Inflamación Crónica

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INFLAMACIÓN CRÓNICA.

Contenido

INFLAMACIÓN CRÓNICA: CARACTERÍSTICAS GENERALES

La inflamación crónica es una inflamación de duración prolongada en la que ocurre al mismo tiempo la inflamación aguda, la lesión hística y la resolución, suele durar más de 15 días.

La inflamación crónica muestra las características siguientes:

  1. Infiltración por células mononucleadas, tales como los macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.
  2. Destrucción hística, provocada en gran medida por las células inflamatorias.
  3. Reparación, que implica la proliferación de nuevos vasos (angiogénesis) y fibrosis.

La inflamación crónica puede aparecer en las siguientes circunstancias:

  • Infecciones víricas: las infecciones intracelulares de cualquier tipo requieren la presencia de linfocitos y macrófagos para identificar y eliminar las células infectadas.
  • Infecciones microbianas persistentes: debidas a un conjunto de microorganismos del que forman parte las micobacterias (bacilo tuberculoso), Treponema pallidum y ciertos hongos.
  • Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos. Un ejemplo de exógeno son las partículas de sílice que inhalado durante periodos largo genera una neumopatía inflamatoria llamada silicosis.
  • Enfermedades autoinmunitarias: desempeñan un papel importante en varias enfermedades inflamatorias crónicas comunes como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso.

Infiltración por mononucleares

El macrófago es la célula predominante de la inflamación crónica. Los macrófagos son sólo uno de los componentes del sistema mononuclear fagocítico. El sistema mononuclear fagocítico está constituido por células procedentes de la médula ósea. Todos ellos se originan a partir de un precursor común situado en la médula ósea. Desde la sangre, los monocitos migran a diferentes tejidos y se transforman en macrófagos. La transformación desde las células precursoras de la médula ósea hasta los macrófagos titulares está regulada por diversos factores de crecimiento y diferenciación, citocinas, moléculas de adhesión e interacciones celulares.

La extravasación de los monocitos está controlada por las moléculas de adhesión y los mediadores químicos con propiedades quimiotácticas y de activación. Cuando el monocito alcanza el tejido extravascular, se transforma en una célula fagocitaria de mayor tamaño, el macrófago. Además de la función de fagocitosis, los macrófagos pueden ser activados, un proceso que hace que aumenten de tamaño, que se incrementen sus niveles de enzimas lisosomales, que su metabolismo sea más activo y que se incremente su capacidad para fagocitar y destruir los microorganismos que ingiere. Entre las señales de activación se incluyen las citocinas, las endotoxinas bacterianas, otros mediadores químicos y proteínas de la matriz extracelular, como la fibronectina. Tras su activación, los macrófagos secretan una amplia variedad de productos biológicamente activos que, cuando no están contrarrestados, son mediadores importantes en la destrucción tisular, en la proliferación vascular y en la fibrosis.

En la inflamación crónica, persiste la acumulación de macrófagos, mediada por:

  1. Reclutamiento continúo de monocitos procedentes de la circulación, lo que se debe a la expresión sostenida de las moléculas de adhesión y de los factores quimiotácticos.
  2. Proliferación local de macrófagos tras su migración desde el torrente sanguíneo.
  3. Inmovilización de los macrófagos en la zona de la inflamación.

El macrófago es importante en la inflamación debido al gran número de sustancias biológicamente activas que puede producir. Algunas de ellas son tóxicas para las células o para la matriz extracelular; otras atraen a todo tipo de células y, finalmente, otras dan lugar a la proliferación de fibroblastos, al depósito de colágeno y a la angiogénesis (desarrollo del sistema vascular).

Algunos ejemplos de macrófogos específicos de órganos son: los histiocitos (del tejido fino conectivo), las células de Kupffer (del hígado), las células de Mesangiales (del riñón) o la microglía (en el SNC).

La destrucción tisular es una de las características clave de la inflamación crónica. Los macrófagos liberan en el foco proteasas, que destruyen los tejidos y factores estimulantes de células que forman el tejido de granulación, esencialmente fibroblastos y células endoteliales.

Otro tipo de células presentes en la inflamación crónica son los linfocitos, las células plasmáticas, los eosinófilos y los mastocitos.

Los linfocitos T y B migran hacia el foco inflamatorio usando algunos de los pares de moléculas de adherencia quimiocinas que reclutan a los monocitos. Los linfocitos T tienen una relación recíproca con los macrófagos en la inflamación crónica: en primer lugar se activan por interacción con macrófagos que presentan fragmentos de antígenos “procesados” en su superficie. A continuación, los linfocitos activados liberan distintos mediadores, como IFN (interferones) para la activación de los monocitos y macrófagos. Los macrófagos activados, a su vez, sintetizan citocinas, tales como Interleuquina-1 (IL-1) y el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), que contribuyen a activar aún más a los linfocitos y también a otras células. El resultado final es un foco inflamatorio donde los macrófagos y los linfocitos T se estimulan continuamente entre sí, hasta que desaparece el antígeno desencadenante. Las células plasmáticas son el resultado de la diferenciación final de los linfocitos B activados; pueden producir anticuerpos dirigidos contra los antígenos presentes en el lugar de la inflamación o contra los componentes hísticos alterados.

Los linfocitos B son estimulados en numerosas infecciones de origen bacteriano como tétanos o difteria mientras que los linfocitos T aparecen en los focos inflamatorios de origen viral y en enfermedades granulomatosas como tuberculosis, lepra y micosis. Ambos aparecen en todas las reacciones inmunes.

Las células plasmáticas son el efecto de la estimulación persistente de un antígeno, son el resultado de una activación de los LB y tienen la capacidad de fabricar inmunoglobulinas (anticuerpos) específicas para ese antígeno. Pueden permanecer en el foco hasta muchos años después de desaparecer la actividad del foco inflamatorio.

Además de las células mononucleadas en determinadas situaciones pueden aparecer otras células inflamatorias como LPMN (leucocitos polimorfonucleares) y eosinófilos. Estos últimos son especialmente abundantes en reacciones de hipersensibilidad tipo 1 y como respuesta a parásitos.

Los eosinófilos son células características de la inflamación que rodea a los parásitos o forman parte de las reacciones inmunitarias mediadas por IgE, típicamente asociadas a la alergia. Su reclutamiento implica extravasación desde la sangre y migración a los tejidos en un proceso similar al de los leucocitos. Una de las quimiocinas que es especialmente importante en el reclutamiento eosinofílico es la eotaxina. Los orgánulos de los eosinófilos tienen proteína básica mayor, altamente catiónica y tóxica para los parásitos pero también produce la lisis de las células epiteliales. Por ello, benefician el control de las infecciones por parásitos, pero pueden contribuir al daño tisular en las reacciones inmunitarias.

Por otro lado, los mastocitos son abundantes en tejido conectivo y participan en las reacciones inflamatorias crónicas, además de en las agudas. Expresan en su superficie un Receptor que se fija a Fc (fracción constante) del AC (anticuerpo) de IgE. En las reacciones inflamatorias crónicas se encargan de producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.

REPARACIÓN

Consiste en la angiogénesis (formación de nuevos vasos) y en la fibrosis.

La fibrosis se realiza mediante la migración y proliferación de fibroblastos con un depósito de matriz extracelular y un remodelamiento final que se trata de una maduración y organización del tejido fibroso.

EVOLUCIÓN DE LA INFLAMACIÓN

El resultado final puede ser muy variable:

  1. Curación total. La resolución de la inflamación se establece de forma progresiva. Inicialmente regresan los síntomas cardinales, posteriormente se establecen las condiciones circulatorias normales y finalmente se produce la reabsorción del exudado (materia más o menos fluída salida de los vasos pequeños o capilares que se deposita en los intersticios de los tejidos o en la cavidad de una serosa). En el foco inflamatorio permanecen durante mucho tiempo macrófagos, eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas que van disminuyendo lentamente.
  2. Cicatrización y fibrosis. Si ha habido destrucción de tejido, la resolución se establece a través de la regeneración de los tejidos y/o de la formación de tejido de granulación, en el que los fibroblastos van a formar una verdadera cicatriz, que deja como secuela estenosis (estrechez patológica) de conductos, estrías, cicatrices o adherencias.
  3. Propagación. Algunas inflamaciones, especialmente las de origen infeccioso, tienden a propagarse por contigüidad a los tejidos vecinos. El pus, que se forma en muchas inflamaciones agudas, es muy necrosante y destruye tejidos de alrededor para formar fístulas o abscesos por los que se drena hacia el exterior o hacia cavidades.

Las inflamaciones pueden propagarse a zonas alejadas del foco a través de los vasos linfáticos o del torrente circulatorio. La progresión a través de los linfáticos produce linfangitis, en los tejidos alrededor de los linfáticos perilinfangitis y en los ganglios linfáticos linfadenitis ; a partir de los ganglios la inflamación puede pasar a la sangre.

La llegada de gérmenes a la sangre se produce a través de los linfáticos o directamente desde el foco primario. Los gérmenes pueden pasar transitoriamente a la sangre provocando bacteriemia o pueden permanecer mucho tiempo multiplicándose en la sangre sin formar focos nuevos –septicemia- o formando nuevos focos infecciosos –piemia o septicopiemia.

Tipos de inflamación crónica

  • Inflamación crónica no proliferativa: Se caracteriza por la infiltración difusa o perivascular de células mononucleadas, con escasa proliferación de tejido de granulación. Se observa en las fases terminales de muchas infecciones agudas poco necrosantes, en las gastritis, en las nefritis intersticiales y en la hepatitis.
  • Inflamación crónica proliferativa: Es la forma más habitual de inflamación crónica. Se caracteriza por la formación de tejido de granulación por proliferación vascular y de fibroblastos generalmente acompañados de un infiltrado de linfocitos, células plasmáticas y monocitos.
El tejido de granulación se forma a partir de la proliferación de yemas sólidas de células endoteliales, las cuales posteriormente se tunelizan, y de fibroblastos. Los mecanismos que originan la proliferación de fibroblastos y vasos son poco conocidos. Intervienen factores de crecimiento que posiblemente actúan como factores mitogénicos y quimiotácticos. En las heridas de superficies, como piel o mucosas, los capilares crecen perpendiculares a la superficie; al levantar la costra aparece una superficie granular, estando cada pequeña “prominencia” centrada por un vaso.
En la angiogénesis intervienen FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), VEGF (factor de crecimiento de la célula endotelial vascular) y VPF.

La neoformación vascular se produce en cuatro estadios:

  1. Formación de una yema vascular por un pliegue de la membrana basal.
  2. Proliferación endotelial.
  3. Emigración endotelial.
  4. Tunelización capilar entre las células endoteliales.

Alrededor de los vasos proliferan fibroblastos, que se disponen paralelos a la superficie.

En algunas inflamaciones y en paredes de abscesos aparece un infiltrado de macrófagos cargados de lípidos -células xantomatosas- como ocurre en la pielonefritis xantogranulomatosa.

En general es una forma de reparación tisular para formar una cicatriz con la desaparición del infiltrado inflamatorio, parada de la proliferación endotelial y de fibroblastos.

PATRONES MORFOLÓGICOS INFLAMATORIOS

  1. Inflamación serosa: es un exudado con variable concentración de proteínas. Se observa una separación de las células y fibras por la presencia de líquido semejante al plasma en el intersticio. El exudado puede reabsorberse. Si contiene muchas proteínas puede coagularse y organizarse hasta la formación de un tejido fibroso cicatricial. Las inflamaciones serosas pueden evolucionar a otro tipo de inflamación. Si aparece en mucosas, el exudado fluye por la superficie, produciendo un catarro. En las cavidades forman derrames.
  2. Inflamación fibrinosa: produce un abundante exudado rico en proteínas plasmáticas, incluido fibrinógeno y fibrina. En las mucosas se forman membranas o pseudomembranas de células y fibrina. Algunas membranas necrosan el epitelio y al desprenderse producen hemorragias. En otros casos las membranas se forman por exudación o por deslizamiento de la fibrina de las vías altas sin necrosar el epitelio; en estos casos el desprendimiento de la membrana produce hemorragia. En las cavidades serosas se forman pseudomembranas de fibrina que adhieren las superficies. El destino final de la fibrina es la disolución enzimática y la reabsorción posterior por fagocitosis de leucocitos polimorfonucleares, neutrófilos y macrófagos. A veces la presencia de fibrina facilita el crecimiento de fibroblastos y células endoteliales, hasta la formación de tejido de granulación y cicatricial.
  3. Inflamación supurada o purulenta: se debe a la infección por bacterias. Es una inflamación en la que hay pus, formado por una emulsión de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos necróticos, tejido necrótico y bacterias. El destino del pus depende de la localización y la intensidad de la inflamación. El pus puede reabsorberse, vaciarse a una cavidad, formar una fístula que le dé salida al exterior o limitarse por una membrana piógena y calcificarse. Con frecuencia la inflamación supurada no es cura y se forman exudados mixtos. Hay cinco lesiones características de la inflamación purulenta: catarro purulento, empiema, flemón, absceso y úlcera.
  4. Úlcera: es la necrosis focal de la superficie de un órgano o conducto materializada en una solución de continuidad o excavación de fondo necrótico. Las zonas que se ulceran más frecuentemente son la piel, la mucosa bucal, el esófago, el estómago, el duodeno, el intestino delgado y grueso y el cérvix uterino. El fondo de una úlcera inflamatoria suele estar formado por tres capas:
  • banda superficial de fibrina.
  • banda con predominio de LPMN (leucocitos polimorfonucleares).
  • inflamación crónica con tejido de granulación y células mononucleadas.

Si la úlcera es muy antigua, suele haber una cuarta capa profunda de tejido cicatricial.

Proporción de linfocitos en tanto por ciento que se encuentra en sangre periférica según su estirpe:representan del 24 a 32% del total en la sangre periférica

Inflamación crónica granulomatosa

Es un tipo específico de reacción inflamatoria crónica, que se caracteriza por la acumulación de macrófagos modificados (células epitelioides) y que está iniciada por diversos agentes infecciosos y no infecciosos. Para la formación de granulomas es necesaria la presencia de productos irritantes no digeribles, de una reacción inmunitaria mediada por células T frente al agente irritante o de ambos.

El monocito evoluciona a macrófago, que es más activo y tiene gránulos más potentes, citoplasma más amplio y con mayor capacidad de división. El macrófago se activa por respuesta a un estímulo y se convierte en una célula más grande, con un citoplasma más amplio, más retículo endoplásmico rugoso, más mitocondrias y un núcleo alargado (célula epitelioide). El macrófago es sensible a agentes inflamatorios que son irritantes y difíciles de degradar, pero que son inertes.

  • Granuloma: es una zona local de la inflamación granulomatosa, que consiste en la acumulación microscópica de macrófagos transformados en células epitelioides, rodeadas de un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y en ocasiones células plasmáticas. Los granulomas más evolucionados aparecen rodeados de fibroblastos. Con frecuencia las células epitelioides se fusionan y forman células gigantes en la periferia de los granulomas. Están constituidas por una masa de citoplasma que contiene veinte o más núcleos dispersos por el mismo (células gigantes de tipo cuerpo extraño), si se disponen en la periferia se denominan células gigantes tipo Langhans y si son centrales, con citoplasma vacuolado, se denominan células gigantes de tipo Touton. Estas células pueden tener inclusiones citoplasmáticas denominadas cuerpos conchoides o de Schaumann.

Tipos de granuloma:

  • Por cuerpo extraño.
  • Endógeno: moco, queratina, colesterol, ácido graso, ácido úrico...
  • Exógeno: frecuentemente debido al uso de prótesis, material quirúrgico, sílice, berilio...
  • Inmunitario: tuberculosis, sífilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra...

El granuloma puede ir asociado a:

  • Necrosis.
  • Caseosa: producida por micobacterias.
  • Abscesificada: en la enfermedad por arañazo de gato, infecciones por bartonella...
  • Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.
  • Linfocitos y células plasmáticas: rodeándolo.
  • Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmón, ganglios linfáticos, piel, conjuntiva, riñón...

Otras veces se puede formar un espacio con gas, también pueden aparecer cristales de ácido úrico, que se depositan formando ese granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis


IFLAMACIÓN HEMORRÁGICA:

Las inflamaciones hemorrágicas contienen abundantes eritrocitos, se distinguen de una hemorragia por contener otras células exudadas en mayor proporción que la sangre. Estas inflamaciones traducen una lesión endotelial acentuada.

EFECTOS SITÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN

Los efectos sistémicos de la inflamación son denominados en conjunto reacción de fase aguda o, en los casos graves, síndrome sistémico de respuesta inflamatoria (SSRI).

Los efectos sistémicos de la inflamación son:

  • Fiebre.
  • Somnolencia.
  • Malestar general.
  • Anorexia.
  • Degradación acelerada de las proteínas del músculo esquelético.
  • Hipotensión.
  • Síntesis hepática de proteínas.
  • Alteraciones de la reserva de leucocitos circulantes.
  • Aumento del pulso.
  • Disminución de la sudoración.
  • Temblores y escalofríos
  • En infecciones bacterianas graves se elevan de forma muy considerable las citocinas TNF e IL-1, dando una triada clínica conocida como shock séptico: coagulación intravascular diseminada, hipoglucemia e insuficiencia cardiovascular.

Las citocinas IL-1, IL-6 y TNF son los medidores más importantes de las reacciones de la fase aguda. Estas citocinas se sintetizan en los leucocitos en respuesta a la infección o a agresiones inmunitarias o tóxicas y se liberan hacia la circulación general, a menudo en forma de una cascada de citocinas. Así, el TNF induce la producción de IL-1, que a su vez estimula la síntesis de IL-6. Aunque con ciertas diferencias, TNF e IL-1 ejercen efectos semejantes; por ejemplo, ambos influyen en el centro termorregulador del hipotálamo para producir fiebre. La IL-6 estimula la síntesis hepática de varias proteínas plasmáticas, en concreto de fibrinógeno y el ascenso de su concentración facilita la aglutinación de los eritrocitos, lo que explica la elevación de la velocidad de sedimentación globular asociada a la inflamación.

Otra característica frecuente en la inflamación es la leucocitosis, sobre todo, de las debidas a una infección bacteriana. La leucocitosis es el resultado inicial de la liberación de células por la médula ósea (causada por IL-1 y TNF) y se asocia a un mayor número de neutrófilos relativamente inmaduros en la sangre (“desviación a la izquierda”). Sin embargo, la infección prolongada también desencadena la proliferación de precursores en la médula ósea, ya que tanto IL-1 como TNF incrementan la producción de factores estimulantes de colonias.

Las infecciones parasitarias causan una eosinofilia característica. Ciertos virus, como los de la mononucleosis infecciosa, la parotiditis epidémica y la rubéola, provocan un incremento selectivo del número de linfocitos.

Por el contrario la leucopenia también aparece en infecciones en pacientes debilitados; generalmente en infecciones víricas y también en las debidas a protozoos, rickettsias y otras infecciones bacterianas.

Bibliografía

  • Patología Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7ª Edición. 2004.
  • Manual de Patología Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6ª Edición.
  • Patología Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6ª Edición.
  • Patología: Inflamación (vídeo)
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