Artritis reumatoide

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Artritis Reumatoide

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica y multiorgánica de causa desconocida. Aunque existe una amplia gama de manifestaciones diseminadas de esta enfermedad, la alteración característica es la sinovitis inflamatoria persistente que por lo común afecta a las articulaciones periféricas con una distribución simétrica. El signo esencial de la enfermedad es la capacidad de la inflamación sinovial para producir una destrucción del cartílago con erosiones óseas y deformidades articulares en fases posteriores. A pesar de su potencial destructor, la evolución de la artritis reumatoide puede ser muy variable. Algunos pacientes pueden presentar únicamente un proceso oligoarticular de breve duración y con lesiones articulares mínimas mientras que otros padecen una poliartritis progresiva e imparable que evoluciona hacia la aparición de deformidades articulares importantes.

Etiología

La causa de la AR sigue siendo desconocida. Se ha sugerido que es una manifestación de la respuesta del hospedador con predisposición genética a un agente infeccioso. Dada la distribución mundial de la AR, se piensa que el microorganismo infeccioso debería ser ubicuo. Entre los diferentes microorganismos propuestos se encuentran Mycoplasma, virus de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus, EBV), citomegalovirus, parvovirus y virus de la rubéola, aunque no existe ninguna prueba concluyete de que éstos u otros agentes infecciosos produzcan la artritis reumatoide. El proceso por el que el agente infeccioso podría desencadenar la artritis inflamatoria crónica es también desconocido.

Epidemiología

La artritis reumatoide afecta aproximadamente al 1% de la población, esto es, 21 millones de personas en el mundo y a cerca de tres millones en Europa. En España, alrededor de 250.000 personas sufren artritis reumatoide.

En España la incidencia de la AR es de 6-10 casos anuales por cada 100.000 habitantes, una cifra menor a la incidencia que se da en otros países del norte de Europa que se encuentra en un rango de 20-50 casos anuales. Sin embargo, la incidencia y la gravedad son aparentemente menores en regiones rurales de África subsahariana y en las personas de raza negra del Caribe.

Las mujeres se afectan con una frecuencia casi tres veces más alta que los varones. La prevalencia aumenta con la edad y las diferencias entre los sexos disminuyen en el grupo de población de edad avanzada. Su inicio es más frecuente durante el cuarto y quinto decenios de la vida, de forma que 80% de todos los pacientes contrae la enfermedad entre los 35 y los 50 años de edad. La incidencia de AR en las mujeres de 60 a 64 años de edad es más de seis veces mayor que en las de 18 a 29 años. Datos recientes indican que la incidencia de RA podría estar descendiendo. Asimismo, al parecer está disminuyendo la gravedad de la enfermedad, si bien no se ha determinado si esto refleja intervenciones terapéuticas más intensivas.

Patogenia y Anatomía Patológica

La lesión microvascular y el aumento en el número de células del revestimiento sinovial parecen ser las lesiones más precoces en la sinovitis reumatoide. La naturaleza de la lesión que provoca esta respuesta es desconocida. Más tarde, se observa un mayor número de células de revestimiento sinovial junto con inflamación perivascular por células mononuclears. Antes de que se inicien los síntomas clínicos el infiltrado perivascular está constituido predominantemente por células mieloides, mientras que en la artritis sintomática se pueden encontrar células T cuyo número no guarda relación con los síntomas. A medida que evoluciona el proceso, la sinovial aparece edematosa y sobresale en la cavidad articular con proyecciones vellosas.

El examen con microscopio óptico pone de relieve el característico conjunto de alteraciones, entre las que cabe citar hiperplasia e hipertrofia de las células de revestimiento sinovial, alteraciones vasculares locales o segmentarias (como lesión microvascular, trombosis y neovascularización), edema e infiltración por células mononucleares, que con frecuencia forman acumulaciones alrededor de los vasos sanguíneos de pequeño calibre. Las células endoteliales del tejido sinovial reumatoide tienen el aspecto de las vénulas endoteliales altas de los órganos linfáticos y se modifican tras la exposición a las citocinas, facilitando la entrada de las células en los tejidos.

Las células endoteliales sinoviales reumatoides expresan una cantidad mayor de diversas moléculas de adherencia que intervienen en este proceso. Aunque este cuadro anatomopatológico es típico de la AR, se puede observar también en otras artritis inflamatorias crónicas. Las acumulaciones de células mononucleares tienen una composición y un tamaño variables. La célula infiltrante predominante es el linfocito T.

Las células T CD4+ predominan sobre las células T CD8+ y suelen hallarse muy próximas a los macrófagos HLA-DR+ y a las células dendríticas. En el tejido sinovial se ha observado un número creciente de un subgrupo de células T que expresan la forma y8 del receptor de la célula T, si bien sigue siendo una población minoritaria y se desconoce su importancia en la RA. La población principal de células T en la sinovial reumatoide está constituida por células T CD4+ de memoria, que representan la mayoría de las células que se acumulan alrededor de las vénulas poscapilares. También se observan células T CD8+ diseminadas por el tejido. Ambas poblaciones expresan el antígeno de activación inicial CD69.

Aparte de la acumulación de células T, la sinovitis reumatoide se caracteriza también por la infiltración de un gran número de células B que se diferencian localmente hacia células plasmáticas productoras de anticuerpos. En la enfermedad avanzada se observan estructuras similares a centros germinativos de órganos linfoides secundarios en la sinovia, pero únicamente en una pequeña fracción de los pacientes. Tanto la inmunoglobulina policlonal como el factor reumatoide de autoanticuerpo se producen en el tejido sinovial, lo cual lleva a la formación local de complejos inmunitarios. Los anticuerpos para componentes del tejido sinovial también contribuyen a la inflamación.

Pruebas recientes sugieren que los anticuerpos a CCP, que se generan dentro de la membrana sinovial, contribuyen a sinovitis por artritis reumatoide. Asimismo, existe mayor número de células cebadas activadas en la membrana sinovial reumatoide. La liberación local del contenido de sus granulos puede contribuir a la inflamación. Por último, los fibroblastos sinoviales en la artritis reumatoide demuestran activación en el sentido de que producen varias enzimas como colagenasa y catepsinas que degradan a los componentes de la matriz articular. Estos fibroblastos activados abundan en particular en la capa de revestimiento y en la interfase con el hueso y cartílago. Los osteoclastos también predominan en los sitios de erosión ósea. En la membrana sinovial reumatoide se pueden observar células del estroma mesenquimatoso activadas, similares a las que se observan en la médula ósea normal.

La membrana sinovial reumatoide se caracteriza por la presencia de varios productos secretados por los linfocitos, macrófagos y fibroblastos activados. AI parecer, la producción local de estas citocinas y quimiocinas constituye la causa de varias manifestaciones patológicas y clínicas de la enfermedad. Estas moléculas electoras comprenden a las que derivan de los linfocitos T, de las células mieloides activadas y las que son secretada por otros tipos de células en la membrana sinovial, como fibroblastos y células endoteliales. La actividad de estas quimiocinas y citocinas parece explicar muchas de las características de la sinovitis reumatoide, como la inflamación hística sinovial, la inflamación del líquido sinovial, la proliferación sinovial y la lesión cartilaginosa y ósea, así como las manifestaciones generales de la RA. Además de la producción de moléculas efectoras que propagan el proceso inflamatorio, los factores que se producen a escala local tienden a detener la inflamación, destacando los inhibidores específicos de la acción de las citocinas y citocinas adicionales, como el factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor-beta, TGF-Í3), que inhiben muchas de las características de la sinovitis reumatoide, entre ellas la activación y proliferación de células T, la diferenciación de células B y la migración de células hacia la zona de inflamación, y tal vez participen para generar una población de células T reguladoras, como un medio de controlar la inflamación.

Estas características han sugerido que la propagación de la RA es un fenómeno mediado inmunitariamente, aunque el estímulo inductor original todavía no se ha caracterizado. Un punto de vista es que el proceso inflamatorio en el tejido está basado en las células T CD4+ que infiltran la membrana sinovial. En apoyo de esta hipótesis cabe citar:

  1. el predominio de células T CD4+ en la membrana sinovial
  2. el aumento del nivel de receptores solubles de interleucina (IL)-2, un producto de las células T activadas, en sangre y en el líquido sinovial de los pacientes con RA activa, y
  3. la atenuación de la enfermedad al eliminar a las células T por medio de drenaje del conducto torácico o linfaféresis periférica, o bien suprimiendo su proliferación o función con medicamentos como ciclosporina, leflunomida o anticuerpos monoclonales no deficientes contra CD4 o inhibidores de la activación de las células T como antagonistas de la estimulación de las células T, CTLA- 4»Ig (abatacept). Además, el vínculo de la RA con ciertos alelos HLA-DR, cuya única función conocida es configurar el repertorio de células T CD4+ durante la ontogenia en el timo y fijar y presentar los péptidos antigénicos a las células T CD4+ en la sangre periférica, sugiere claramente un papel destacado de las células T CD4+ en la patogenia de la enfermedad. Dentro de la sinovial reumatoide, las células T CD4+ se diferencian predominantemente en células efectoras semejantes a linfocitos T colaboradores (helper T, Tpjl) que producen el interferon (IFN) gamma (y) de citocina proinflamatoria y parece tener diferenciación deficiente en células efectoras semejantes a T H 2 capaces de producir citocina antiinflamatoria IL-4. Por efecto de la secreción mantenida de interferon gamma (IFN-y) sin la influencia reguladora de la IL-4, los macrófagos son activados y sintetizan las citocinas proinflamatorias IL-1 y factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF), incrementando también la expresión de moléculas HLA. Asimismo, el contacto directo entre las células T activadas y las células mieloides provoca que estas últimas produzcan citocinas proinflamatorias. Además, los linfocitos T expresan moléculas de superficie como CD 154 (ligando CD40) y también producen diversas citocinas que estimulan la proliferación de células B y su diferenciación hacia células productoras de anticuerpos, facilitando por tanto la estimulación local de las células B. La síntesis consiguiente de inmunoglobulinas y factor reumatoide da origen a la aparición de inmunocomplejos, con la activación posterior del complemento y la exacerbación del proceso inflamatorio, al producirse las anafilatoxinas C3a y C5a y el factor quimiotáctico C5a. Además, es posible producir anticuerpos contra autoantígenos, como polipéptidos citrulinados cíclicos (CCP), distintos de los que contribuyen a la patogenia de la enfermedad. La inflamación hística recuerda a las reacciones de hipersensibilidad tardía que se producen por reacción a antígenos solubles o microorganismos, aunque se ha demostrado que el número de células T que producen citocinas, como el IFN-y, es menor que el que se observa en las reacciones de hipersensibilidad retardada típicas, quizá debido a la gran cantidad de especies reactivas del oxígeno que se producen a nivel local en la membrana sinovial y que pueden amortiguar la función de las células T o la acción de células reguladoras locales. Se ignora si la actividad persistente de las células T se trata de una respuesta a un antígeno exógeno persistente o bien a autoantígenos modificados del tipo de la colágena, inmunoglobulina, una de las proteínas del choque térmico o CCP. Otra posibilidad es que se tratara de una respuesta persistente a células autógenas activadas, como podría ocurrir después de la infección por el virus de Epstein-Barr o de una respuesta persistente a un antígeno o superantígeno extraños del tejido sinovial.

Por último, la inflamación reumatoide podría reflejar una estimulación persistente de las células T por antígenos derivados del tejido sinovial que muestran reacción cruzada con determinantes introducidos durante exposiciones previas a antígenos extraños o a microorganismos infecciosos. Lacontribución tan importante que realizan los linfocitos B al proceso inflamatorio crónico destaca por la observación de que el tratamiento con un anticuerpo monoclonal contra el marcador de células B, CD20 (rituximab), provocó la evacuación inmediata de los linfocitos B, descenso de los título de factor reumatoide sérico y atenuación parcial de los signos y síntomas de inflamación.

Superpuesto a la inflamación crónica en el tejido sinovial se puede observar un proceso inflamatorio agudo en el líquido sinovial. El líquido sinovial de carácter exudativo contiene más leucocitos polimorfonucleares (polymorphonuclear leukocytes, PMNL) que células mononucleares. En la estimulación de la exudación de líquido sinovial pueden desempeñar un papel destacado diferentes mecanismos. Los inmunocomplejos producidos a escala local pueden activar el complemento y generar anafilatoxinas y factores quimiotácticos. La producción local, por parte de diversos tipos celulares, de quimiocinas y citocinas con actividad quimiotáctica, así como de mediadores de la inflamación como el leucotrieno B4 y productos derivados de la activación del complemento puede atraer los neutrófilos. Además, muchos de estos agentes pueden estimular las células endoteliales de las vénulas poscapilares y aumentan su eficacia de unión a las células circulantes. El resultado neto es la estimulación de la migración de los leucocitos polimorfonucleares hacia el tejido sinovial. Además, diversos mediadores vasoactivos, como la histamina producida por las células cebadas que infiltran la sinovial reumatoide, también pueden facilitar la exudación de células inflamatorias hacia el líquido sinovial. Por último, los efectos vasodilatadores de la prostaglandina E2 sintetizada a escala local también pueden facilitar la llegada de células inflamatorias hacia la zona de inflamación. Una vez en el líquido sinovial, los leucocitos polimorfonucleares pueden ingerir inmunocomplejos, con la producción resultante de metabolitos reactivos del oxígeno y otros mediadores inflamatorios, añadiendo mayor complejidad al medio inflamatorio. Las citocinas y las quimiocinas producidas a escala local pueden estimular de forma adicional a los leucocitos polimorfonucleares. La producción de grandes cantidades de productos del ácido araquidónico a través de las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa, por parte de las células del tejido y líquido sinoviales, acentúa todavía más los signos y los síntomas de la inflamación.

No se conoce del todo el mecanismo exacto mediante el cual se produce la destrucción ósea cartilaginosa. Aunque el líquido sinovial contiene diferentes enzimas que en principio son capaces de degradar el cartílago, la mayor parte de la destrucción se produce en yuxtaposición a la membrana sinovial inflamada (paño sinovial o tejido de granulación sinovial), que se extiende hasta cubrir el cartílago articular. Este tejido de granulación vascular está formado por fibroblastos proliferantes, vasos sanguíneos de pequeño tamaño y un número variable de células mononucleares, y produce una gran cantidad de enzimas de degradación, como colagenasa y estromelisina, que facilitan la lesión hística. Las citocinas IL-1 y TNF desempeñan una función importante en la estimulación de las células del paño sinovial para la liberación de colagenasa y de otras proteasas neutras. Estas mismas dos citocinas activan también los condrocitos in situ, estimulándolos para producir enzimas proteolíticas que pueden degradar localmente el cartílago, e inhibiendo también la síntesis de nuevas moléculas de la matriz. Por último, ambas citocinas, entre ellas IL-6, pueden contribuir a la desmineralización local del hueso a través de la activación de los osteoclastos que se acumulan en las zonas de resorción ósea local. La prostaglandina E2 producida por los fibroblastos y los macrófagos también contribuye a la desmineralización ósea. Es probable que la vía final común de la erosión ósea implique la activación de los osteoclastos que están presentes en grandes cantidades en estas zonas. Las manifestaciones generales de la RA se explican por la liberación de moléculas efectoras inflamatorias del tejido sinovial, entre las que se encuentran IL-1, TNF e IL-6. Es probable que estas moléculas expliquen muchas de las manifestaciones de la RA activa, como el malestar general, la fatiga y el aumento de los reactivos séricos de la fase aguda. La importancia del TNF en la aparición de estas manifestaciones queda subrayada por el rápido alivio de los síntomas tras la administración de un anticuerpo monoclonal frente al TNF o de un complejo Ig-TNF soluble a los pacientes con RA. Esto guarda relación con una menor producción de otras citocinas proinflamatorias, como IL-1 e IL-6. Otras citocinas también contribuyen al medio inflamatorio y entre ellas se incluyen IL-17. Además, los inmunocomplejos producidos dentro del tejido sinovial, que entran en la circulación, probablemente originan otras manifestaciones de la enfermedad como la vasculitis generalizada.

En la RA las alteraciones anatomopatológicas evolucionan durante toda esta enfermedad crónica. La alteración inicial parece ser una reacción inflamatoria inespecífica que se inicia por un estímulo desconocido y que se caracteriza por la acumulación de macrófagos y de otras células mononucleares en el tejido conjuntivo que queda inmediatamente por debajo del revestimiento sinovial. La actividad de estas células se demuestra por el incremento de las citocinas sintetizadas por macrófagos,como TNF, IL-lp" e IL-6. Más tarde, se induce una activación de las células T CD4+ presumiblemente por reacción a los péptidos antigénicos presentados por diversas células con capacidad de presentación de antígeno en el tejido sinovial. Las células T de memoria activadas pueden producir citocinas, en particular IFN-y, que amplifican y perpetúan la inflamación. La presencia de células T activadas que expresan CD154 (ligando CD40) puede inducir el estímulo de las células B policlonales y la diferenciación de las células B de memoria y de las células plasmáticas que producen autoanticuerpos enla propia zona. La cascada de citocinas producidas en la membrana sinovial activa diversas células de la propia membrana, del hueso y del cartílago que sintetizan moléculas efectoras que dan lugar a la lesión hística característica de la inflamación crónica. Es importante subrayar que no existe ninguna manera para establecer la evolución desde una fase de la inflamación hasta la siguiente y que, una vez establecida, cada fase puede influir en las demás.

Características importantes de este modelo son las siguientes:

  1. en esta enfermedad crónica los principales acontecimientos patológicos varían con el transcurso del tiempo;
  2. el tiempo necesario para progresar de un paso al siguiente varía con el paciente y los acontecimientos, una vez establecidos, pueden persistir simultáneamente;
  3. ya que se establecen, los principales acontecimientos patógenos operativos en un paciente concreto llegan a diferir en cada momento;
  4. el proceso es crónico y reiterativo, con episodios sucesivos que estimulan la amplificación progresiva de la inflamación, y
  5. una vez que se han generado células T y B de memoria, el tratamiento con antiinflamatorios y anticitocinas puede suprimir las manifestaciones de la enfermedad, pero no impedir su recurrencia una vez que se interrumpe el tratamiento. Estos hechos tienen consecuencias importantes en la elección del tratamiento ideal.

Clínica

Característicamente, la AR es una poliartritis crónica.

Aproximadamente en las dos terceras partes de los pacientes comienza de forma gradual con fatiga, anorexia, debilidad generalizada y síntomas musculoesqueléticos vagos, hasta que se hace evidente la sinovitis. Este periodo prodrómico puede persistir durante semanas o meses y no permite establecer el diagnóstico. Los síntomas específicos por lo común aparecen de manera gradual con una afección poliarticular, en especial de manos, muñecas, rodillas y pies, y por lo general en forma simétrica. En aproximadamente 10% de los pacientes el inicio es más agudo y conlleva la aparición rápida de una poliartritis que se suele acompañar de síntomas generales como fiebre, linfadenopatía y esplenomegalia. En una tercera parte de los pacientes los síntomas pueden estar limitados al principio a una o varias articulaciones. Aunque el modelo de afección articular puede permanecer asimétrico en algunos pacientes, es mucho más frecuente el modelo de afección simétrica.

  • Afección articular: Al principio, el dolor, la tumefacción y la sensibilidad pueden no situarse específicamente en las articulaciones. La manifestación más frecuente de la RA establecida es el doloren las articulaciones afectadas, que se agrava con el movimiento. Este dolor tiene un modelo correspondiente a la afección articular, aunque no siempre guarda relación con el grado de inflamación aparente. Es frecuente la rigidez generalizada, que suele ser mayor tras los periodos de inactividad. La rigidez matutina que dura más de 1 h es una característica casi invariable de la artritis inflamatoria. Sin embargo, datos recientes sugieren que la presencia de rigidez matutina no distingue con seguridad la artritis inflamatoria crónica de la artritis no inflamatoria, ya que también suele aparecer en esta última. La mayoría de los pacientes presenta síntomas generales como debilidad, fatigabilidad fácil, anorexia y pérdida de peso. Aunque en ocasiones la fiebre alcanza los 40°C, es rara la elevación de la temperatura por encima de los 38°C, y en estos casos se debe descartar la presencia de un proceso intercurrente, como una infección.
Desde el punto de vista clínico, la inflamación sinovial es causa de edema, hipersensibilidad y limitación de los movimientos. Al principio, el dolor y la inflamación reducen la función física y una característica frecuente de la artritis reumatoide agresiva es la incapacidad que origina. Por lo general, en la exploración física resulta evidente el calor sobre la articulación, en particular cuando se examinan articulaciones de gran tamaño como la rodilla; no obstante, es raro que aparezca eritema.
El dolor se origina predominantemente en la cápsula articular, que está muy inervada por fibras dolorosas y es muy sensible a la distensión o al estiramiento. La tumefacción articular se debe a la acumulación de líquido sinovial, a la hipertrofia de la membrana sinovial y al engrosamiento de la cápsula articular. Al principio, la movilidad está limitada por el dolor. La articulación inflamada suele permanecer en flexión para alcanzar el grado máximo de volumen articular y reducir al mínimo la distensión de la cápsula. Luego, la fibrosis y la anquilosis ósea, o bien las contracturas de partes blandas, originan deformidades de carácter fijo.
Aunque la inflamación puede afectar a cualquier articulación diartrodial, la RA causa con mayor frecuencia una artritis simétrica que afecta característicamente a ciertas articulaciones específicas como las interfalángicas proximales y las metacarpofalángicas. Las articulaciones interfalángicas distales se afectan de manera infrecuente. La sinovitis de las articulaciones de la muñeca es una característica prácticamente constante de la RA y puede causar limitación de la movilidad, deformidad y atrapamiento del nervio mediano (síndrome del túnel carpiano). La sinovitis de la articulación del codo suele ocasionar contracturas por flexión que aparecen en las fases iniciales de la enfermedad. La articulación de la rodilla se afecta con frecuencia y presenta hipertrofia sinovial, derrame crónico y laxitud ligamentosa. La aparición de dolor y tumefacción por detrás de la rodilla puede deberse a una extensiónde la inflamación sinovial hacia el espacio poplíteo (quiste de Baker). La artritis en la mitad anterior del pie, los tobillos y las articulaciones subtalares puede producir un dolor muy intenso al caminar, así como diferentes deformidades.
La afección axial suele estar limitada a la región cervical superior. Nunca se afecta la región lumbar y el dolor en la parte baja de la espalda no puede atribuirse a inflamación reumatoide. Ocasionalmente, la inflamación de la membrana sinovial articular y de las bolsas sinoviales de la región cervical superior origina una subluxación atlantoaxoidea. Por lo común, esta subluxación produce dolor en el occipucio, aunque en algunas ocasiones puede comprimir la médula espinal.
Cuando la inflamación es persistente aparecen diferentes deformidades características. Estas deformidades se pueden atribuir a diversas alteraciones, como laxitud de las estructuras de apoyo de las partes blandas, destrucción o debilitamiento de ligamentos, tendones y cápsula articular, destrucción del cartílago, desequilibrio muscular y desequilibrio de las fuerzas físicas en relación con el uso de las articulaciones afectadas. Las deformidades características de la mano son:
  1. desviación radial a nivel de la muñeca, con desviación cubital de los dedos, a menudo con subluxación palmar de las falanges proximales (deformidad "en Z");
  2. hiperextensión de las articulaciones interfalángicas proximales con flexión compensadora de las articulaciones interfalángicas distales (deformidad en cuello de cisne);
  3. deformidad por flexión de las articulaciones interfalángicas proximales y, por extensión, de las interfalángicas distales (deformidad "en botón"), y
  4. hiperextensión de la primera articulación metacarpofalángica, con la consiguiente pérdida de movilidad del pulgar y de su capacidad de prensión. Las deformidades típicas se pueden observar en los pies, como eversión de la mitad posterior del pie (articulación subtalar), subluxación plantar de las cabezas de los metatarsianos, ensanchamiento de la mitad anterior del pie, deformidad en valgo del dedo gordo y desviación lateral con subluxación dorsal de los dedos de los pies. En las etapas siguientes, la incapacidad es casi siempre producida por daño estructural de las articulaciones.
  • Manifestaciones extraarticulares: La artritis reumatoide es una enfermedad multiorgánica con diversas manifestaciones extraarticulares. Se estima que hasta 40% de los pacientes tienen este tipo de manifestaciones clínicas, y en casi 15% éstas son graves. En ocasiones, las manifestaciones extraarticulares son el principal dato de la actividad en la enfermedad y fuente de morbilidad y requieren tratamiento por sí mismas. En general, las manifestaciones ocurren en individuos con títulos elevados de autoanticuerpos para el componente Fe de la inmunoglobulina G (factores reumatoideos) o con anticuerpos para CCP. Si bien la frecuencia de pacientes con manifestaciones extraarticulares graves al parecer está disminuyendo, estos enfermos muestran un aumento en la mortalidad en comparación con otras personas que padecen artritis reumatoide o testigos de edad equiparable.
Los nódulos reumatoides aparecen en 20 a 30% de los pacientes con AR. Por lo común surgen sobre estructuras periarticulares, superficies extensoras u otras zonas sujetas a presión mecánica, aunque pueden aparecer en cualquier parte, como la pleura y las meninges. Entre las localizaciones más frecuentes se incluyen la bolsa olecraneana, la parte proximal del cubito, el tendón de Aquiles y el occipucio. El tamaño y la consistencia de los nodulos varían; no suelen ser sintomáticos, aunque en ocasiones se rompen por traumatismos o se infectan. Casi de forma invariable aparecen en pacientes con factor reumatoide circulante. Desde el punto de vista anatomopatológico, los nodulos reumatoides están formados por una zona central de material necrótico que comprende fibrillas de colágena, filamentos no colagenosos y restos celulares, una zona media con macrófagos en empalizada que expresan antígenos HLA-DR y una zona externa de tejido de granulación. El examen de los nodulos en sus fases más precoces sugiere que el fenómeno inicial suele ser una vasculitis local. En algunos pacientes, el tratamiento con metotrexato puede aumentar de manera espectacular el número de nódulos.
Son frecuentes la debilidad clínica y la atrofia muscular esquelética. La atrofia muscular puede ser evidente a las pocas semanas del inicio de la RA y suele ser más llamativa en la musculatura proximal a las articulaciones afectadas. La biopsia muscular puede mostrar una atrofia de fibras de tipo II y necrosis de fibras musculares, con o sin existencia de un infiltrado mononuclear.
La vasculitis reumatoide, que puede afectar a casi cualquier órgano o sistema, se observa en pacientes con RA grave y títulos altos de factor reumatoide circulante. La vasculitis reumatoide es muy infrecuente en los pacientes afroestadounidenses. En su forma más agresiva, la vasculitis reumatoide puede causar polineuropatía o mononeuritis múltiple, ulceración cutánea con necrosis dérmica, gangrena digital e infarto visceral. Aunque esta vasculitis diseminada es muy infrecuente, no lo son tanto las formas más limitadas, ante todo en los pacientes de raza blanca con elevadas concentraciones de factor reumatoide. La afección neurovascular aparece como una neuropatía sensorial distal leve, o bien como una mononeuritis múltiple, y puede constituir el único signo de vasculitis. La vasculitis cutánea por lo común da origen a pequeñas acumulaciones de máculas de coloración marrón en los lechos subungueales, en los pliegues ungueales y en las yemas de los dedos.
También pueden aparecer úlceras isquémicas de mayor tamaño, en particular en las extremidades inferiores. Se han observado casos de infarto miocárdico secundario a vasculitis reumatoide, así como casos de afección vasculítica de pulmones, intestino, hígado, bazo, páncreas, ganglios linfáticos y testículos. La vasculitis renal es rara.
Las manifestaciones pleuropulmonares, que son más frecuentes en los varones, consisten en pleuritis, fibrosis intersticial, nodulos pleuropulmonares, neumonitis y arteritis. En la necropsia se observan con frecuencia signos de pleuritis, aunque la afección sintomática durante la vida del paciente es poco frecuente. En condiciones normales, el líquido pleural contiene niveles muy bajos de glucosa en ausencia de infección. La concentración de complemento en el líquido de derrame pleural también es baja, en comparación con la concentración sérica, aunque en ambos compartimientos la concentración proteínica total es similar. La fibrosis pulmonar puede producir una alteración de la capacidad de difusión pulmonar. Los nodulos pulmonares suelen aparecer aislados o en grupos. Cuando aparecen en pacientes con neumoconiosis se puede desarrollar un proceso fibrosante nodular y difuso (síndrome de Caplan). En ocasiones, los nodulos pulmonares logran cavitar y ocasionar neumotorao fístulas broncopleurales. Rara vez se puede observar hipertensión pulmonar secundaria a la obliteración de la vascularización pulmonar. Además de la afección pleuropulmonar, en ocasiones se produce una obstrucción de las vías respiratorias debida a artritis cricoaritenoidea o a la presencia de nódulos laríngeos.
Clínicamente, la cardiopatía sintomática atribuida al proceso reumatoide es rara, aunque 50% de los casos en la necropsia se observa una pericarditis asintomática. El líquido de derrame pericárdico presenta un nivel bajo de glucosa y con frecuencia se vincula con la aparición de derrame pleural.
Aunque la pericarditis suele ser asintomática, en algunos casos raros se ha producido el fallecimiento del paciente por taponamiento cardiaco. También se puede producir una pericarditis constrictiva crónica. En fechas más recientes, un aumento en la frecuencia de insuficiencia cardiaca congestiva y defunciones por enfermedades cardiovasculares se ha relacionado con la artritis reumatoide. Esto se relaciona con el grado de actividad de la enfermedad y se puede mitigar mediante el tratamiento antiintlamatorio apropiado.
La AR suele respetar el sistema nervioso central de forma directa, aunque la vasculitis puede causar neuropatía periférica. Las manifestaciones neurolágicas también pueden deberse a subluxaciones atlantoaxoideas o de la parte media de la región cervical. El atrapamiento de nervios secundario a la sinovitis proliferativa o a las deformidades articulares puede dar origen a neuropatías de los nervios mediano, cubital, radial (rama interósea) o tibial anterior.
En menos de 1% de los pacientes el proceso reumatoide afecta al ojo. Las personas afectadas suelen presentar una AR de larga evolución, con nodulos. Las dos manifestaciones principales son epiescleritis, que suele ser leve y transitoria, y escleritis, que afecta a las capas profundas del ojo y que constituye un trastorno inflamatorio más grave. Desde el punto de vista anatomopatológico, la lesión es similar al nodulo reumatoide y puede causar adelgazamiento y perforación del globo ocular (escleromalacia perforante). Quince a 20% de los pacientes con RA experimentan síndrome de Sjogren, con la consiguiente queratoconjuntivitis seca.
El síndrome de Felty consiste en AR crónica, esplenomegalia, neutropenia y, en ocasiones, anemia y trombocitopenia. Es más frecuente en los pacientes en que la RA tiene una larga evolución. Estos enfermos con frecuencia presentan títulos altos de factor reumatoide, nodulos subcutáneos y otras manifestaciones de afección reumatoide diseminada. El síndrome de Felty es muy infrecuente en los afroestadounidenses. Puede aparecer después de que ha remitido la inflamación articular. A menudo, estos pacientes presentan inmunocomplejos circulantes y signos de consumo de componentes del complemento. La leucopenia es una neutropenia selectiva con un recuento de leucocitos polimorfonucleares menor de 1 500 células/pl y, en ocasiones, menor de 1 000/pl. En el examen de la médula ósea se suele observar una hipercelularidad moderada con escasos neutrófilos maduros. No obstante, la médula ósea puede resultar normal, hiperactiva o hipoactiva; se puede observar detención de la maduración. Se ha propuesto al hiperesplenismo como una de las causas de la leucopenia, aunque la esplenomegalia no es una alteración invariable en la RA, y la esplenectomía no siempre corrige esta alteración. La marginación excesiva de los granulocitos debido a los anticuerpos frente a estas células, la activación del complemento o la fijación de los inmunocomplejos pueden contribuir a la granulocitopenia. Los pacientes con síndrome de Felty presentan una mayor incidencia de infecciones, por lo común vinculadas a neutropenia. La causa de la mayor predisposición a las infecciones guarda relación con alteración en la función de los leucocitos polimorfonucleares y con una disminución cuantitativa del número de células.
La osteoporosis secundaria a la afección reumatoide es frecuente y se puede agravar por el tratamiento con glucocorticoides. Este tratamiento suele ocasionar una pérdida significativa de masa ósea, especialmente al principio, incluso cuando se emplean dosis bajas. La osteopenia afecta al hueso yuxtaarticular y a los huesos largos alejados de las articulaciones afectadas. La RA se vincula con una reducción discreta de la masa ósea media y a un aumento moderado del riesgo de fractura. La masa ósea se afecta, en principio, negativamente por la alteración funcional y por la inflamación activa, ante todo en las primeras fases de la enfermedad.
La artritis reumatoide aumenta la frecuencia de linfoma, en particular de células B grandes. Es importante señalar que este fenómeno es más común en los pacientes con inflamación persistente.

Pruebas diagnósticas

  • Evaluación radiológica: En las fases iniciales de la enfermedad, las radiografías de las articulaciones afectadas no suelen resultar útiles para establecer el diagnóstico. En ellas se observa únicamente lo que ya resulta evidente en la exploración física, es decir, signos de tumefacción de partes blandas y de derrame articular. A medida que evoluciona la enfermedad, las alteraciones radiológicas se hacen más pronunciadas, aunque ninguna de ellas es diagnóstica de RA. No obstante, el diagnóstico puede insinuarse por una configuración característica de alteraciones, entre ellas la tendencia a la afección articular simétrica. La osteopenia yuxtaarticular puede ser evidente al cabo de varias semanas desde el comienzo de la enfermedad. La pérdida del cartílago articular y las erosiones óseas se producen al cabo de meses de actividad mantenida. El valor principal de la radiología consiste en establecer la intensidad de la destrucción del cartílago y de la erosión ósea, en particular al controlar el tratamiento con fármacos modificadores de la evolución de la enfermedad o bien con intervención quirúrgica. Otras técnicas de imagen, como la gammagrafía ósea con bisfosfonatos marcados con tecnecio-99m y la resonancia magnética (magnetic resonance imaging, MR1), detectan los cambios inflamatorios iniciales, pero rara vez se requieren en la valoración sistemática de los enfermos con artritis reumatoide.
  • Laboratorio: No se dispone de pruebas específicas para el diagnóstico de artritis reumatoide.

Sin embargo, los factores reumatoideos, que son autoanticuerpos reactivos con la porción Fe de la IgG, se encuentran en más de dos tercios de los adultos con enfermedad y clínicamente se han utilizado para valorar a los pacientes con artritis reumatoide. Las pruebas más utilizadas detectan principalmente factores reumatoides IgM. La presencia de factor reumatoide no es específica de la RA. Los factores reumatoides se pueden detectar en 5% de las personas sanas. La frecuencia del factor reumatoide en la población general aumenta con la edad, y 10 a 20% de las personas mayores de 65 años presenta una prueba positiva para la presencia de factor reumatoide. Además, aparte de la RA existen diferentes trastornos que se asocian con positividad para el factor reumatoide. Entre ellos cabe citar el lupus eritematoso generalizado, el síndrome de Sjógren, las hepatopatías crónicas, la sarcoidosis, la fibrosis pulmonar intersticial, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B, la tuberculosis, la lepra, la sífilis, la endocarditis bacteriana subaguda, la leishmaniosis visceral, la esquistosomosis y el paludismo. Además, el factor reumatoide puede aparecer en forma transitoria en personas normales tras una vacunación o una transfusión, y también se puede detectar en familiares de pacientes con artritis reumatoide.

La presencia de factor reumatoide no establece el diagnóstico de RA, dado que su valor predictivo es escaso. Así, menos de la tercera parte de los pacientes no seleccionados con positividad para el referido factor presentan realmente la enfermedad. Por tanto, la valoración del factor reumatoide no es útil como procedimiento de detección. Sin embargo, su presencia puede tener significación pronostica debido a que aquellas personas con elevadas concentraciones suelen presentar una enfermedad más grave y progresiva, con manifestaciones extraarticulares. El factor reumatoide se detecta de manera constante en los pacientes con nódulos o vasculitis. En resumen, se puede realizar una prueba para detectar el factor reumatoide con objeto de confirmar el diagnóstico en las personas con una presentación clínica sugerente y, si está presente en títulos altos, podría considerarse que estos pacientes presentan riesgo de enfermedad diseminada grave.

Los autoanticuerpos para CCP (designados anti-CCP) también se pueden utilizar para valorar a los pacientes con artritis reumatoide. Si bien estos anticuerpos se encuentran con más frecuencia en pacientes positivos para factor reumatoideo, en ocasiones se pueden detectar sin que exista un factor tal. Además, la prueba anti-CCP tiene una sensibilidad similar y una mejor especificidad para la artritis reumatoide que el factor reumatoideo y, por tanto, hay quienes han recomendado su empleo para valorar a los pacientes con artritis reumatoide en vez del factor reumatoideo. Este es el caso sobre todo en individuos con artritis reumatoide incipiente, en quienes la valoración de anticuerpo anti-CCP es muy útil para confirmar el diagnóstico y establecer un posible pronóstico. La presencia de anti-CCP es muy común en personas con enfermedad agresiva, con una tendencia al desarrollo de erosiones óseas. La aparición de anti-CCP es más frecuente en individuos con un alelo HLA-pl relacionado con artritis reumatoide y en aquellos que fuman cigarrillos, y puede presentarse antes de la aparición de las manifestaciones clínicas de artritis reumatoide. Sin embargo, al igual que con el factor reumatoideo, la presencia de anti-CCP no es de utilidad para predecir la aparición de artritis reumatoide en virtud de que puede encontrarse en aproximadamente 1.5% de individuos normales, la mayoría de los cuales no desarrollarán artritis reumatoide, y en ocasiones en personas con otras enfermedades reumáticas. No obstante, es de utilidad la prueba para confirmar un diagnóstico de artritis reumatoide y para estimar el pronóstico.

En la AR activa es frecuente que haya una anemia normocrómica y normocítica.

Se supone que refleja una alteración de la eritropoyesis; en la médula ósea se pueden detectar grandes acumulaciones de hierro. En términos generales, la anemia y la trombocitosis guardan relación con la actividad del proceso. El recuento leucocítico suele resultar normal, aunque puede haber una leucocitosis leve. También es posible observar una leucopenia fuera del contexto del síndrome del Felty florido. En los casos en que se descubre, la eosinofilia suele reflejar una afección generalizada grave.

En casi todos los pacientes con RA activa, la velocidad de sedimentación eritrocítica (erythrocyte sedimentation rate, ESR) está aumentada. También están elevados otros reactivos de fase aguda, como la ceruloplasmina y la proteína C reactiva, y por lo común estas elevaciones guardan relación con la actividad de la enfermedad y con la probabilidad de lesión articular progresiva.

El análisis del líquido sinovial confirma la presencia de artritis inflamatoria, aunque ninguna de las alteraciones observadas es específica. Este líquido suele ser turbio, con disminución de la viscosidad, aumento del contenido proteínico y una ligera disminución o normalidad en la concentración de glucosa. El recuento leucocítico oscila entre 5 y 50 000 células/ul; predominan los leucocitos polimorfonucleares. Un líquido sinovial con un recuento leucocítico de más de 2 000 células/pl y con más de 75% de leucocitos polimorfonucleares es muy característico de artritis inflamatoria, aunque no diagnóstico de RA.

El complemento hemolitico total, el C3 y el C4 están muy disminuidos en el líquido sinovial en relación con la concentración proteínica total, lo que se debe a la activación de la vía clásica del complemento por inmunocomplejos producidos a escala local.

Evolución y pronóstico

La evolución de la artritis reumatoide es muy variable y difícil de predecir en un paciente individual. El enfoque terapéutico actual consistente en la intervención intensiva incipiente, al parecer ha mitigado la evolución clínica de esta enfermedad y ha resultado en inflamación menos persistente, invalidez, lesión articular y mortalidad. La mayoría de los pacientes habían experimentado actividad persistente pero fluctuante de la enfermedad, acompañada de un grado variable de anormalidades articulares y de alteraciones funcionales. Después de 10 a 12 años, menos de 20% de los pacientes no tuvieron datos de invalidez o de anormalidades articulares. Asimismo, al cabo de 10 años, cerca de 50% de los enfermos tenían invalidez para trabajar.

Se considera que todos estos desenlaces son influidos de manera positiva con la intervención terapéutica intensiva en las primeras fases de la enfermedad.

Diversos factores tienen correlación con una mayor posibilidad de anormalidades articulares o invalidez; incluyen inflamación en más de 20 articulaciones, elevación notable en la tasa de eritrosedimentación, datos radiográficos de erosiones óseas, presencia de nodulos reumatoideos, títulos elevados de factor reumatoideo en el suero o anticuerpos anti-CCP, invalidez funcional, inflamación persistente, inicio de la enfermedad a edad avanzada, trastornos concomitantes, estado socioeconómico o nivel de educación bajos, o la presencia de HLA-DRf3l*0401 o -DRLV0404. La presentación de una o más de estas manifestaciones implica una enfermedad más agresiva que conlleva una mayor posibilidad de anormalidades articulares e invalidez progresivas. La elevación persistente en la tasa de eritrosedimentación, la invalidez y el dolor en el seguimiento longitudinal son factores de pronóstico satisfactorios respecto a la invalidez laboral, en tanto que la sinovitis persistente de más de 12 semanas conlleva una mayor posibilidad de que se presenten erosiones óseas. Los pacientes que carecen de estos factores presentan cuadros más indolentes que evolucionan más lentamente hacia las alteraciones articulares y la incapacidad. El patrón de inicio del proceso no parece tener valor predictivo con respecto a la aparición de la incapacidad.

Alrededor de 15% de los pacientes con RA presenta un proceso inflamatorio de corta duración que remite sin causar incapacidad importante. Estos pacientes no suelen presentar las características mencionadas y que se vinculan con los cuadros más agresivos.

Existen varias características en los pacientes con RA que parecen tener importancia pronóstica. Las remisiones en la actividad de la enfermedad son más probables durante el primer año. Las mujeres de raza blanca suelen presentar una sinovitis más persistente con evolución hacia la erosión, en comparación con los varones. Las personas que presentan títulos altos de factor reumatoide, de anticuerpos anti-CCP, de proteína C reactiva y de haptoglobina también tienen un pronóstico peor, al igual que aquellos con nódulos subcutáneos o signos radiológicos de erosiones en el momento de la valoración inicial. La actividad mantenida de la enfermedad durante más de un año implica una mala evolución y la elevación persistente de los reactivos de fase aguda parece relacionarse fuertemente con el avance radiológico. Antes del tratamiento intensivo en las primeras etapas de la enfermedad, una gran proporción de las articulaciones inflamadas manifestaban erosiones en los primeros dos años, en tanto que la evolución subsiguiente de las erosiones era muy variable; sin embargo, en general, el daño radiográfico parece evolucionar a una velocidad constante en pacientes con artritis reumatoide. Las articulaciones de los pies son afectadas con más frecuencia que las de las manos. Pese a la disminución en la rapidez del daño articular gradual, la invalidez funcional, que sobreviene en una etapa incipiente del padecimiento, continúa agravándose con la misma rapidez, si bien la tasa más rápida de pérdida de la función ocurre en los primeros dos años de la enfermedad. En las primeras etapas de la evolución de la artritis reumatoide, la invalidez se acompaña más de dolor e inflamación, en tanto que en etapas más avanzadas de la enfermedad la lesión a las estructuras articulares contribuye en mayor grado.

La mediana de esperanza de vida de personas con artritis reumatoide se acorta de tres a siete años. Del incremento de 2.5 tantos en la tasa de mortalidad, la artritis reumatoide en sí es una manifestación contribuyente en 15 a 30% de los casos. El aumento en la tasa de mortalidad al parecer está limitado a pacientes con artropatía más grave y puede atribuirse en gran parte a la infección y a la hemorragia gastrointestinal así como a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. También se ha demostrado recientemente que las enfermedades cardiovasculares contribuyen al aumento de la mortalidad en los pacientes con artritis reumatoide, lo que al parecer disminuye con un tratamiento antiinflamatorio eficaz. El tratamiento farmacológico también puede desempeñar alguna función en el aumento de la tasa de mortalidad que presentan estos pacientes. Los factores relacionados con la muerte precoz son la discapacidad, la duración o gravedad de la enfermedad, la administración de corticoesteroides, la edad al inicio y el bajo nivel socioeconómico o de escolaridad.

Diagnóstico

El diagnóstico de artritis reumatoide puede retrasarse debido al carácter inespecífico de los síntomas iniciales. El diagnóstico de artritis reumatoide se establece fácilmente en personas con enfermedad típica documentada.

El cuadro clínico típico de poliartritis inflamatoria simétrica y bilateral con afección de articulaciones pequeñas y grandes, tanto en extremidades superiores como inferiores, respetando el esqueleto axil con la excepción de la región cervical, sugiere el diagnóstico. Las alteraciones generales indicativas de la naturaleza inflamatoria del proceso, como la rigidez matutina, apoyan el diagnóstico. La demostración de nódulos subcutáneos es una característica diagnóstica útil. El diagnóstico es respaldado adicionalmente por la presencia de factor reumatoide, anticuerpos anti-CCP, líquido de derrame sinovial inflamatorio con aumento del número de polimorfonucleares y las alteraciones radiológicas de desmineralización y erosión ósea yuxtaarticular en las articulaciones afectadas.

Este diagnóstico es más difícil de establecer en las fases iniciales de la evolución, cuando el paciente presenta únicamente síntomas generales o bien artralgias o artritis intermitentes con distribución asimétrica. Antes de establecer el diagnóstico puede requerirse un periodo de observación. El diagnóstico definitivo de RA depende básicamente de las alteraciones clínicas características y de la exclusión de otros procesos inflamatorios. La observación aislada de una prueba positiva para el factor reumatoide, anticuerpo anti-CCP o de una elevación en la velocidad de sedimentación o proteína C reactiva {C-reactive protein, CRP), ante todo en las personas de edad avanzada con dolores articulares, no debe utilizarse como prueba de la artritis reumatoide.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento en la AR son:

  1. alivio del dolor,
  2. disminución de la inflamación,
  3. protección de las estructuras articulares,
  4. mantenimiento de la función y
  5. control de la afección diseminada.

Debido a que la causa de la RA es desconocida, su patogenia permanece en el terreno de lo especulativo y todavía se desconocen los mecanismos de acción de muchos de los fármacos utilizados; el tratamiento, por tanto, sigue siendo de tipo empírico. Ninguna de las intervenciones terapéuticas tiene carácter curativo y, por ello, todas deben ser contempladas como medidas paliativas encaminadas al alivio de los signos y los síntomas de la enfermedad. Los diferentes tratamientos utilizados están dirigidos a la supresión inespecífica del proceso inflamatorio con la esperanza de mitigar los síntomas, y a la prevención de la lesión progresiva de las estructuras articulares.

El tratamiento de los pacientes con RA implica un método interdisciplinario con el que se intentan superar los diferentes problemas que presentan dichos enfermos, tanto en la esfera funcional como en el plano psicosocial. Para aliviar los síntomas de la RA existen diferentes formas de fisioterapia. El reposo alivia las manifestaciones clínicas y puede ser un componente importante del programa terapéutico total. Además, puede resultar útil la colocación de férulas para disminuir los movimientos no deseados de las articulaciones inflamadas. El ejercicio dirigido al mantenimiento de la fuerza muscular y de la movilidad articular, sin exacerbar la inflamación articular, constituye también un aspecto importante del régimen terapéutico. Hay diferentes dispositivos ortopédicos que pueden resultar útiles para mantener y alinear las articulaciones deformadas con objeto de disminuir el dolor y mejorar la función. La educación del paciente y su familia es un componente importante del plan terapéutico para ayudar a todos los implicados a conocer el impacto potencial de la enfermedad y a establecer las modificaciones más adecuadas en su modo de vida a fin de maximizar la satisfacción y reducir la sobrecarga de las articulaciones.

El tratamiento médico de la RA se basa en cinco medidas generales. La primera es la utilización de antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos simples, para controlar los síntomas y los signos del proceso inflamatorio local. Estos fármacos actúan pronto a la hora de mitigar los signos y síntomas, aunque parecen tener un efecto muy escaso sobre la evolución de la enfermedad.

Recientemente se han desarrollado inhibidores específicos de las isoformas de la ciclooxigenasa (COX) que aparece incrementada en las zonas de inflamación (COX-2). Los inhibidores de COX (llamados Coxibs), que inhiben de manera selectiva a COX-2 pero no a COX-1, son tan eficaces como los antiinflamatorios no esteroideos clásicos, que inhiben a ambas isoformas de COX, pero causan mucho menos úlceras digestivas. Sin embargo, estos agentes se acompañan de un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y, por tanto, su uso debe basarse en la valoración cuidadosa del cociente riesgo/beneficio. Una segunda línea de tratamiento implica el empleo de glucocorticoides orales en dosis bajas. Si bien se han utilizado ampliamente en dosis bajas para suprimir signos y síntomas de inflamación, pruebas recientes indican que también retrasan el desarrollo y la evolución de las erosiones óseas. Asimismo, el empleo de glucocorticoides en dosis bajas incrementa los efectos antiinflamatorios de agentes como metotrexato, así como el efecto protector de estos agentes sobre las lesiones óseas. Se considerará un esquema inicial de glucocorticoides en dosis bajas en pacientes de manera individual o cuando se considere el tratamiento mediante antirreumáticos con capacidad de modificación de la enfermedad (disease modifying anti-rheumatic drugs, DMARD). Los glucocorticoides intraarticulares a menudo brindan un alivio sintomático transitorio cuando la farmacoterapia multiorgánica no ha logrado resolver la inflamación. La tercera linea de agentes incluye los DMARD, que se acaban de mencionar; al parecer son capaces de reducir las concentraciones elevadas de reactivos de fase aguda en los pacientes tratados y, por tanto, se considera que modifican el componente inflamatorio de la artritis reumatoide y como consecuencia su capacidad destructiva. Estos agentes incluyen metotrexato, sulfasalazine, hidroxicloroquina, sales de oro o o-penicilamina, aunque raras veces se utilizan los últimos dos en la actualidad.

Las combinaciones de DMARD al parecer son más eficaces que los agentes individuales para controlar los signos y síntomas de artritis reumatoide. Un cuarto grupo de agentes lo constituyen los biológicos, que incluyen neutralizantes de TNG (infliximab, etanercept y adalimumab), neutralizantes de IL-1 (anakinra), los que producen disminución de linfocitos B (rituximab) e interfieren en la activación del linfocito T (abatacept). Está demostrado que estos agentes tienen una repercusión importante en los signos y en los síntomas de artritis reumatoide y también tornan lento el daño progresivo de estructuras articulares. El quinto grupo de medicamentos lo conforman los inmunodepresores y los citotóxicos, incluida leflunomida, ciclosporina, azatioprina y ciclofosfamida, que en algunos pacientes han conseguido el alivio del proceso. En un intento de controlar los signos y síntomas de la RA se han utilizado otros métodos terapéuticos. La sustitución de los ácidos grasos esenciales omega-6 de la dieta por ácidos grasos omega-3, como el ácido eicosapentaenoico, que se encuentra en ciertos aceites de pescado, ha producido una mejoría sintomática en los pacientes con RA. Existen otras medidas que también se han señalado como eficaces en el tratamiento de la RA, como dietas, extractos vegetales y animales, vacunas, hormonas y preparados tópicos de diferentes clases. Muchas de estas medidas son económicamente muy costosas y ninguna de ellas ha demostrado su utilidad. No obstante, la fe en su eficacia asegura su utilización continua por parte de algunos pacientes.

Antirreumáticos capaces de modificar la enfermedad

La experiencia clínica ha delimitado una serie de agentes, los DMARD, que al parecer tienen la capacidad para alterar la evolución de la artritis reumatoide. A pesar de que no tienen similitudes químicas o farmacológicas, en la práctica estos agentes comparten una serie de características. Ejercen efectos antiinflamatorios o analgésicos no específicos y directos mínimos, y por tanto, los NSAID deben continuarse durante su administración, excepto en algunos casos donde se obtienen verdaderas remisiones con ellos. La aparición del beneficio con el tratamiento mediante DMARD suele retardarse semanas o meses. Hasta dos tercios de los pacientes presentan alguna mejoría clínica como resultado del tratamiento con cualquiera de estos agentes, si bien es rara la obtención de remisiones efectivas. Además de la mejoría clínica, a menudo hay mejoras en los datos serológicos de actividad de la enfermedad, y es frecuente que declinen los títulos de factor reumatoideo y de proteína C reactiva, asi como la tasa de eritrosedimentación. Asimismo, el tratamiento con DMARD, sobre todo en las primeras fases de la evolución de la enfermedad, retrasa la aparición de erosiones óseas.

No existen características especiales en los pacientes que pronostiquen su respuesta a los antirreumáticos con capacidad de modificación de la enfermedad (DMARD). Tampoco se han definido las indicaciones para emprender el tratamiento con alguno de estos fármacos. Hace poco se obtuvieron pruebas que demuestran que la administración de DMARD al principio de la artritis reumatoide reduce las erosiones óseas e impide el avance de la incapacidad. Ahora se sabe que este tipo de tratamiento debe iniciarse tan pronto como se establece el diagnóstico de artritis reumatoide, en particular en los pacientes con datos de una artritis agresiva y un pronóstico sombrío. Sigue en controversia cuál DMARD sería el fármaco de primera opción, y los estudios no han logrado demostrar una ventaja uniforme de uno respecto a otro. Pese a esto, el metotrexato ha surgido como el DMARD de elección, sobre todo en individuos con factores de riesgo para presentar erosiones óseas o sinovitis persistente de más de tres meses de duración, debido a su inicio de acción relativamente rápido, su capacidad para efectuar una mejoría prolongada con el tratamiento constante, y el mayor grado de apego del paciente al tratamiento. Por lo general se utiliza metotrexato en un esquema semanal de 7.5 a 25 mg administrados por vía oral en dosis fraccionadas o, si es necesario, por vía subcutánea o intramuscular para evitar efectos tóxicos gastrointestinales.

En ensayos recientes se ha documentado la eficacia de metotrexato y se ha señalado que su inicio de acción es más rápido que el de otros DMARD, y los pacientes tienden a mantener el tratamiento con metotrexato por más tiempo de lo que permanecen con otros DMARD, en virtud de mejores respuestas clínicas y menos efectos tóxicos. Los ensayos a largo plazo han indicado que el metotrexato no induce remisiones, sino que suprime los síntomas mientras se administra. Se observa una mejoría máxima después de seis meses de tratamiento, y a partir de entonces escasa mejoría adicional. Los principales efectos tóxicos incluyen trastornos gastrointestinales, ulceración oral y anormalidades en el funcionamiento hepático que al parecer guardan relación con la dosis y son reversibles, y fibrosis hepática que puede ser muy insidiosa y requerir biopsia hepática para su detección en las primeras etapas.

Asimismo, se ha comunicado neumonitis provocada por medicamentos. Se recomienda la biopsia hepática en individuos con anormalidades persistentes o hiperactivas en el funcionamiento hepático. La administración concomitante de ácido fólico y ácido folínico disminuye la frecuencia de algunos efectos secundarios, aunque su eficacia se reduce un poco. En este sentido, cada uno de los DMARD se acompaña de electos tóxicos y, por tanto, es necesario vigilar con cuidado al paciente. Los efectos tóxicos de los diversos agentes también se han vuelto importantes para determinar cuál es el medicamento de primera opción. Cabe notar que la falta de respuesta o la aparición de efectos tóxicos por un DMARD no disminuyen la respuesta a otro. Por consiguiente, un porcentaje similar de pacientes con artritis reumatoide que no han respondido a un DMARD responderán a otro cuando se administra como el segundo medicamento modificador de enfermedad.

Tratamiento con glucocorticoide

El tratamiento con glucocorticoide de acción general constituye un tratamiento sintomático eficaz en pacientes con artritis reumatoide. La prednisona en dosis bajas (<7.5 mg/día) es un tratamiento complementario útil para controlar los síntomas. Asimismo, pruebas recientes sugieren que el tratamiento con glucocorticoide en dosis bajas retrasa el avance de las erosiones óseas y que un esquema inicial de glucocorticoides en dosis baja tendrá un efecto protector a largo plazo contra la lesión ósea. La administración mensual intermitente de glucocorticoides en dosis altas es de utilidad en algunos pacientes y acelera la respuesta cuando se inicia el tratamiento con un DMARD. Por último, un esquema a base de glucocorticoides orales en dosis bajas en combinación con tratamiento mediante un DMARD resultará beneficioso para el rápido control de signos y síntomas y lograr el retraso de la erosión ósea a largo plazo.

Agentes biológicos

En tiempos recientes se ha contado con agentes que fijan y neutralizan el factor de necrosis tumoral (TNF). Uno de éstos es un receptor a TNF tipo II fusionado a igGl (etanercept), el segundo es un anticuerpo monoclonal de roedor/humano quimérico contra TNF (infliximab) y el tercero es un anticuerpo contra TNF completamente humano (adalimumab). Ensayos clínicos han demostrado que la administración parenteral de cualquiera de estos agentes neutralizantes del factor de necrosis tumoral es notablemente eficaz para controlar los signos y los síntomas de artritis reumatoide en pacientes en quienes no ha resultado eficaz el tratamiento con DMARD, lo mismo que en pacientes que nunca han recibo un DMARD. El tratamiento iterativo con estos agentes es eficaz con o sin metotrexato concomitante, si bien el tratamiento de combinación con metotrexato u otro DMARD al parecer confiere el máximo beneficio. Estos agentes no sólo son eficaces para el control persistente de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en la mayor parte de los casos, sino también se ha demostrado que desaceleran el avance de la lesión articular, según se valora en las radiografías, y mejoran la invalidez. Los efectos secundarios incluyen el potencial de un mayor riesgo de infecciones importantes. Es notable en particular la capacidad del bloqueo del factor de necrosis tumoral para aumentar el riesgo de que se presente reactivación de una tuberculosis latente. Es prudente llevar a cabo pruebas cutáneas de tuberculina y, si es necesario, otros estudios con radiografías torácicas antes de comenzar el tratamiento con un agente anti-TNF para limitar la posibilidad de desencadenar una reactivación de la tuberculosis. El tratamiento anti-TNF también tiene el potencial de incrementar el riesgo de linfoma y posiblemente otras neoplasias malignas en los pacientes tratados. Asimismo, el tratamiento neutralizante del TNF puede inducir la formación de anticuerpos anti-DNA, pero rara vez conlleva signos y síntomas de lupus eritematoso generalizado. Otros efectos secundarios son reacciones en el sitio de la inyección o la aplicación de la solución y rara vez una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central. A pesar de que estos efectos secundarios son raros, obligan a que este tipo de tratamiento sea supervisado por médicos con experiencia.

El anakinra es un antagonista recombinante de los receptores de IL-1 que bloquean de manera competitiva el enlace de IL-1 (3 e IL-1 a con el receptor de IL-1, por lo cual inhibe la actividad de estas dos citocinas proinflamatorias. Se ha demostrado que el anakinra mejora los signos y síntomas de la artritis reumatoide, disminuye la incapacidad y reduce la rapidez del deterioro articular concurrente según las radiografías. Se puede administrar aislado combinado con metotrexato. Su principal efecto secundario es la presencia de reacciones en el sitio de la inyección. En general, el impacto clínico de anakinra al parecer es menor que el del tratamiento neutralizante de factor de necrosis tumoral, pero se puede utilizar en pacientes en quienes no es posible tal tratamiento. Raras veces es eficaz en quienes ha fracasado el tratamiento neutralizante del factor de necrosis tumoral.

La combinación de anakinra con un agente bloqueador del factor de necrosis tumoral no incrementa la eficacia y conlleva una mayor frecuencia de infecciones, por tanto no es recomendable. El rituximab, un anticuerpo quimérico dirigido a CD20 que produce agotamiento de linfocitos B maduros, se ha aprobado para tratar a los pacientes con artritis reumatoide en quienes no ha resultado eficaz el tratamiento anti-TNF. En combinación con metotrexato, este tratamiento mejora los signos y los síntomas en estos casos y también retarda el avance de la lesión ósea. Los principales efectos adversos guardan relación con las reacciones a la transfusión que pueden controlarse con glucocorticoides. Si bien no se ha establecido el esquema óptimo, el tratamiento se puede repetir por lo general a intervalos de seis meses, cuando regresan los linfocitos B de la circulación.

Abatacept es una proteína de fusión que consta de CTLA4 y la porción Fe de IgGL inhibe la activación de linfocito T al impedir en forma competitiva la estimulación concomitante de los linfocitos T que resulta de la interacción de CD28 expresado por el linfocito T y CD80/86 expresado por las células presentadoras de antígeno. Se puede utilizar con o sin metotrexato, aunque su eficacia es mayor como tratamiento concomitante con dicho medicamento. Tiene un posible efecto sobre los signos y los síntomas de la artritis reumatoide y también retrasa la lesión ósea progresiva. Suele reservarse para los pacientes en quienes el tratamiento neutralizante de factor de necrosis tumoral no ha resultado eficaz o en aquellos que tienen contraindicaciones para el bloqueo de factor de necrosis tumoral. Abatacept es tolerado muy bien; combinado con un agente bloqueador del factor de necrosis tumoral no aumenta la eficacia, y se acompaña de una mayor cantidad de reacciones adversas, entre las que se incluyen infecciones importantes y, por tanto, no es recomendable.

Tratamiento inmunodepresor

Se ha demostrado que los fármacos inmunodepresores azatioprina, leflunomida, ciclosporina y ciclofosfamida son eficaces en el tratamiento de la RA y que ejercen un efecto terapéutico similar al de los DMARD.

No obstante, estos agentes no son más eficaces que los DMARD. Además, producen diferentes efectos adversos tóxicos y la ciclofosfamida parece predisponer a la aparición de tumores malignos. Por tanto, estos fármacos se deben reservar para los pacientes que claramente no responden al tratamiento con DMARD y agentes biológicos. En ocasiones la afección extraarticular, como la vasculitis reumatoide, puede requerir el tratamiento con estos fármacos citotóxicos inmunodepresores.

La leflunomida se metaboliza hasta formar un metabolito activo que actúa inhibiendo a la deshidrogenasa de dihidrorotato, enzima indispensable para la biosíntesis de la pirimidina. Su acción principal es inhibir la proliferación de los linfocitos T. Se ha demostrado que la leflunomida reduce los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la velocidad del daño articular, con la misma eficacia que el metotrexato. Se puede administrar sola o combinada con metotrexato y es el inmunosupresor más utilizado en el tratamiento de los pacientes con artritis reumatoide. Se utiliza como monoterapia en los pacientes que han tenido reacciones adversas al metotrexato o no responden al mismo. Su principal efecto secundario es la elevación de las enzimas hepáticas en 5% de los pacientes que reciben leflunomida sola y en más de 50% de los individuos que la combinan con metotrexato.

Cirugía

La cirugía desempeña un papel importante en el tratamiento de los pacientes con articulaciones gravemente lesionadas. Aunque las artroplastias y las sustituciones articulares totales pueden efectuarse en diferentes articulaciones, los mejores resultados se obtienen en caderas, rodillas y hombros. Los objetivos realistas de estos procedimientos son el alivio del dolor y la disminución de la incapacidad. La cirugía reconstructora de la mano puede conseguir una mejoría estética y un cierto beneficio funcional. La sinovectomía abierta o artroscópica puede resultar útil en algunos pacientes con monoartritis persistente, ante todo en la rodilla. La sinovectomía se vincula con un alivio inmediato de los síntomas, pero no existe ningún dato de que retrase la destrucción ósea o la evolución natural de la enfermedad. Además, la tenosinovectomía precoz de la muñeca puede impedir la rotura tendinosa.

Bibliografía

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