Carcinogenesis

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EL PROCESO DE CARCINOGÉNESIS. CÉLULAS NORMALES VERSUS TUMORALES

En la célula eucariota normal, los procesos de proliferación, diferenciación y supervivencia están estrictamente regulados. Sin embargo, estos procesos se alteran profundamente en células tumorales, que además adquieren propiedades como invasividad y potencial metastático. La conversión de un fenotipo normal a un fenotipo tumoral se denomina transformación celular.

Existen varias familias de genes específicamente implicados en el proceso de carcinogénesis: oncogenes, que por ganancia de función, producen una activación inapropiada, y genes supresores tumorales, cuya pérdida de función es clave para una activación permanente de la proliferación.

Otra familia de genes implicados son aquéllos que participan en la reparación del DNA y en la estabilidad del genoma controlando mecanismos de segregación de los cromosomas, etc.

De acuerdo al modelo clásico, el proceso de carcinogénesis puede iniciarse por la existencia de una mutación en una célula que concede alguna ventaja respecto a su capacidad de proliferación o supervivencia. La célula mutada experimenta una expansión clonal que va a permitir generar una población celular donde se acumulen otras mutaciones. El proceso progresa mediante múltiples de estos ciclos de mutación y expansión clonal y la contribución del aumento de inestabilidad del genoma.

Las propiedades esenciales de las células tumorales son:

El mecanismo de carcinogénesis implica fundamentalmente un desorden del ciclo celular. El ciclo celular es el proceso por el que las células duplican el material genómico y lo reparten entre dos células hijas. Clásicamente, se han identificado varias fases en el ciclo celular:

  • G1: en la que se produce la duplicación de los centrosomas y un incremento de la masa celular hasta superar un punto crítico denominado de Restricción o R, momento en el que el avance en el ciclo es irreversible
  • S: en la que tiene lugar la duplicación del DNA
  • G2: en la que la célula se prepara para la mitosis
  • M: mitosis o división del material celular en dos células hijas y separación (citocinesis) de éstas.

Todo está regulado mediante la activación secuencial de los distintos complejos ciclinas - quinasas dependientes de ciclinas (Cdk).

Hay dos puntos importantes del ciclo desde el punto de vista de la vulnerabilidad frente al cáncer: a) la transición de G1 a S: con especial importancia de Rb (retinoblastoma) y pl6 como genes supresores de tumores y la ciclina D1 y CDK4 como oncogenes; y b) el proceso de mitosis.

Los aspectos celulares más importantes que definen a las células cancerosas vs. células tumorales implican que las células pierden el estado diferenciado. El grado de desdiferenciación se correlaciona positivamente con la tasa de proliferación. Este proceso de desdiferenciación conlleva una serie de cambios importantes que afectan a los ribosomas, a distintas organelas celulares y a los mecanismos de contacto y comunicación intercelular. En células tumorales altamente desdiferenciadas hay:

a) Una gran población de polirribosomas libres y mucho menor de los asociados al REG. En general, la actividad secretora y la producción de lisosomas está reducida en las células tumorales vs. células normales.

b) Un alto pleomorfismo nuclear y celular. Se producen una gran cantidad de pliegues en la membrana nuclear. Este fenómeno está relacionado con el sistema RanGTP/importina beta que controla el ensamblaje de la membrana. La disfunción de este sistema en las células tumorales puede inducir la sobreproducción de membrana nuclear, lo que generarla los pligues.

c) Proliferación de los nucleólos. Existen 10 cromosomas portadores de genes de rRNA, luego pueden existir teóricamente hasta 10 nucleólos. Sin embargo, éstos se fusionan entre sí, de forma que al aumentar la diferenciación, disminuye su número. Así, las células humanas diploides diferenciadas y maduras tienen de 1 a 3 nucleólos. La existencia de múltiples nucleólos en las células tumorales revela, por tanto, un estado desdiferenciado. Esta proliferación puede ser debida a ganancias cromosomales que aportarían genes ribosomales.

d) Mecanismos de involución celular. Los nucleólos pueden ser compactos o vacuolizados. Ambas formas son muestras de que los mecanismos de transcripción en el nucleólo están severamente perturbados. La disfunción en la biogénesis de ribosomas produce la compactación del nucleólo o su vacuolización, generalmente asociada a un mecanismo de regresión celular.

e) Reducción del REG y de la heterocromatina (que refleja cambios profundos de la expresión génica, probablemente mediante hipometilación del DNA.

f) Cambios en la polaridad celular. La polaridad determina la existencia de distintos dominios de la célula, donde la membrana tiene diferentes propiedades estructurales y funcionales. En procesos de carcinogénesis puede detectarse alteración de la polaridad, por ejemplo, en las microvellosidades de los enterocitos.

g) Alteraciones de los mecanismos de contacto y comunicación intercelulares.

  • Alteraciones de las uniones estrechas. En células normales las uniones estrechas constituyen un sistema de unión tipo "zónula", es decir, son un cinturón que rodea perimetralmente la célula y forman unas líneas llamadas "hebras de cierre" compuestas por hileras de partículas intermembranosas de ociudina y claudina. Las hebras de cierre de una célula se asocian con las hebras de cierre de una célula adyacente como una imagen especular. Estas hebras de cierre establecen una impermeabilización de la ruta paracelular impidiendo que pueden incorporarse moléculas a un tejido utilizando la ruta intercelular, e impidiendo la migración de proteínas integrales de la membrana, todo lo cual contribuye a establecer la polaridad celular.
  • Alteraciones de las uniones adherentes: desmosomas. En la unión desmosómica se observa un espacio intercelular atravesado por una serie de moléculas que pertenecen a la familia de las cadherinas. Éstas forman un puente intercelular que permite el anclaje mecanico entre células. Este anclaje es esencial para mantenerla estabilidad de algunas células, pero, además, a partir de las moléculas de esta región se generan mecanismos de señalización celular que pueden intervenir en el control de proliferación. En procesos tumorales es muy frecuente que haya una represión/disminución de las cadherinas, con lo que se impide el normal ensamblaje de las uniones

mecánicas de las células, siendo éste un elemento esencial en los mecanismos de invasividad.

  • Alteraciones de las uniones comunicantes tipo gap. Las unión gap (gap-junctions) forman auténticos poros que permiten el paso entre células de iones, pequeñas moléculas, segundos mensajeros y complejos de hasta 1.000 daltons. La base estructural es un complejo llamado conexón, formado por proteínas denominadas conexinas. Tienen forma de disco, de tipo mácula, en el que el espacio intercelular se reduce y las membranas están muy próximas. Es un mecanismo básico de coordinación y sincronizacion celular que puede estar profundamente alterado en los procesos de carcinogénesis, en los que existe un déficit en la expresión de conexinas. Ello comporta la pérdida de un mecanismo esencial de regulación celular en los tejidos.

h) Inestabilidad cromosómíca. En los procesos tumorples hay alteraciones cromosómicas que incluyen deleciones, translocaciones, inversiones y, en general, determinan una distribución asimétrica de cromosomas. Estas aneuplodias se producen en:

  • Telómeros y telomerasa. Los telómeros representan los extremos de los cromosomas, donde hay secuencias de nucleótidos repetidas múltiples veces sobre las que se asocian una serie de proteínas. Los telómeros son esenciales para la estabilidad de los cromosomas porque impiden que sus extremos sean atacados por nucleasas, y evitan mecanismos de fragmentación o fusiones cromosómicas. El número de divisiones de una célula viene determinado por un sistema de regulación que implica un acortamiento telomérico en cada división. Cuando se produce el acortamiento crítico en cualquier célula normal, se origina una activación del sistema de la proteína p53 . Esta proteína detecta que existen telómeros cortos con posibilidad de desestabilizar el cromosoma y desvía a la célula a un sistema de senescencia celular. En las células proliferantes, la actividad de la telomerasa permite que los telómeros mantengan su longitud y, por consiguiente, los ciclos de proliferación.
  • Translocación entre cromosomas. Intercambio reciproco de material genético. Estudios genéticos recientes han demostrado que la proximidad de los territorios cromosómicos es un factor estadísticamente muy relevante en la incidencia de las translocaciones cromosómicas; es decir, cuando dos territorios cromosómicos están muy próximos en el espacio, hay posibilidad de que establezcan contactos físicos entre genes.

i) Alteraciones de la mitosis, Aneuplodias. Perdida o ganancia de cromosomas. En la metafase de la mitosis los cromosomas se sitúan alineados en la placa metafásica, uniéndose a los microtúbulos cinetocóricos por el cinetocoro. Esta interacción es esencial para la alineación en la placa y la posterior segregación de los cromosomas. Todo ello está regulado por mecanismos de control que tienen en su base genes implicados en algunos procesos cancerosos. Posibles alteraciones:

Se puede obtener una distribución anomala de cromosomas por la generacion de husos mitóticos multipolares: se producen por errores en la cohesión de los centrosomas. El centrosoma está formado por dos centriolos dispuestos perpendicularmente el uno respecto al otro. La pareja de centriolos es un elemento primordial para organizar el ciclo de división celular. Durante la carcinogénesis el proceso que controla la duplicación de los centriolos está alterado (por alteraciones en Aurora A y E2F3), existiendo hiperproducción de centriolos. Ello hace que los centriolos puedan dirigirse a diferentes polos de división, con la importante consecuencia de mitosis multipolares. En células tumorales, la alteración del mecanismo de duplicación de los centriolos en el período G2 puede conducir a una severa perturbación en el mecanismo de segregación de los cromosomas.

Resumen

  • El cáncer es una enfermedad de los genes que modifica la conducta de las células y altera profundamente la organizacíón y regulación de las células en los tejidos.
  • Las propiedades fundamentales de las células tumorales son las siguientes: autosuficiencia de factores de crecimiento, resistencia a las señales inhibidoras de/crecimiento, invasividad, potencialidad ilimitada para la proliferación, inducción de la angiogénesis y resistencia a la apoptosis.
  • Las mutaciones de las células tumorales afectan al control del ciclo celular, especialmente a la transición Gl/S, y conducen a un crecimiento celular desordenado.
  • Las células tumorales presentan alteraciones en el programa de diferenciación con pérdida de fenotipo diferenciado (desdiferenciacíon).
  • El mantenimiento del estado desdiferenciado requiere una elevada tasa de síntesis de RNA y proteínas para mantener la capacidad proliferativa. A nivel celular, esto se traduce en un predominio de polirribosomas libres, aumento del número de nucleolos y cambios epígenéticos en la configuracíón de la cromatina.
  • En los carcinomas (derivados de células epiteliales transformadas) la desdiferenciación también se acompaña de pérdida de la polaridad celular y de la adhesividad (célula-célula y célula-matriz extracelular). Estos procesos conducen a alteraciones del polo apical (microvellosidades, cilios) y de las uniones intercelulares (estrechas, adherentes y comunicantes), así como a un incremento de la movilidad celular (invasivídad).
  • Durante la progresión tumoral frecuentemente se producen alteraciones numéricas (aneuploidía) y/o estructurales de los cromosomas que ocasionan gran inestabilidad cromosómica.
  • Los mecanismos más importante que generan inestabilidad cromosómica en las células tumorales son los siguientes: acortamiento de los telómeros, translocaciones y delecíones de los cromosomas, alteraciones del ciclo centriolar con amplificación de los centrosomas (mitosis multipolares) y disfunción del punto de control de la mitosis.

Referencias

  1. Lafarga Coscojuela M. Lección: Células normales vs células tumorales. [Máster en Oncología Molecular (2007-2009). CEB/CNIO]
  2. Muñoz, A. (1997) Cancer. Genes y Nuevas Terapias. Ed. Hélice. ISBN 8492112417
  3. Alberts et al. (2008) Molecular Biology of the Celi. Fifth Ed. Garland Science. ISBN 0815341059
  4. Hanahan D, Weinberg RA (2000) The hallmarks of cancer. Cell 100:57-70. PMID: 10647931
  5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. Review. PMID: 21376230
  6. Vógelstein B, Kínzler KW (2004) Cancer genes and the pathways they control. Nature Med. 10:789 PMID: 15286780
  7. Weinberg RA (2007) The Biology of Cancer. Garland Science. ISBN 0815342209
  8. Weínberg RA (2008) Mechanisms of malígnant progressíon. Carcínogenesis 29,1092-95. PMID: 18453542
  9. Kops GJ, Weaver BA, Cleveland DW (2005) On the road to cancer, aneuploídy and the mitotic checkpoínt. Nature Reviews Cancer 5:773-785, strategy. PMID: 16195750
  10. Ruggero D, Pandolfi PP (2003) Does the ribosome transfate cancer? Nature Reviews Cancer 3:179 PMID: 12612653
  11. Schoeftner S, Blasco MA (2009) A higher order of telomere regulation: telomere heterochromatin and telomeríc RNAs. EMBO J 28:2323-2336 PMID: 19629032
  12. Sakaue-Sawano et al. (2008) Visualizing spatiotemporal dynamics of multicellujar cell-cycle progression. Cell 132:487- 498. PMID: 18267078
  13. Roix JR, et aL, (2003) Spatial proximity of transiocation-prone gene locí in human lymphomas. Nature Genetics 34:287-291. PMID: 12808455
  14. Ghadially FN (1988) Ultrastructural pathology of the cell and matrix. Third Edition. Ed. Butterworths. ISBN 040701571X
  15. Morgan DO (2007) The Cell Cycle. Principies of Control. New Science Press Ud. ISBN 0878935088
  16. Baylin SB, Ohm JE (2006) Epigenetic gene silencíng in cancer. A mechanism for early oncogenic pathway addictíon? Nature Reviews Cancer 6: 107-116. PMID: 16491070
  17. Zyss D, Gergely F (2009) Centrosome functions in cancer. guilty or innocent? TC8 19:334-346. PMID: 19570677