Factores de crecimiento

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FACTORES DE CRECIMIENTO Y RECEPTORES. TRANSMISIóN DE LA SEÑAL MITOGIÉNICA

Introducción

La comunicación celular se da a tres niveles:

  1. Comunicación endocrina: llevada a cabo por las hormonas, que secretadas por una determinada glándula actúan sobre otros órganos.
  2. Comunicación paracrina: es la que se establece entre células cercanas. Un ejemplo es la comunicación entre neuronas a través de, entre otros factores, los neurotransmisores.
  3. 'Comunicación autocrina: la señalización que una célula ejerce sobre sí misma De modo general se produce por los denominados factores de crecimiento (growth factors o GF).

Los factores de crecimiento son proteínas o pépticos con capacidad de unirse a receptores que, en general, se encuentran en la superficie celular. Como resultado de la unión, se produce una actívación de la proliferación celular y/o diferenciación celular. Los GF pueden ser así específicos. Estos GF se pueden clasificar como promiscuos, son la mayoría y serian bastante versátiles, es decir, tienen la capacidad de actuar sobre varios tipos celulares, y específicos o exclusivos de un tipo celular. Entre los factores de crecimiento con implicación constatada en la activación de la señal mitogéníca se encuentran: el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas), EGF (factor de crecimiento epitelial), TGF-alfa (factor de crecimiento transformante alfa), FGF (factor de crecimiento fíbroblástico), NGF (factor de crecimiento nervioso), EPO (eritropoyetina), TGF-beta (factor de crecimiento transformante beta), IGF (factor de crecimiento similar a insulina).

Las citoquinas son una familia de factores de crecimiento que se secretan primariamente por los leucocitos y son capaces de estimular tanto la respuesta inmune humoral como la celular.

Las citoquinas que se secretan por linfocitos se denominan linfoquinas, y aquellas que se secretan por monocitos o macrófagos se llaman monoquinas. La mayoría de las linfoquinas se conocen como ínterleuquinas(IL), y afectan a respuestas celulares leucocitarias, aunque pueden tambié tener acciones sobre otros tipos celulares. Los interferones son otro tipo de GF sintetizados por el sistema inmune en respuesta agentes extraños, los más conocidos son IFNalfa, IFNbeta.

Receptores celulares

Receptores nucleares o de esteroides

Son moléculas con capacidad de unirse al DNA mediante estructuras o dominios de dedos de zinc. Presentan localización nuclear permanente con la excepción de los receptores de glucocorticoides que son citoplasmáticos y se transfocan al interior del núcleo tras la unión de sus ligandos.

Entre los ligandos se encuentran hormonas esteroídicas (glucocorticoides, mineralocorticoides, estrógenos, andrógenos) )y tiroideas, la vitamina D y otras de estructura similan moléculas pequeñas hidrofóbicas, con la capacidad de atravesar la membrana plasmática, llegar al citosol y posteriormente al núcleo.

El mecanismo de acción es el siguiente: el receptor se encuentra unido a las histo deacetilasas (HDACs) acción que mantiene reprimida la expresión de ciertos genes. Tras la unión del ligando éstas se liberan reclutándose histonas acetilasas (HATs), y desapareciendo así la represión. El receptor se une entonces a secuencias específicas del DNA: elementos de respuesta a esteroides (SRE) o a hormonas (HRE) en los promotores de los genes cuya expresión van a activar.

Receptores asociados a proteínas G (GPCRs)

Son proteínas transmembrana que atraviesan siete veces la membrana plasmática y tienen el sitio de unión al ligando en la zona extracelular, y el sitio efector en la parte intracelular.

Entre sus liganddos se encuentran: proteínas y hormonas proteicas (TSH, ACTH), serotonina y GABA,.. .

El mecanismo de acción comienza con la unión de ligando y receptor que activa la proteína G asociada, esta activación culminará en la producción de un segundo mensajero. En general, las dos rutas que se pueden activar tras la unión del ligando son la ruta de activación de adenilato-ciciasa (AC), que genera AMP cíclico y, consecuentemente, la activación del factor de transcripción CREB que se une a los elementos de respuesta TGACGTCA en los promotores de ciertos genes activando su transcripción y, por otro, la ruta de generación de IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilgliceroles), consecuencia de la activación de PLC (fosfolipasas C).

Receptores para citoquinas

Receptores con actividad tirosina-quinasa (RTKs)

Los RTKs son receptores transmembrana con una región extracelular y otra intracelular. La extracelular une el ligando y en la intracelular reside la actividad catalítica tirosina quinasa.

En ausencia de ligando, el receptor se encuentra en forma monomérica por tanto, inactivo (los niveles de tirosina fosforilada en el interior de la célula son muy bajos). En presencia del ligando, el receptor dimeriza y como consecuencia se produce una auto- y trans-fosforilación de los residuos de tirosina que se encuentran en la región catalítica del receptor. Este aumento de residuos de tirosina fosforilados provoca que, en el entornó de la membrana plasmática donde se encuentran ubicados los RTKs, se produzca un incremento de aminoácidos tirosina fosforilados.

Un importante número de proteínas implicadas en transducción de señales tienen en su estructura regiones SH2 que presentan una muy alta afinidad por los residuos de tirosina fosforilados. Así, un RTK activo atrae hacia la zona de la membrana plasmática en la que se encuentra, diversos tipos de moléculas que se presentan en su estructura regiones SH2, como por ejemplo, Grb2, PI3K, PLCy, Nck, etc.

Entre las múltiples cascadas de señalización y moléculas activadas vamos a detenernos en dos ejemplos:

  • a) La activación de PLC de fosfatidilinositoles, que generá IP3 y DAG ambos segundos mensajeros implicados indirectamente en activación de mitogénesis.
  • b) El oncogén Ras. El adaptador Grtb2 se une a RTK por su region SH2 y recluta

SOS, que activa RAS favoreciendo el intercambio de GDP por GTP. Ras activo dispara la cascada RAF-MEK-MAPK-Jun/Fos, que culmina en la división celular.

Estos son sólo dos ejemplos de las múltiples rutas que se activan (otras PLC, PI3K, NCK, Vav,.....)

Entre los factores de crecimiento con implicación en cáncer y sus receptores encontramos el proto-oncogén c-sis, que codifica la cadena B del PDGF. También los proto-oncogenes que codifican para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) están expresados a niveles anómálamente altos en múltiples tumores humanos.

Existen dos estrategias dirigidas al bloqueo de la actividad de estos receptores:

  • Uso de anticuerpos monocionales dirigidos especificamente frente a estos receptores Por ejemplo Hercentin o Erbitux usados en el tratamiento de carcinomas mamarios y de colon
  • Uso de inhibidores de la actividad tirosina-quinasa, por ejemplo, Iressa oTTarceva, que intentan bloquear la acción de los EGFR.

El oncogén src que codifica una versión mutada de una proteína tirosina quinasa asociada con la cara interna de la membrana plasmática, también se asocia con cáncer, sobre todo por sobre-expresión.

La proteína de fusión que se genera como consecuencia de la transiocación en los genes BRC/ABL (cromosoma de Filadelfia) es característica de pacientes con leucemia mieloide crónica (CML), y tiene como consecuencia molecular la activación constitutiva de la tirosina quinasa citosólica ABL. Fármacos com Gleevec (Imatinib), permiten bloquer el sitio de unión a ATP de la proteían ABL impidiendo así, la acción del gen transiocado.

Receptores que actúan a través de la ruta JAK/STAT

Son proteínas transmembrana similares a RTKs. Sus ligandos son interferones, interleuquinas, prolactina, eritropoyetina, trombopoyetina, GH y el factor de crecimiento estimulante de colonias.

La unión del ligando produce la dimerización del receptor transmembrana, que dirigirá su acción a través de la ruta JAK/STAT. El receptor dimerizado activa la quinasa JAK que tiene capacidad de fosforilar determinados residuos de tirosina en una familia de proteínas llamadas STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). Las proteínas STAT dimerizan, entran en el núcleo de la célula y se unen a secuencias especificas del DNA que se encuentran en los promotores de genes diana que son regulados de proliferación y diferenciacion.

Receptores para TGF-Beta

El receptor para TGF-Beta tiene dos subtipos de receptores transmembrana (TGF-betal y TGF-beta2). Tras la unión del ligando dimerizan, activan su capacidad quínasa y fosforilan residuos de serina y/o treonina de algunas proteínas SMAD, que una vez fosfóriladas, dimerizan cok SMAD4 y pueden translocarse al núcleo, donde reconocen la secuencia CAGAC del DNA activando los genes diana. Los ligandos de estos receptores son principalmente TGF-beta ,áctivinas, BMPs y miostatina.

En cánceres deicolon y páncreas se han identificado mutaciones en los genes de receptores de TGF-beta y proteína SMAD4, cuyos genes son supresores de tumores.

Receptores para TNF-alfa y la ruta NF-kB

Son receptores triméricos formados por tres proteínas transmembrana idénticas. Los ligandos son TNF-alfa y linfotoxina o TNF-beta.

El mecanismo de acción ínvolucra a otras dos molécula: NFkB e IkB. NFkB es una molécula citoplasmática que se une a un inhibidor, IkB. La unión del TNF-alfa a su receptor induce la fosforilación de IkB. Tras fosforilarse, el inhibidor se ubiquitina y destruye en el proteasoma. Esta accil sobre IkB permite que NFkB quede libre en el citosol y sea capaz de traslocarse al nucleo, donde actúa, como factor de transcripción uniéndose a los promotores de más de 60 genes. Una estrategia para el tratamiento del cáncer es diseñar un inhibidor del proteasoma, como por ejemplo Velcade (Bortezomib).

Receptores para células T (TCR)

El TCR es una proteína trimérica transmembrana que actúa como receptor para combinaciones de fragmentos de antígenos específicos que están englobados en el complejo principal de histocompatibilidad.