Factores de Crecimiento

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ONCOGENES QUE CODIFICAN FACTORES DE CRECIMIENTO Y RECEPTORES TIROSINA-QUINASA

PDGF (Platelet-derived growth factor)

El descubrimiento de que los factores de crecimiento pueden actuar como oncogenes surgió durante el estudio del oncogén sis del virus del sarcoma de simios. sis codifica la cadena B del PDGF. Posteriormente se demostró que la expresión constitutiva del oncogén sis era suficiente para provocar la transformación neoplásica de fibroblastos, pero no de células que no expresan el receptor de PDGF.

El factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) está formado por dos cadenas polipeptídicas (A y B) unidas por puentes disulfuro. Contiene un motivo característico denominado nudo de cisteínas que contiene tres puentes disulfuro (S-S) intracatenarios, motivo estructural que también está presente en otros factores de crecimiento como el NGF o el TGF-alfa.

PDGF es por tanto un dímero, que presenta dos sitios de unión a su receptor (PDGFR, alfa y beta), y produce la dimerización de receptores iniciando el proceso de señalización celular. Las dos cadenas del PDGF se sintetizan como precursores que sufren procesamiento proteolítico durante su biosíntesis. El PDGF es liberado por plaquetas durante el proceso de coagulación y estimula la proliferación de células de origen mesenquimal, como fibroblastos o células del músculo liso. El PDGF se une a 3 de los 5 dominios extracelulares similares al dominio de inmunoglobulinas de su receptor. Los dos tipos de receptores ( y ) pueden formar homo- o heterodímeros. Las diferentes isoformas del PDGF pueden unir y dimerizar receptores con especificidades distintas.

El dermatofibrosarcoma protuberante (DP) es un tumor de piel infiltrante que presenta translocaciones que afectan a los cromosomas 17 y 22, que originan la fusión entre el gen COL1A1 (colágeno tipo Ia1) y el gen que codifica para la cadena B del PDGF. Durante la fusión, el exón 1 del PDGF es delecionado y se produce su liberación constitutiva.

En la leucemia mielomonocítica se puede producir la fusión entre los genes que codifican para el factor de transcripción Tel y el PDGF-R, lo que conlleva la activación constitutiva de la actividad quinasa del receptor.

Entre las estrategias terapéuticas, se están utilizando drogas que inhiben la activación del receptor de PDGF, que muestran utilidad en combinación con la quimioterapia contra algunos tumores sólidos. Se ha demostrado la capacidad de inhibición de hiperplasias en modelos animales utilizando anticuerpos anti-PDGF que impiden la unión del ligando a su receptor. Por otro lado, se ha comprobado que el Gleevec (Imatinib), originalmente desarrollado para inhibir la tirosina quinasa Abl, también inhibe el receptor para PDGF.

EGF (Epidermal growth factor)

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) se purificó inicialmente a partir de las glándulas submaxilares; se comprobó que promovía la separación prematura de los párpados promoviendo el crecimiento epidérmico y la queratinización. El dominio EGF consta de aproximadamente 50 aminoácidos y mantiene su estructura mediante 3 puentes disulfuro. El EGF se genera mediante el corte proteolítico a partir de un precursor de 1.200 aminoácidos que incluye 8 dominios EGF y un dominio transmembrana. El EGF es el prototipo de una familia de ligandos que incluye el factor de crecimiento transformante de tipo alfa (TGF-alfa), la anfirregulina, el HB-EGF, la epiregulina, etc. El dominio EGF de todos ellos tiene un 28% de homología de secuencia pero una conservación total de las cisteínas que caracterizan el dominio similar a EGF. El análisis de la actividad biológica del TGF-alfa, es decir, su capacidad de activar el receptor de EGF, ha mostrado que tanto su actividad juxtracrina como su actividad paracrina están controladas por TACE, la metaloproteasa responsable de su corte proteolítico que libera el factor secretado maduro activo.

La familia de receptores homólogos al receptor del EGF (EGF-R, también conocido como c-ErbB1 o HER1) está compuesta por tres miembros adicionales, conocidos como HER2, HER3 y HER4 (también llamados c-ErbB2 o NEU, ErbB3 y ErbB4). HER2 no tiene ligando de alta afinidad, y HER4 no tiene actividad quinasa. Todos ellos actúan como dímeros.

El ligando es sintetizado como un precuror inactivo (pro-ligando) que será activado por el corte proteolítico por la metaloproteasa ADAM17, lo que permitirá la unión ligando-receptor. Cuando se unen, el receptor expone un dominio de dimerización (HER2 tiene una conformación permanentemente activa, como si estuviera unido a ligando y por ello no lo necesita, pero parece que hay un dominio de inhibición que impide que dimerice consigo mismo). Tras la dimerización, se produce la trans-fosforilación de los monómeros en residuos de tirosina. Estas fosfotirosinas servirán de sitio de unión para otras proteínas, que desencadenan una cascada de señalización, y por último una respuesta celular: apoptosis, migración, crecimiento, adhesión o diferenciación. Estas fosforilaciones en la región “loop” de activación del receptor no tienen actividad quinasa: recientemente se ha descubierto que la activación del “loop” crea una activaron alostérica del dímero adyacente por el movimiento producido por la fosforilación. Así, la proximidad física activará a las quinasas de la cascada intracelular.

Se ha visto que existe un cross-talk entre esta ruta y otras de señalización. La célula recibe simultáneamente muchas señales que debe coordinar. Parece que la ruta de EGF juega un papel importante en esta coordinación. Así se crean sistemas robustos de señalización celular que actúan de la misma manera frente a distintas señales, dando lugar a una biología de sistemas.

Esta familia de genes estaba relacionada con cáncer cuando en 1977 se determinó que HER2 está sobre-expresado en cáncer de mama. Este receptor es un muy buen marcador de pronóstico de estos tipos de cáncer. Además, el TGF-alfa y HER1 están co-expresados en una gran variedad de tumores, y la expresión de TGF-, particularmente en cáncer de pulmón, ovario y colon (que expresan HER1) se correlaciona con un mal pronóstico. Prácticamente todos los miembros de la familia HER y sus ligandos están asociados a algún tipo de cáncer, por sobre-expresión o por mutación.

Se están utilizando estrategias terapéuticas dirigidas contra el sistema de señalización EGF-R consistentes en anticuerps humanizados contra HER2 (Herceptin ...), sólo o en combinación con agentes quimioterapeúticos. Otra posible estrategia es el uso de inhibidores de la actividad tirosina quinasa (TK): Iressa, Tarceva...

Además de la vía principal de señalización de la ruta de EGF, se han propuesto otras alternativas. Una de ellas es la vía RIP (regulated intramembranous proteolisis): se ha descrito que la enzima TACE junto a -secretasas pueden actuar sobre el receptor HER4/Erb4, liberando un dominio que viaja al citoplasma y núcleo, y allí se comporta como un factor de transcripción.

Se ha descrito en algunos pacientes de cáncer de mama la expresión de factores C-terminales de HER2 (CTFs). Estos CTFs pueden generarse por un segundo corte proteolítico sobre HER2 en el dominio intracelular o por un inicio alternativo de traducción de la proteína HER2 a partir de un codon iniciador AUG interno de su mRNA, que da lugar a fragmentos solubles de la mencionada proteína similares a los obtenidos por corte proteolítico. Los datos apoyan esta segunda posibilidad.

No todos los CTFs traducidos alternativamente dan lugar a altos niveles de activación de la vía: ésto sólo ocurre cuando el CTF posee un dominio de integración en la membrana, lo que supone una forma constitutivamente activa. Otros autores proponen para HER2 un mecanismo similar: sería el receptor completo el que puede llegar al núcleo y activar la transcripción. Hay distintas hipótesis sobre cómo un receptor completo podría atravesar a membrana y llegar hasta al núcleo: una se basa en la endocitosis dependiente de ligando y posterior interacción con proteínas del poro nuclear, para terminar entrando al núcleo por un mecanismo todavía no conocido. Las funciones de estos receptores de la familia Erb/HER en el núcleo son aún poco conocidas, pero pueden tener un papel importante en la estimulación mitogénica.

Se están empezando a diferenciar los pacientes que expresan estas formas truncadas de HER2 (CTFs) para poder oferecerles un tratamiento más adecuado, dado que se sabe que aquellos pacientes que expresan CTFs no responden a ciertos fármacos como Herceptin.