Diabetes mellitus dependiente de insulina

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DIABETES MELLITUS DEPENDIENTE DE INSULINA

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus es una enfermedad crónica caracterizada por trastornos en el metabolismo de glúcidos, grasas y proteínas. Clínicamente se reconocen dos tipos principales: la diabetes tipo I o dependiente de insulina y la diabetes tipo II o independiente de insulina.

DIAGNÓSTICO

La glucemia se mantiene normalmente en un rango muy estrecho, por lo general entre 70 y 120 mg/ml. El diagnóstico de diabetes se basa en una elevación de la glucemia con alguno de los siguientes criterios:

  • Una glucemia al azar superior a 200 mg/dl con signos y síntomas clásicos.
  • Una glucemia en ayunas superior a 126 mg/dl en más de una ocasión.
  • Una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) anormal con una glucemia superior a 200 mg/dl 2 horas después de administrar una cantidad fija de hidratos de carbono.

La glucemia evoluciona de modo continuo. Las personas con una glucemia en ayunas inferior a 100 mg/dl o inferior a 140 mg/dl tras una PTGO son euglucémicas. Sin embargo, aquellas con una glucemia en ayunas superior a 100 mg/dl pero inferior a 126 mg/dl o superior a 140 mg/dl pero inferior a 200 mg/dl en la PTGO tienen intolerancia a la glucosa o “prediabetes”. Las personas prediabéticas tienen un riesgo considerable de diabetes establecida con el paso del tiempo ya que entre un 5 y un 10% evolucionan a diabetes mellitus por año. Además, los prediabéticos tienen riesgo de enfermedad cardiovascular por el metabolismo anormal de los hidratos de carbono, así como por la coexistencia de otros factores de riesgo como una concentración baja de lipoproteína de baja densidad, hipertrigliceridemia y aumento del inhibidor del activador tisular del plasminógeno-1 (PAI-1).

CLASIFICACIÓN

Aunque todas las formas de diabetes mellitus comparten la hiperglucemia como característica común, las anomalías implicadas en la aparición de la hiperglucemia son diversas. Los esquemas previos de clasificación de la enfermedad estaban basados en la edad de inicio o en el tipo de tratamiento. Por el contrario, la clasificación etiológica refleja los avances en el conocimiento de la patogenia de cada variante. La gran mayoría de los casos de diabetes corresponden a dos clases principales.

La diabetes tipo I es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por destrucción de la célula β pancreática y por una deficiencia absoluta de insulina. Supone alrededor del 5-10% de todos los casos y es el subtipo más frecuente en los pacientes menores de 20 años.

La diabetes tipo 2 está causada por una combinación de resistencia periférica a la acción de la insulina y de respuesta secretora inadecuada por la células β pancreáticas (“deficiencia relativa de insulina”). Aproximadamente del 90 al 95% de los pacientes diabéticos sufren una diabetes del tipo 2 y la inmensa mayoría de estas personas tienen sobrepeso. Aunque clásicamente se considera de “inicio en el adulto”, la prevalencia de diabetes de tipo 2 en niños y adolescentes está aumentando a un ritmo alarmante.

Existen diversas causas monogénicas y secundarias para los casos restantes. Conviene destacar que los tipos principales de diabetes tienen mecanismos fisiopatológicos diferentes aunque las complicaciones a largo plazo en riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos son similares igual que las causas principales de morbilidad y mortalidad.

Se explicará la patogenia de la diabetes Tipo I.

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA

Los estudios epidemiológicos, como los que muestran una tasa de concordancia más alta en gemelos monocigóticos que en los dicigóticos, han confirmado de modo convincente un fundamento genético para la diabetes de tipo 1. Más recientemente, estudios de asociación del genoma completo han identificado múltiples locus de predisposición genética para la diabetes tipo 1 así como para la diabetes tipo 2. Existen más de una docena de locus de predisposición para la diabetes de tipo 1. El más importante de estos es el locus HLA en el cromosoma 6p21, que según algunos cálculos contribuye hasta en un 50% de la predisposición genética a la diabetes de tipo 1. El 90-95% de las personas de raza blanca con esta enfermedad tienen un haplotipo HLA-DR3 o HLA-DR4 frente al 40% de las personas sanas. Además, el 40-50% de las personas con diabetes de tipo 1 son heterocigóticos combinados DR3/DR4 frente al 5% de las personas sanas. Las personas sanas con DR3 o DR4 combinado con haplotipo DQ8 (que corresponde a los alelos DQA1*0301-DQB1*0302) tienen uno de los riesgos hereditarios más altos de la diabetes de tipo 1 en los estudios familiares. De modo previsible, los polimorfismos en las moléculas HLA están en (o son adyacentes a) los puntos de unión a péptido en consonancia con el concepto de que los alelos asociados a enfermedad codifican moléculas con características particulares de representación de antígeno. Sin embargo, no se sabe aún si estas asociaciones HLA-enfermedad reflejan la capacidad de moléculas HLA específicas para presentar los autoantígenos o si están relacionadas con la selección y tolerancia de los linfocitos T.

También varios genes no HLA confieren predisposición a la diabetes de tipo 1. El primer gen no CPH asociado a enfermedad identificado era la insulina con un número variable de repeticiones en tándem (VNTR) en la región promotora asociada a predisposición a la enfermedad. Se desconoce el mecanismo inherente a esta asociación. Es probable que estos polimorfismos influyan en el grado de expresión de insulina en el timo, alterando así la selección negativa de los linfocitos T sensibles a la insulina. La asociación entre polimorfismos en CTLA4 y PTNP22, ambos genes están predispuestos a la diabetes de tipo 1. Se cree que tanto la CTLA-4 como PTPN-22 inhiben las respuestas de los linfocitos T, por lo que cabe esperar que los polimorfismos que interfieren con su actividad funcional preparen el terreno para la activación excesiva de los linfocitos T. No se sabe si este es el único mecanismo de acción de estas proteínas en el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias. Otro polimorfismo identificado hace poco tiempo afecta a CD25, que codifica la cadena α del receptor IL-2. Se cree que este polimorfismo reduce la actividad de este receptor que es esencial para mantener la regulación funcional de los linfocitos T reguladores. Muchos de los otros locus de predisposición identificados en la diabetes de tipo 1 están vinculados con distintas regiones cromosómicas, aunque no se han definido los genes implicados.

FACTORES AMBIENTALES

Hay indicios de que los factores ambientales, sobre todo las infecciones virales, pueden influir en la destrucción de las células de los islotes de la diabetes de tipo 1. Se han identificado asociaciones epidemiológicas entre diabetes de tipo 1 e infección por virus de la parotiditis, rubéola, Coxsackie B o citomegalovirus, entre otros. Se han propuesto al menos tres mecanismos diferentes para explicar el papel de los virus en la inducción de la autoinmunidad.

  • El primero es un daño “anónimo” en el que las infecciones virales provocan inflamación y lesión de los islotes que conduce a la liberación de los antígenos de células β secuestrados y activación de los linfocitos T autorreactivos.
  • La segunda posibilidad es que los virus produzcan proteínas que imitan a los antígenos de las células β y la respuesta inmunitaria frente a la proteína viral tenga una reacción cruzada con el propio tejido (“similitud molecular”).
  • La tercera hipótesis sugiere que las infecciones virales en los primeros años de vida (“virus predisponentes”) podrían persistir en el tejido de interés y una reinfección posterior por un virus relacionado (“virus precipitante”) que comparte epítopos antigénicos activa una respuesta inmunitaria contra las células de los islotes infectadas. Este último mecanismo, denominado también “déja vu viral” explicaría la latencia entre las infecciones y el inicio de la diabetes.

No está claro si alguno de estos mecanismos contribuye en el daño de las células β y no se ha confirmado una infección viral causal. De hecho, algunos datos epidemiológicos y estudio de modelos experimentales indican que las infecciones pueden ser protectoras aunque se desconocen los mecanismos responsables de dicho efecto protector. Un estudio epidemiológico también ha confirmado la ausencia de asociación causal entre las vacunaciones infantiles y el riesgo de sufrir diabetes de tipo 1.

MECANISMOS DE DESTRUCCIÓN DE LAS CÉLULAS Β

Aunque el inicio clínico de la diabetes de tipo 1 suele ser brusco, el proceso autoinmunitario comienza habitualmente muchos años antes de que la enfermedad sea manifiesta con pérdida progresiva de las reservas de insulina. Las manifestaciones clásicas de la enfermedad (hiperglucemia y cetosis) aparecen tarde en la evolución después de la destrucción de más del 90% de las células β. Muchos de los avances en la patogenia de la diabetes de tipo 1 proceden de estudios en un modelo de ratón diabético no obeso que comparte las características de la destrucción autoinmunitaria de los islotes observada en la enfermedad humana. La anomalía inmunitaria fundamental en la diabetes de tipo 1 es un defecto de autotolerancia en los linfocitos T. Este defecto de tolerancia puede ser consecuencia de una combinación de deleción clonal defectuosa de los linfocitos T autorreactivos en el timo así como defectos en las funciones de los linfocitos T reguladores o resistencia de los linfocitos T efectores a la supresión por células reguladoras. Por tanto, los linfocitos T autorreactivos no sólo sobreviven, sino que están listos para responder a los autoantígenos. Se cree que la activación inicial de estas células tiene lugar en los ganglios linfáticos peripancreáticos quizá en respuesta a los antígenos liberados por los islotes dañados. Los linfocitos T activados circulan después hacia el páncreas donde lesionan a las células β. En este efecto lesivo pueden participar múltiples tipos de linfocitos T, como los TH I (que pueden lesionar las células β mediante secreción de citocinas como IFN-γ y FNT) y los LTC CD8+ (que destruyen las células β de modo directo). Los autoantígenos de los islotes que son objetivos del ataque inmunitario pueden ser la propia insulina, así como la enzima GAD (descarboxilasa del ácido glutámico) de la célula β y el autoantígeno 512 de la célula del islote (ICA512).

Se sospecha la participación de los anticuerpos en la diabetes de tipo 1 por la presencia de autoanticuerpos contra los antígenos del islote en la inmensa mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 1, así como en familiares asintomáticos con riesgo de progresión a enfermedad establecida. De hecho, la presencia de anticuerpos contra la célula del islote es un marcador de predicción de la enfermedad. Sin embargo, no está claro si los autoanticuerpos producen la lesión o son un producto de la lesión del islote.

MORFOLOGÍA DE LA DIABETES Y DE SUS COMPLICACIONES TARDÍAS

Los hallazgos anatomapatológicos en el páncreas son heterogéneos y no siempre llamativos. Los importantes cambios morfológicos están relacionados con las numerosas complicaciones sistémicas tardías de la diabetes. Existe gran variabilidad entre los pacientes en el momento de inicio de estas complicaciones, su gravedad y el órgano u órganos concretos afectados. En las personas con un control estricto de la diabetes es posible retrasar el inicio. No obstante, en la mayoría de los pacientes es probable observar cambios morfológicos en las arterias (macroangiopatía), membranas basales de los pequeños vasos (microangiopatía), retina (retinopatía), nervios (neuropatía) y otros tejidos. Estos cambios están presentes tanto en la diabetes de tipo 1 como en la de tipo 2.

Morfología

  • Páncreas. Las lesiones en el páncreas son inconstantes y pocas veces tienen utilidad diagnóstica. Los cambios distintivos son más frecuentes en la diabetes de tipo 1 que en la de tipo 2. Pueden estar presentes una o más de las alteraciones siguientes:
  • Reducción del número y tamaño de los islotes. Es más frecuente en la diabetes de tipo 1, sobre todo cuando la evolución es rápida. La mayoría de los islotes son pequeños y poco visibles.
  • Infiltrados leucocitarios en los islotes (insulinitis) formados principalmente por linfocitos T, también presentes en modelos animales de diabetes autoinmunitaria. Los infiltrados linfocíticos pueden estar presentes en los diabéticos de tipo 1 en el momento de la presentación clínica. La distribución de la insulinitis puede ser muy irregular. También puede haber infiltrados de eosinófilos, sobre todo en neonatos diabéticos que no sobreviven más allá del período neonatal.
  • Macroangiopatía diabética. La diabetes provoca un daño considerable en el sistema vascular. La disfunción endotelial, que predispone a la aterosclerosis y a otras comorbilidades cardiovasculares, es generalizada en la diabetes como consecuencia de los efectos dañinos en el compartimento vascular de la hiperglucemia y de la resistencia a la insulina persistentes. La característica clave de la macroangiopatía diabética es la aterosclerosis acelerada que afecta a la aorta y a arterias de tamaño grande y mediano. Excepto por su mayor gravedad y aparición a edad más temprana, la aterosclerosis de la diabetes es indistinguible de la de las personas no diabéticas. El infarto de miocardio por aterosclerosis de las arterias coronarias es la causa más frecuente de muerte en los diabéticos, e incluso los prediabéticos tienen un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular. De modo relevante, el infarto de miocardio es casi tan frecuente en las mujeres diabéticas como en los hombres diabéticos. Por el contrario, el infarto de miocardio es infrecuente en las mujeres diabéticas en edad fértil. La gangrena de las extremidades inferiores como consecuencia de una vasculopatía avanzada es unas 100 veces más frecuente en los diabéticos que en la población general. Las arterias renales grandes sufren también aterosclerosis intensa, aunque el efecto más dañino de la diabetes en los riñones se localiza en los glomérulos y en la microcirculación.
  • La arterioloesclerosis hialina, la lesión vascular asociada a la hipertensión, es más prevalente y más pronunciada en los diabéticos que en los no diabéticos, aunque no es específica de la diabetes y puede afectar a personas ancianas no diabéticas sin hipertensión. Cursa con un engrosamiento hialino amorfo de la pared de las arteriolas con estrechamiento de la luz. De modo previsible, en los diabéticos está relacionada no sólo con la duración de la enfermedad sino también con la presión arterial.
  • Microangiopatía diabética. Uno de los rasgos morfológicos más constantes de la diabetes es el engrosamiento difuso de las membranas basales. El engrosamiento es más evidente en los capilares de la piel, músculo estriado, retina, glomérulos renales y médula renal. No obstante, también puede estar presente en estructuras no vasculares, como los túbulos renales, la cápsula de Bowman, los nervios periféricos y la placenta. Conviene recordar que a pesar del aumento de grosor de la membrana basal, los capilares diabéticos son más permeables que los normales a las proteínas plasmáticas. La microangiopatía es responsable de la nefropatía, retinopatía y algunas formas de neuropatía diabéticas. En personas ancianas no diabéticas puede hallarse una microangiopatía similar a la de los pacientes con diabetes de larga evolución, aunque pocas veces tan extensa.
  • Nefropatía diabética: Los riñones son las dianas principales de la diabetes. La insuficiencia renal sólo está superada por el infarto de miocardio como causa de muerte en diabéticos. Hay tres lesiones: 1) lesiones glomerulares, 2) lesiones vasculares renales, principalmente aterosclerosis, y 3) pielonefritis, incluso papilitis necrosante.
Las lesiones glomerulares más importantes son el engrosamiento de la membrana basal capilar, la esclerosis mesangial difusa y la glomeruloesclerosis nodular.
Engrosamiento de la membrana basal capilar. El engrosamiento generalizado de la membrana basal capilar glomerular afecta a casi todos los pacientes con nefropatía diabética y forma parte de la microangiopatía diabética. El engrosamiento puro de la membrana basal capilar puede detectarse sólo mediante microscopia electrónica. Los estudios morfométricos minuciosos demuestran que este engrosamiento comienza a los dos años del inicio de la diabetes de tipo 1 y a los cinco años ha aumentado un 30% aproximadamente. El engrosamiento continúa de modo progresivo y habitualmente asociado a ensanchamiento mesangial. Al mismo tiempo se produce un engrosamiento de las membranas basales tubulares.
Esclerosis mesangial difusa. Esta lesión consiste en un aumento difuso de la matriz mesangial. Puede haber una ligera proliferación de las células mesangiales al principio, aunque la proliferación celular no es un elemento prominente de esta lesión. El aumento mesangial se asocia habitualmente a un engrosamiento global de la membrana basal capilar glomerular.
Los depósitos en la matriz son PAS positivo. Al avanzar la enfermedad, la expansión de las áreas mesangiales puede extenderse con configuraciones nodulares. La expansión progresiva del mesangio muestra una correlación firme con los indicadores de deterioro de la función renal, como el aumento de la proteinuria.
Glomeruloesclerosis nodular. También denominada glomeruloesclerosis intercapilar o enfermedad de Klimmelstein-Wilson. Las lesiones glomerulares son nódulos de matriz ovoides o esféricos, a menudo laminados en la periferia del glomérulo. Los nódulos son PAS positivos. Están en el eje mesangial de los lóbulos glomerulares y pueden estar rodeados por asas capilares periféricas permeables o por asas muy dilatadas. Los nódulos tienen a menudo signos de mesangiólisis con desgaste de la interfase mesangial/luz capilar, rotura en las zonas en las que los capilares se anclan a los ejes mesangiales y formación de microaneurismas capilares conforme los capilares no anclados se distienden hacia fuera como consecuencia de la presión y el flujo intracapilares. Habitualmente no hay lesiones nodulares en todos los lóbulos del glomérulo individual, pero incluso los lóbulos y glomérulos no afectados tienen una esclerosis mesangial difusa llamativa. Conforme avanza el proceso los nódulos individuales crecen y pueden llegar a comprimir y englobar los capilares obliterando el penacho glomerular. Estas lesiones nodulares se acompañan a menudo de acumulaciones prominentes de material hialino en asas capilares (“cubiertas de fibrina”) o en las cápsulas de Bowman adherentes (“gotas capsulares”). Tanto la arteriola hiliar glomerular aferente como eferente tienen hialinosis. El riñón sufre isquemia como consecuencia de las lesiones glomerulares y arteriolares, presenta atrofia tubular y fibrosis de tamaño. Aproximadamente del 15 al 30% de las personas con diabetes de larga evolución presentan glomeruloesclerosis nodular y en la mayoría se asocia a insuficiencia renal.
La aterosclerosis y arterioloesclerosis renal forman parte de la macroangiopatía diabética. El riñón es uno de los órganos afectados con más frecuencia e intensidad aunque los cambios en las arterias y arteriolas son similares a los del resto del cuerpo. La arterioloesclerosis hialina afecta no sólo a la arteriola aferente sino también a la eferente. Dicha arterioloesclerosis eferente es infrecuente, o inexistente, en personas sin diabetes.
La pielonefritis es una inflamación aguda o crónica de los riñones que suele comenzar en el tejido intersticial y después se extiende para afectar a loa túbulos. Tanto la forma aguda como la crónica afectan a personas con y sin diabetes, aunque es más frecuente en diabéticos que en la población general y, cuando están afectados, los diabéticos suelen tener una afectación más grave. Un tipo específico de pielonefritis aguda, la papilitis necrosante (o necrosis papilar) es mucho más prevalente en los diabéticos.
  • Complicaciones oculares de la diabetes. Pueden ser retinopatía, cataratas o glaucoma.
  • Neuropatía diabética. La diabetes afecta también al sistema nervioso central y al periférico.

BIBLIOGRAFÍA

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