Genes supresores

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GENES Y CÁNCER II: GENES SUPRESORES Y GENES DE PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER.

Las células se encuentran en el organismo normalmente en un equilibrio homeostático que responde a las necesidades de supervivencia, proliferación, diferenciación y desarrollo. El cáncer se desencadena por alteración de los genes que controlan estos procesos: proto-oncogenes y genes supresores.

Los proto-oncogenes promueven el crecimiento y la proliferación celular, o inhiben la muerte celular programada (apoptosis). En sentido amplio, se podrían incluir los que inhiben procesos de diferenciación, y los que favorecen otros procesos como la angiogénesis, invasividad, metástasis, etc. Su activación como oncogenes se produce por mutaciones de “ganancia de función” y se comportan como genes autosómicos dominantes. Por ello no son responsables de síndromes hereditarios.

Los genes supresores (GSTs) tienen un efecto contrario, y su participación en el desarrollo tumoral se debe a la inactivación de los dos alelos (homocigosis). Las mutaciones que los implican en tumorogénesis son de “pérdida de función” y se comportan como recesivos. Son los principales responsables de los síndromes hereditarios. La inactivación de los dos alelos de los genes supresores tiene lugar por procesos genéticos, es decir, mutaciones.

Desde el punto de vista del ciclo celular, los factores de crecimiento serían los proto-oncogenes, mientras que los inhibidores del crecimiento serían los genes supresores de tumores.

La primera evidencia funcional de la existencia de genes supresores se debe a los experimentos de H. Harris: puesto que la fusión de una célula normal con una célula tumoral originaba una célula no tumorogénica, algo debía haber en la célula normal para suprimir el efecto del cáncer.

Hoy en día se conocen muchos genes supresores: p53, RB, etc... La acción de estos genes supresores se ha determinado realizando experimentos con modelos animales usando modelos knock-out clasicos o condicionales.

Los mecanismos de inactivación de los genes supresores son normalmente:

  1. Deleciones (RB1 y NF2)
  2. Mutaciones de sentido equivocado (missense)
  3. Truncaciones (mutaciones sin sentido o non sense) (gen APC implicado en el desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar, FAP) Como resultado de este tipo de mutaciones se obtiene un mRNA inacabados de genes que podran codificar para proteínas truncadas o este mismo mRNA truncado puede ser degradado.

Y también:

  • Mecanismos epigenéticos relacionados con la metilación de regiones críticas en los promotores (p16/INK4a, p15/INK4b, BRCA1, etc.)
  • Pérdida de elementos enhancer
  • Pérdida de reguladores positivos de la expresión del gen supresor (p19/ARF y ATM estabiliza y activa, respectivamente, a p53)
  • Cambios en los patrones de splicing (Ikaros, etc.)
  • Fenómenos de editado o cambios (editing ) en el RNA (NF1, etc.)

Los oncogenes y los genes supresores están implicados en un número reducido de vías de señalización:

1. Vía de retinoblastoma (gen Rb o RB en el hombre):

En ella están implicadas las proteínas Rb y p16. Rb tiene un papel básico en el control del ciclo celular. Actúa reprimiendo la accion del factor de transcripción E2F y otros factores hasta el momento indicado de su acción, promoviendo la progresión del ciclo.

La inactivación de RB es un gran ejemplo de la inactivación de dos “hits” del modelo de Knudson: si un individuo normal sufre de manera ocasional una mutación en un alelo del gen RB en una etapa temprana es muy poco probable que tenga lugar otra mutación espontánea en el otro alelo, y termine generándose un retinoblstoma esporádico, pero si se hereda un alelo mutado es más probable que ocurra una segunda mutación, desarrollándose un retinoblastoma hereditario. La proteína p16 actúa como inhibidor de la fosforilación de la proteína RB a través de los complejos ciclina-quinasa dependiente de ciclina.

2. Vía de p53 (gen TP53 en el hombre)

p53/TP53 es el gen supresor más importante, ya que aparece mutado en un número muy elevado de cánceres humanos. Es el “guardián del genoma”, actuando como sensor de estrés celular y controlando diversos procesos como la prolferación celular y la apoptosis. Es dispensable para el desarrollo normal (los ratones p53-/- pueden desarrollarse normalmente), pero su inactivación se traduce en una clara propensión al desarrollo de tumores. La proteína tiene 4 dominios funcionales: dominio de activación transcripcional, dominio de unión a DNA, dominio de oligomerización (p53 funciona como tetrámero), y un dominio modulador. Presenta feed-back con MDM2/p19ARF, de forma que si estos genes que están bajo su control están alterados, p53 se verá afectada. Además, p19 es una proteína que se sintetiza a partir del mismo gen que p16, de forma que un mismo gen va a controlar la vía RB y la vía de p53, que son las principales vías de proliferación.

3. Vía de HIF-1 (factor inducible por hipoxia)

El principal gen supresor de esta vía es VHL. Vía implicada en el control de procesos angiogénicos.

4. Vía de APC o Wnt/b-catenina

APC controla fundamentalmente la estabilidad de b-catenina, proteína fundamental que es degradada en el citoplasma, o puede preservarse, unirse a ciertos factores de transcripción y dirigir la expresión de potentes oncogenes como c-Myc, ciclina D1,...También interacciona con otras proteínas (vía de señalización Wnt) y con microtúbulos (adhesión intercelular/estabilización citoesqueleto). La mutación de APC es frecuentemente un precursor de la transformación celular, por esta acción mutagénica iniciadora de APC es llamada gatekeeper. Es el gen mutado en la poliposis familiar adenomatosa (FAP)

5. Vía de GLI (glioma associated oncogene) o Hegdehog

6. Vía PI3K

El gen supresor más importante de la vía es PTEN, que controla la vía de los fofatidil-inositol-fosfato (PIP). Es una fosfatasa capaz de actuar sobre proteínas y lípidos. Tiene un dominio tensina que podría relacionarse con filamentos de actina en placas focales de adhesión. Presenta capacidad para inhibir la migración celular, extensión y adhesiones focales (motilidad celular).

7. Vía de las SMADs

Implicadas en la señalización por el TGF-b, que es un factor inhibidor del crecimiento.

8. Vía de los receptores tirosina-quinasa (RTKs).

Fundamentales en la transmisión de la señal mitogénica de factores de crecimiento, que incluye la activación de las proteinas RAS.

Todas estas vías están interrelacionadas entre sí.

Existen genes, muchos de ellos considerados como genes supresores, que pueden contribuir significativamente al riesgo de padecer cáncer aunque haya una sola copia (haploinsuficiencia).

En los cánceres inducidos por virus los productos virales interfieren con genes supresores. Por ejemplo, la proteína E6 de papilomavirus se une a p53 favoreciendo su degradación, y la E7 inactiva RB, generándose cáncer de cérvix.

El DNA puede sufrir daño de muy diverso tipo, para lo cual existen sistemas específicos de reparación. Cuando se producen esos daños, normalmente la célula para el ciclo celular y pone en marcha mecanismos de reparación o incluso si el daño es muy elevado entra en apoptosis. Por tanto, estos genes de reparación son denominados caretakers. Si esto no ocurre así, se acumulan células con mutaciones, que pueden originar cáncer.

Hay muchos genes implicados en los mecanismos básicos de reparación. Muchos síndromes humanos se caracterizan porque tienen afectado alguno de los mecanismos de reparación. Si hay alteraciones en los genes de reparación, habrá un aumento en la frecuencia de mutaciones en el DNA, lo que genera un “fenotipo mutador” pudiendo aparecer mutaciones en genes supresores o en proto-oncogenes y desarrollándose el cáncer. Los genes de reparación pueden considerarse dentro de los supresores de tumores o constituir una categoría aparte.

Los genes supresores tumorales constituyen la mayoría de los genes de predisposición al cáncer, pero existe un grupo menor de genes de susceptibilidad/resistencia, con efectos débiles en la predisposición del tumor. Los efectos acumulados de los genes de resistencia y de susceptibilidad pueden definir fenotipos altamente sensibles o resistentes al desarrollo de un cáncer.

Según su contribución al riesgo a padecer cáncer se podrían definir dos categorías de genes:

  • Genes mayores de predisposición, que, fundamentalmente, son los genes supresores, con fuertes efectos, implicados en las formas hereditarias.
  • Genes menores de predisposición, con efectos débiles, marcan susceptibilidad y determinan la respuesta individual no sólo a la susceptibilidad, sino también a la respuesta al tratamiento con drogas.

Los genes menores (que incluyen a los modificadores) pueden ser extrínsecos o intrínsecos; los extrínsecos son genes con efecto pequeño que no están implicados directamente en la biología tumoral; su acción sería favorecer el que haya cáncer de una manera indirecta (genes implicados en metabolismo celular, mecanismo de reparación, señalización paracrina o endocrina, sistema inmune, etc.); los intrínsecos son polimorfismos funcionales de los genes mayores de predisposición (oncogenes o genes supresores).

Además, también son importantes en el desarrollo del fenotipo canceroso, los miRNA, que son pequeñas moléculas de RNA que destruyen o impiden que se expresen algunos mRNA. Por estas facultades características de los miRNAs pueden ser considerados supresores de tumores u oncogenes. miRNA son genes propios de nuestro genoma con una zona de autoapareamineto. Los miRNAs son transcritos mayoritariamente por la RNApol II aunque algunos pueden ser transcritos por la RNApol III. El miRNA recién trascrito se denomina pri-miRNA, este pri-miRNA se convertirá en pre-miRNA una vez procesado. El pre-miRNA saldrá fuera del núcleo y reconocerá secuencias 3´de mRNAs blancos, impidiendo su traducción. Los miRNAs son esenciales para la homeostasis celular. Así modificaciones en el número de miRNAs tendrá un efecto en los niveles de celulares de muchas proteínas. Se están estudiando estrategias para controlar la expresión de los genes miRNAs y obtener silenciamientos parciales de genes para combatir distintas enfermedades como el cáncer.