identificar si la enfermedad se ha extendido mas allá de los ganglios linfáticos a la médula ósea.
  3. Estudios de diagnóstico por imagen, incluyendo TC del tórax, abdomen y pelvis, para ver si la enfermedad está presente en los ganglios linfáticos profundos, en el hígado o el bazo.
  4. Estudios sanguíneos, para examinar los niveles de proteínas específicas en la sangre, en especial deshidrogenasa láctica (LDH por sus siglas en inglés) en suero y beta-2-microglobulina, que son marcadores indirectos de la extensión de la enfermedad y de su tasa de prolongación.

Terapias empleadas para el tratamiento

La mayoría de los pacientes con MCL obtienen tratamiento luego del diagnóstico y de la estadificación. Para una cantidad pequeña de pacientes con MCL de crecimiento lento y que de otros modos están bien de salud, los médicos podrían recomendar un " periodo de espera y observación ", durante el cual el paciente es observado atentamente antes de comenzar el tratamiento. En estos casos la terapia empieza cuando los síntomas se vuelven problemáticos o cuando la enfermedad muestra signos de progresión (por ejemplo, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, o nuevos ganglios inflamados).

Existe una serie de combinaciones de quimioterapia utilizadas para el tratamiento del MCL.Generalmente los pacientes comienzan con una de estas combinaciones más rituximab que es un anticuerpo monoclonal, un agente elaborado en el laboratorio, que actúa reconociendo y uniéndose a antígenos en la superficie de las células MCL; el rituximab tiene como objetivo específico el antígeno CD20, que se encuentra en los linfocitos B. Hay estudios recientes que muestran que los pacientes tratados con quimioterapia más rituximab presentan una tasa de respuesta inicial más alta que los tratados únicamente con quimioterapia. Los enfoques más comunes incluyen:

  • R-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona
  • R-hiperCVAD: rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona, alternando con arabinósido de citosina de dosis alta y metrotexato.
  • R-FCM: rituximab, fludarabina, ciclofosfamida y mitoxantrona

Los tratamientos de quimioterapia más agresivos como el hiperCVAD, podrían aumentar la tasa de respuesta, pero pueden ser muy tóxicos y por lo general se reservan para pacientes más sanos y a menudo más jóvenes. Si la enfermedad se ha extendido al SNC, los fñarmacos podrían administrarse directamente en el líquido contenido en el conducto raquídeo. Esto se denomina " terapia intratecal "

  • Radioinmunoterapia (RIT): los radioisótopos pueden combinarse con un anticuerpo monoclonal para mejorar su eficacia. El compuesto radioactivo se une al anticuerpo y la radiación destruye las células cancerosas vecinas
  • Inhibidores de proteasoma: El bortezomib es un inhibidor de proteasoma aprobado por la Administración de Alimento y Drogas de los EE.UU para el tratamiento de pacientes con recaídas del MCl o MCl resistente al tratamiento. Los inhibidores de proteasoma afectan a las rutas celulares, bloqueando la actividad de las proteínas necesarias para el crecimiento y supervivencia de las células. El bortezomib posee una actividad anticancerígena como agente individual y se está estudiando en ensayos clínicos combinado con otros agentes.
  • Transplante de células madre: un alotrasnplante es la transferencia de células madre de una persona a otra luego de quimioterapia o la radioterapia de alta dosis. Este tipo de transplante está disponible, generalmente, para pacientes menores de 60 años. El desarrollo de regímenes no mieloablativos podría ser una opción para pacientes de más edad.

La farmacoterapia de dosis altas y el autotransplante de células madre (procedimiento que implica el cultivo de células madre del propio paciente, el congelamiento de éstas y su posterior infusión al paciente una vez se haya sometido a una farmacoterapia intensiva) ha dado resultados de altas tasas de remisión clínica en pacientes con MCL. Los pacientes de más edad que tengan un estado físico excelente son candidatos para un autotransplante de células madre.

Resultados de la terapia

Se ha progresado notablemente en el tratamiento de MCL durante las últimas tres décadas, habiéndose prácticamente duplicado la supervivencia en general, si bien las recaídas siguen siendo frecuentes. La mayoría de los pacientes responden bien a la quimioterapia inicial (con o sin transplante de células madre). No obstante, en la mayoría de los pacientes, la enfermedad progresa o regresa (recaída) con el tiempo. Puede desarrollarse una resistencia al tratamiento, lo cual significa que los pacientes responden menos a la quimioterapia.

La mediana del período sin progresión para los paciente con MCL es de 20 meses, y la mediana de la supervivencia en general es de alrededor de 4 años. Estas cifras no reflejan los efectos de las recientes mejoras en la terapia, porque la determinación de los resultados de los nuevos enfoques del tratamiento implican varios años de observación. Los investigadores continúan buscando terapias que prolonguen las remisiones y extiendan la supervivencia de los pacientes con MCL.

Linfoma de Burkitt

Se trata de tumores de linfocitos B maduros que expresan IgM, CD19, CD20, CD10 y BCL6 en su superficie, un fenotipo compatible con el origen de los linfocitos B del centro germinal. A diferencia de otros tumores originados en el centro germinal, el linfoma de Burkitt casi nunca expresa la proteína antiapoptósica BCL2.

Dentro de esta categoría se engloban:

  • Linfoma de Burkitt africano (endémico).
  • Linfoma de Burkitt esporádico (no endémico).
  • Linfomas agresivos asociados a sujetos infectados por el VIH.

Prevalencia

Los linfomas de Burkitt tanto endémicos como esporádicos pueden aparecer en niños o adultos jóvenes.

Patogenia

Todas las formas de linfoma de Burkitt se asocian a translocaciones del gen c-MYC en el cromosoma 8. El efecto neto de las translocaciones es el siguiente: la secuencia de codificación c-MYC se reposiciona adyacente a elementos importantes promotores y potenciadores de las Ig, que dirigen el aumento de la expresión de c-MYC. Además, el alelo c-MYC translocado a menudo alberga mutaciones puntuales para aumentar aún más su actividad.

Los linfomas de Burkitt también presentan mutaciones que inactivan la actividad de p53, con lo cual aumenta la frecuencia de las translocaciones c-MYC en los linfocitos B del centro germinal. En consecuencia, es posible que los defectos preexistentes de la actividad p53 permitan establecer las condiciones para adquirir las translocaciones c-MYC.

Esencialmente, todos los tumores endémicos están infectados latentemente con el virus de Epstein-Barr (VEB), que también está presente en el 25% de los tumores asociados al VIH, y en el 15-20% de los casos esporádicos. Se desconoce aún el papel del VEB en la génesis del linfoma de Burkitt.

Anatomía patológica

En los tejidos infiltrados, se observa un infiltrado difuso de células linfoides de tamaño intermedio, con núcleos redondeados u ovalados, cromatina grosera, varios nucléolos elevados y una cantidad moderada de citoplasma. El tumor muestra un elevado índice mitótico y contiene numerosas células apoptósicas, cuyos restos nucleares son fagocitados por los macrófagos benignos diseminados. Los fagocitos tienen abundante citoplasma claro que crea el patrón en “cielo estrellado” característico.

Cuando se afecta la médula ósea, se aprecian células tumorales con una ligera acumulación de la cromatina nuclear, varios nucléolos diferenciados y un citoplasma de tono azulado que contiene vacuolas citoplasmáticas claras.

Clínica

La mayoría de los tumores se manifiesta en las localizaciones extraganglionares. El linfoma de Burkitt endémico se presenta como una masa que afecta a la mandíbula y muestra predilección por las vísceras abdominales, en particular por los riñones, ovarios y glándulas suprarrenales.

Por el contrario, el linfoma de Burkitt esporádico aparece principalmente como una masa que afecta a la zona ileocecal y al peritoneo.

La afectación de la médula ósea y la sangre periférica es infrecuente, sobre todo en los casos endémicos.

Pronóstico

El linfoma de Burkitt es muy agresivo, pero responde bien a la quimioterapia intensiva. La mayoría de los niños y adultos jóvenes llega a curarse.

Tricoleucemia

Leucemia poco frecuente de tipo B (<2%) que aparece en adultos varones de raza blanca y edad media.

Aparece inflitración de la médula ósea, hígado y bazo. Como anomalías en la exploración física existe hepatoesplenomegalia.

Al existir infiltración medular ésta no puede producir células sanguíneas con normalidad por lo que es común que aparezca pancitopenia generalizada por la invasión de la médula. También es frecuente la existencia de infecciones en los pacientes con tricoleucemia.

Estas células tumorales son especialmente sensibles a la quimioterapia, aunque todavía no se sabe con claridad si el paciente realmente llega a estar curado.

Neoplasia de células plasmáticas y otros trastornos asociados

Como característica común cabe destacar la proliferación de clones de células B que sintetizan inmunoglobulinas homogéneas o fragmentos de las mismas, esta inmunoglobulina es conocida como componente M.

Los trastornos asociados a este tipo de neoplasia son:

Mieloma múltiple

El mieloma múltiple es la segunda hemopatía maligna más frecuente. La incidencia es de 4-7 pacientes por 100.000 habitantes/año con una prevalencia de 60.000 pacientes en Europa. La incidencia aumenta con la edad, así el 80% de los pacientes son mayores de 60 años. Un 15% de los casos se presentan antes de los 50 años. Se trata de una neoplasia de células B en el último estadio de diferenciación que tiene claramente un componente monoclonal que se manifiesta con un pico M (Proteína M) en el proteinomgrama y que puede cursar, en estadios avanzados, con lesiones líticas del hueso (preferentemente en la calota).

El Mieloma se diagnostica realizando un análisis de sangre (electroforesis de proteínas), mediante el examen microscópico de la médula ósea y las radiografías de hueso que habitualmente están afectados (calota p.e.). El mieloma es difícil de tratar y de curar, pero podemos conseguir una inducción a remisiones con esteroides, quimioterapia, talidomida y trasplantes de células madre. Medicamentos más recientes como el Lenalidomida y Bortezomib son de uso frecuente en la enfermedad avanzada. La radioterapia se utiliza a veces para tratar las lesiones óseas que causan síntomas.

Los criterios diagnósticos del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) establecen que nos encontramos con una Gamapatía Monoclonal de Significación Incierta (MGUS) cuando se presenta un Componente M < 30 g/L en suero y un porcentaje de células plasmáticas < 10% sin afectación orgánica. Hablamos de Mieloma Asintomático (SMM) cuando el componente M > 30 g/L en suero y/o >10% de células plasmáticas sin afectación orgánica. El Mieloma Sintomático tiene presente un componente M en suero/orina, >10% de células plasmástica y afectación orgánica presente.

En el MM hay alteraciones del calcio con hipercalcemia o calcio sérico > 10 mg/dL por encima de lo normal. Es frecuente que curse con insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL), anemia (10 gl/DL de Hb con 2 g/dL por debajo de lo normal), lesiones líticas u osteoporosis con fracturas compresivas, e hiperviscosidad sistémica, amiloidosis o infecciones bacterianas recurrentes (> 2 episodios en 12 meses).

Las manifestaciones más comunes son infiltración de los órganos, hiperinmunoglobulinemia y disminución de la inmunidad humoral.

Al producirse reabsorción ósea, es frecuente la aparición de fracturas patológicas de repetición y dolor óseo intenso; esta característica produce un aumento de la calcemia apareciendo, a su vez, trastornos neurológicos debidos a la hipercalcemia. Existen infecciones recurrentes debido a la irregularidad en la cantidad de inmunoglobulinas.

Afecta al sistema óseo en diversos lugares. Las zonas que aparecen afectadas en mayor proporción son:

  • Columna vertebral.
  • Costillas.
  • Cráneo.
  • Pelvis.
  • Fémur.
  • Clavículas.
  • Escápulas.

Otra característica propia de esta enfermedad es la proteína de Bence-Jones que se encuentra elevada en la orina.

El curso clínico del MM es muy heterogéneo. La mediana de supervivencia oscila alrededor de los 30 meses. Se considera que en el MM concurren diferentes entidades de comportamiento clínico desigual. Estas entidades tendrían diferentes alteraciones genéticas: traslocaciones, ganancias, pérdidas, modificaciones epigenéticas y otras causas todavía desconocidas.

El MM es una neoplasia linfoide B post-germinal. Las células del mieloma son típicamente CD56, CD38, CD138 positivas y CD19 y CD45 negativas.

Otras pruebas de laboratorio útiles son la medición cuantitativa de IgA. IgG, IgM (inmunoglobulinas) para buscar una parálisis inmune, y Beta-microglobulina que proporciona información pronóstico.

Es una patología que suele afectar en mayor proporción a adultos varones ancianos de origen africano. La IL-6 es común en células neoplásicas y en células normales de origen medular, pero los pacientes con esta patología suelen tener niveles de IL-6 elevados y estos valores suelen ser predictivos de un mal pronóstico.

Casi todos los MM tienen alteraciones génicas. Los pacientes con deleciones de 13q o hipodiploide por citogenética convencional, t(11;14) 20%, t(4;14) 15%, t(14;16) 5%, t(14;20) 2% o 17p por estudios genéticos moleculares, o con un etiquetado de células plasmáticas alto índice (3% o más) se consideran que tienen riesgo de mieloma alto.

La ploidía del MM influye en el pronóstico. Los casos con hipoploidía tienen peor pronóstico que los hiperdiploides. La traslocación t(4;14) tienen peor pronóstico que los MM sin traslocación. La mayoría de los MM con t(14;14) tienen expresión elevada de MMSET y FGFR3.

Los MM con monosomías/deleción de 13q presentan una deleción monosómica de RB1. La deleción de RB como anomalía única no se asocia con pronóstico desfavorable.

La deleción de p53 se asocia con pronóstico desfavorable, genéticamente se acompaña de deleción de RB. Las mutaciones de p53 son muy raras pero de pronóstico infausto. La deleción de p53 se correlaciona con expresión baja de p53. La falta de p53 puede favorecer la invasión extramedular de las células miomatosas. La frecuencia de la deleción de p53 en la leucemia de células plasmáticas es muy elevada.

Entre el 50-60% de los MM son hiperdiploides y cursan con un pronóstico favorable.

Actualmente de forma génica se han podido clasificar los MM en 7 grupos distintos.

Clasificación Molecular de los Mielomas Múltiples
Tipo de Mieloma Alteración
PR - Aumento de CCNB2, BUB1, MCM2
LB + Disminución de DKK1 y FRZB
MS - t(4;14) con aumento de FGFR3 y MMSET
HY + Trisomías con aumento de DKK1 y http://en.wikipedia.org/wiki/Frzb FRZB]
CD-1 t(11;14) con aumento de CCND1
CD-2 t(6;14) con aumento de CCND3
MF - t(14;16) y t(14;20) con aumento de MAF/MAFB y CCND2

En un 20% de pacientes con MM hay activación constitutiva de la ruta de señalización de NF-kapaB. Las mutaciones de NF-kapaB pueden activar las vía clásica y también la alternativa o las dos a la vez. La mutación más frecuente es la mutación puntual inactivadora de TRAF3: 13% por deleción que puede determinarse por IGH (inmunofluorescencia usando sondas break apart).

Las alteraciones genéticas propias del MM aparecen también en las células plasmáticas de las Gammapatías Monoclonales de Significación Incierta. Las Gammapatías Monoclonales de Significación Incierta no requieren tratamiento, aunque tengan alteraciones genéticas de mal pronóstico. La desregulación de las ciclinas D3, D2, y D1 son un evento temprano y común entre las GMSI y el MM que generalmente se producen por pérdidas de p16 y p15.

En el tratamiento actual del MM están en consideración quimioterapia a base de Melfalam, Bortezomib, Lenalidomida, e Inhibidores de la Deacetilación de las Histonas (HDAC).

Mieloma solitario (plasmocitoma)

Afecta a los tejidos blandos y/o huesos. Las afectaciones óseas cumplen las mismas características que las lesiones producidas por el mieloma múltiple.

Las lesiones de los tejidos blandos afectan, sobretodo, a senos paranasales, orofaringe, nasofaringe y pulmones.

Suelen ocurrir diseminaciones a mieloma múltiple común.

Gammapatía monoclonal de significado incierto

Suelen aparecer aberraciones cromosómicas similares a las del mieloma múltiple. No aparecen niveles elevado de la proteína de Bence Jones, aunque los pacientes se someten a un estudio periódico de los niveles de la misma junto con los niveles del componente M.

Linfomas de células T

Leucemia y linfoma linfoblástico de células T precursoras

Es el linfoma que aparece con mayor frecuencia en la niñez aunque puede afectar a cualquier edad. Tiene aspecto similar a la leucemia linfoblástico aguda.

Suelen aparecer tumores mediastínicos de diverso tamaño. En algunas ocasiones se puede ver comprometida la respiración del paciente debido a las linfadenopatías mediastínicas y torácicas que comprimen u obstruyen las vías aéreas teniendo un desenlace fatal.

Este tipo de linfoma puede afectar, a su vez, al sistema nervioso central, ojos, gónadas, riñones, médula ósea, es una enfermedad muy agresiva que disminuye la posibilidad de curación en función del órgano al que afecte.

Se observan células uniformes con poco citoplasma y pequeños nucleolos.

Suele tener buena respuesta inicial al tratamiento, pero las remisiones son frecuentes disminuyendo la supervivencia a 1-2 años.

Micosis fúngica y el síndrome de Sézary

Ambas son presentaciones cutáneas del linfoma de células T. Ambos términos se usan de manera indistinta aunque se refieren a estadios distintos de la misma enfermedad.

La micosis fungoide presenta lesiones cutáneas características. Con el tiempo, evoluciona comprometiendo a otros órganos y produciendo linfadenopatías. Cuando aparecen células T malignas en sangre periférica se denomina Síndrome de Sézary.

Afectan a adultos mayores; los pacientes suelen presentar: fiebre, pérdida de peso y varias lesiones cutáneas.

La enfermedad consta de tres estadios fundamentales:

  1. Estadio eritematoso es la forma inicial de la enfermedad, la lesión aparece supurativa, eritematosa y escamosa, tiene un aspecto similar a una lesión por psoriasis o un eccema.
  2. Estadio de placa lesión en forma de disco con los bordes blanquecinos.
  3. Estadio final tumores ulcerados que se asocian con infección y hemorragias.

Las células neoplásicas pueden diseminarse a diversos órganos tales como pulmones, riñones, médula ósea, bazo, hígado, ganglios linfáticos, médula ósea.

Las células presentan características linfoides, aparecen células de diversos tamaños con núcleos oscuros de forma característica y nucleolos evidentes. Aparecen mezcladas las células malignas con las benignas.

Es una enfermedad de lenta evolución, con pronóstico bueno si sólo existe afectación cutánea. Cuando la enfermedad se disemina a distintos órganos el pronóstico es malo ya que la supervivencia es de sólo unos meses.

Linfoma de células grandes anaplásicas

Es un linfoma raro, que aunque afecta a todas las edades se ve con más frecuencia en varones de 50-60 años.

Presenta formas cutáneas y sistémicas. Existe adenopatías y afecta a médula ósea, piel, tracto gastrointestinal y tejidos blandos y mucosos.

Las células varian su núcleo en forma y número, pueden presentarse en forma de corona o aislados, nucleolos evidentes y grandes de tonalidad eosinófila.

Es una enfermedad agresiva pero con alta probabilidad de curación en función del órgano afectado.

Linfoma periférico de células T

Representan el 30% de los linfomas de células T. Afecta a adultos mayores.

Clínica

  • Fiebre.
  • Sudoración noctura.
  • Pérdida de peso.
  • Episodios agudos de enfermedades autoinmunes sufridas con anterioridad.
  • Linfadenopatía.
  • Lesiones cutáneas.
  • Compromiso extraganglionar.

Suele afectar a bazo, médula ósea, piel, hígado, etc.

Se observan células malignas grandes multinucleadas con gran citoplasma eosinófilo, de forma irregular, también aparecen con mayor frecuencia mayor número de eosinófilos, plasmocitos, macrófagos y linfocitos benignos.

En el momento del diagnóstico aparece en estadios avanzados (III o IV) haciendo muy difícil la curación, teniendo una tasa de supervivencia de entre 9 y 18 meses.

Diagnóstico Molecular de los Linfomas no Hodgkin

Los criteros de clasificación de las neoplasias linfoides se basan en la morfología (base principal de la clasificación) habitualmente suficiente para realizar el diagnóstico, pero también en rasgos clínicos como parte definitoria de algunas entidades, considerando si tienen un origen nordal vs. extranadal o una localización primaria (piel, SNC, aparato digestivo, mediastino). El tercer criterio para la clasificación es el inmunofenotípico y la genética como parte importante de la definición de una entidad, dato objetivo que permite el consenso, no requerido para el diagnóstico de algunos casos, útil en el diagnóstico diferencial y pronóstico de otros, y que contribuye a mejorar la reproductividad.

Existen dificultades para el correcto diagnóstico en una proporción de procesos linfoproliferativos, a pesar de un apropiado estudio morfológico y fenotípico. Se precisan estudios moleculares (clonalidad) adicionales para alcanzar o confirmar el diagnóstico en: Cualquier infiltrado linfoide B en el que la morfología e inmunofenotipo no son concluyentes, todas las proliferaciones linfoides T, procesos linfoproliferativos en pacienten inmunodeprimidos o trasplantados, en la evolución de la relación clonal entre dos neoplasias linfoides (discriminacón entre recaida vs. segundo tumor), cuando precisamos clasificar tumores (p.e. aberraciones cromosómicas) y ocasionalmente en el estadiaje de linfomas.

Las técnicas de estudio molecular en los procersos proliferativos comprenden tanto la citogenética convencional como los estudios de FISH, PCR y PCR cuantitativa. El objetivo del análisis molecular en el diagnóstico de los procesos linfoproliferativos comprende documentar la clonalidad (proceso linfoproliferativo clonal vs. reactivo), establecer el diagnóstico del linfoma maligno vs. linfoide, establecer la línea celular (proceso linfoproliferativo B vs. T), demostrar el reordenamiento de oncogenes asociados con subtipos específicos de linfomas, monitorizar la enfermedad (comparaciones entre diferentes muestras, enfermedad mínima residual ...), identificar diferentes virus asociados a procesos linfoproliferativos concretos (EBV, HHV-8, HTLA-1, HIV ...) y analizar oncogenes asociados (p53, c-myc ...)

Las limitaciones y posibles errores que se pueden cometer en los estudios moleculares de clonalidad vienen derivados de la limitación de sensibilidad de las técnicas relacionadas con un fondo de policlonalidad normal presente entre el 1% al 10% de los casos. Además clonalidad no es equivalente de malignidad. Los resultados de los estudios de clonalidad molecular deberían de interpretarse siempre dentro de un contexto diagnóstico que abacara tanto aspectos clínicos, como morfológicos e inmunofenotípicos. Los reordenamientos de los genes TCR e IG no son marcadores de linaje: Se puede dar un reordenamiento del gen TCR tanto en proliferaciones malignas inmaduras B como maduras de células B.

Marcadores moleculares en los Linfomas No Hodgkin
Tipo de Linfoma Traslocación Oncogén / Fusión génica Antígeno implicado
Linfoma de Burkitt t(8;14); t(2;8), t(88;22) c-MYC IgH, IgK, IgL
Linforma Folicular t(14;18) BLC-2 IgH
Linforma del Manto t(11;14) Ciclina D1 IgH
Varios linfomas t(9;14) IgH
Linfoma MALT t(14;18); t(1;14) MALT1, BCL19 IgH
Linforma Difuso de Células Grandes 3q27 t(13;14), t(3;22) BCL6 IgH, IgL
Linfoma Linfoblástico Fusión: E2A/PBX1
Linforma Anaplásico Fusión: NPM-ALK
Linforma MALT Fusión: API2/MALT1

En el Linfoma Folicular se encuentra presenta en un 80-90% de los casos la translocación t(14;18)(q32; q21) en la que se ve implicado BCL-2 que queda desregulado con con consiguiente inhibición de la apoptosis. Otras variantes serían t(2;18) (p12; q21) y la t(18;22) (q21; q11) presentes en un 20-30% de los Linformas Difusos de Células Grandes. Estas traslocaciones pueden detectarse por citogenética, FISH o PCR.

Una utilidad práctica de la determinación de la t(14;18) con presencia de BCL-2(+) es aquella circunstancia en la que se producen afectación cutánea. Los casos de Linformas foliculares cutáneos primarios no presentan ni la translocación referida ni positividad para BLC-2 y si las afectaciones cutáneas secundarias a un linforma folicular sistémico.

Los Linfomas MALT suelen presentar translocaciones t(14;18); t(1;14) con fusión de los genes API1/MALT1, t(1;14) (p22; q14) con presencia de BLC10, t(14;18) (q32; q21) con fusión de IgH/MALT1.

Estos linfomas de MALT pueden ser linfomas gástricos negativos a H. Pylory, suelen afectar la pared con afectación acompañante de ganglios linfáticos perigástricos. Tienen una baja respuesta al tratamiento. Se identifican en ellos una sobre-expresión de BCL10.

Terapia guiada de los Linfomas no Hodgkin

El Imatinib es un derivado de 2-Fenilaminopirimidina que funciona como un inhibidor específico de una cantidad de enzimas tirosina kinasa. Esta ocupa el sitio activo TK, iniciando una disminución en su actividad. En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia produce una fusión proteica de abl con bcr (breakpoint cluster region), llamada bcr-abl. Con ello se altera la síntesis proteica y se produce una tirosina kinasa activa continuamente. El imatinib es usado para disminuir la actividad de la tirosina kinasa producida por la traslocación bcr-abl.

Dada la plasticidad celular en los procesos neoplásicos no es posible clasificar algunas entidades en base a su contrapartida normal. Esta circunstancia se nos presenta por ejemplo en los linfomas de células T periféricos, en los linfomas extranodales de células NK/TCL o en la hepatoesplenosis TCL. En otras ocasiones las neoplasias precursoras o maduras pueden tener rasgos de más de un linaje celular o cambios de linaje: Linajes ambigüos en las leucemias agudas, mutaciones de FGFR1, PDFA, y PDGFB, o en las neoplosias de células histiocitarias/dendríticas que surgen en los linfomas foliculares o leucemia linfoide aguda.

Los criterios de clasificación de las neoplasias linfoides, como ya hemos visto, se basan en rasgos morfológicos (raramente suficientes para realizar el diagnótico aunque relevantes para clasificaciones dependientes del tipo tumoral o celular); inmunofenotípicos o genotípicos (parte importante a la hora de definir una entidad determinada, útil en el diagnóstico diferencial y con caracter pronóstico, válido para incrementar la reproducibilidad de los diagnósticos); y rasgos clínicos (nodal o extranodal, de localización primaria en la piel, SNC, GI, mediastino, con síntomas clínicos que puedan ser muy característicos o no).

  • Inhibidores de Histona-Acetilasa HDAC: Vorinostat en monoterapia 30% o terapia combinada 70%. Se han utilzado en linformas no Hodgkin de células T (CTCL, PTCL) y de células B (DLBCL, FL, MCL, AML, MDS, CLL, MM) así como en tumores sólidos como carcinomas de pulmón que no son de células pequeñas (NSCL), páncreas, mama, ovario, melanoma, colorectal, rión, gastrointestinales y tumores del SNC.
El Vorinostat se utiliza en terapia combinada bien con agentes quimioterápicos como:

(A)

(B)

(C)

En la Leucemia Mieloide Crónica BRC-ABL con cromosoma Philadelphia está indicada la combinación de Glivec-Imatinib que actúan por medio de la inhibición específica de la enzima tirosina kinasa, denominados inhibidores de la tirosina quinasa.

Vídeos

  1. Osmosis: Non-hodgkin lymphoma - causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology
  2. Osmosis: Acute myeloid & lymphoblastic leukemia - causes, symptoms & pathology
  3. Osmosis: Chronic Leukemia - causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology

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