Apoptosis y Cancer

De misapuntes
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APOPTOSIS, CÁNCER Y TERAPIA ANTITUMORAL

La apoptosis o muerte celular programada es un proceso muy importante en distintos contextos biológicos: en los órganos sexuales, en la desaparición de la cola de anfibios durante la metamorfosis, el desarrollo de extremidades y del sistema nervioso central y también la homeostasis celular o en la eliminación de celulas dañadas. La apoptosis es un proceso genéticamente controlado, por genes muy conservados en la evolución, desde el gusano C. elegans hasta los organismos superiores.

El proceso de apoptosis se caracteriza por:

  • Disminución del volumen del citosol.
  • Condensación de la cromatina
  • Fragmentación del DNA “en escalera” o ladder de DNA, en fragmentos correspondientes a la longitud entre nucleosomas y sus múltiplos.
  • Activación de proteasas que degradan proteínas implicadas en el mantenimiento del DNA y en muchas otras funciones celulares.
  • Alteraciones del contenido de fosfolipidos de la membrana plasmática, provocando por ejemplo la translocación de las fosfatidilserinas a la cara externa de la membrana. Este cambio produce la fagocitosis de las células apoptóticas por los macrófagos, evitando la aparición de inflamación.

La apoptosis es un proceso muy rápido (suele durar unos 20 minutos desde que se traspasa el umbral de no retorno) y puede ser inducido por variedad de señales, como la ausencia de factores de crecimiento o de adhesión al sustrato (anoikis), estrés celular o la activación de receptores de muerte celular.

Los mediadores de la señal apoptótica son proteínas con actividad proteolitica, las caspasas (proteasas con residuos de cisteína en el centro activo, que actúan cortando después de un residuo de ácido aspártico). Las caspasas son sintetizadas como proenzimas inactivas y gracias a proteólisis parcial se activan y son responsables de tanto iniciar como provocar la apoptosis. La familia de caspasas es muy amplia: existen caspasas iniciadoras, y otras efectoras de la apoptosis, y también algunas están implicadas en la maduración de las citoquinas.

La apoptosis tienen un papel relevante en el desarrollo del fenotipo tumoral. Ciertas mutaciones oncogénicas inhiben procesos apoptóticos y son la causa de la iniciación y/o progresión tumoral y el desarrollo metastásico. En el tumor existe una presión selectiva para prevenir la apoptosis durante el proceso de carcinogénesis. Muchos tratamientos antitumorales citotóxicos inducen apoptosis, lo que significa que la aparición de defectos en la maquinaria de apoptosis puede conducir a la generación de variantes tumorales resistentes al tratamiento. Dado que las mismas mutaciones que inhiben la apoptosis durante el desarrollo tumoral también reducen la efectividad de terapias antitumorales, el estudio de la apoptosis aporta un modelo conceptual para conectar la genética del cáncer con la terapia anticancerosa.

En los primeros años de la década de los 70, estudios cinéticos del crecimiento tumoral sugirieron que la muerte celular en tumores puede ser masiva, pues la velocidad de crecimiento de tumores es menor del 5% de la esperable por la mera proliferación celular. Ellos implica que la muerte celular es importante durante el desarrollo tumoral. Aunque en principio se asumió que esta muerte de células tumorales era debida fundamentalmente a necrosis, se demostró más tarde que un gran porcentaje se debía a procesos apoptóticos. Estudios posteriores describieron una frecuencia elevada de apoptosis en regresión tumoral espontánea y en tumores tratados con agentes antineoplásicos. Todos estos trabajos sugerían que la apoptosis no sólo tenía gran importancia en la pérdida de células en tumores malignos, sino también que la inhibición este proceso podría potenciar la progresión tumoral.

A pesar de estas evidencias, la importancia de la apoptosis en cáncer quedó infravalorada durante más de 15 años. La identificación, clonado y caracterización del oncogén BCL-2 demostró su importancia. El gen BCL-2 se identificó al analizar una translocación cromosómica entre los cromosomas 14 y 18, que daba lugar a la aparición de linfomas foliculares de células B en humanos. El gen BCL-2 no se comportaba como un típico oncogén transformante, ya que en lugar de alterar la proliferación normal de las células afectadas, promovía la supervivencia de las mismas mediante el bloqueo de procesos de apoptosis. Ello permite en células que aumentan su vida anormalmente la acumulación de otras mutaciones, que causan la alteración tumorogénica. En ratones transgénicos, la expresión elevada de bcl-2 conjuntamente con el proto-oncogén c-myc ocasiona un aumento de la linfoproliferación y favorece el desarrollo de linfomas.

Algunas transformaciones oncogénicas, en lugar de inhibir el proceso de muerte, pueden sensibilizar a las células a la apoptosis. Un ejemplo lo constituye el oncogén c-MYC. En células normales, la expresión ectópica de proteína c-MYC induce proliferación celular y previene la parada en el ciclo celular en ausencia de suero. Sin embargo, en ausencia de suero no se observa una acumulación de células durante el proceso debido a la simultánea eliminación de células por apoptosis. No obstante, cuando la expresión de c-MYC se produce en el contexto de células que expresan un segundo oncogén con capacidad antiapoptótica como BCL-2, se produce un fenómeno de cooperación transformante al estar inhibida la apoptosis. En resumen, la actividad proapoptótica de c-MYC está ligada a su capacidad de inducir hiperproliferación como un mecanismo de salvaguarda para evitar una mitogénesis aberrante. C-MYC induce o favorece el desarrollo tumoral sólo si tienen lugar mutaciones transformantes adicionales con efecto antiapoptótico.

Han sido identificados al menos 24 miembros de la familia de proteínas con homología a Bcl-2 en células humanas. Algunas de estas proteínas inhiben la apoptosis y otras la promueven. BCL'-XL es otro de los miembros anti-apoptóticos de la familia de Bcl-2 cuya expresión se haya elevada en ciertos tumores. Por el contrario, Bax es una proteína pro-apoptótica de la familia que se haya mutada e inactiva en algunos tipos de tumores de colon y en neoplasias hematopoyéticas. Además, la mutación o la expresión alterada de reguladores de proteínas de la familia Bcl-2 están asociadas con el cáncer. El mecanismo de regulación de la apoptosis esta regulado por la actividad proapoptotica frente a la antiapoptotica. Caundo se genera una señal apoptótica la subfamilia de proteínas con dominio BH3 (BH3 only) se desplaza hacia la membrana mitocondrial, donde interacciona con las proteinas de la sufamila Bax. Esta unión provoca alteraciones en la membrana mitocondrial que favorecen la salida del citocromo C al citosol. Esta salida provoca a su vez la activación de caspasas y la apoptosis celular. La concentración de proteínas BH3 only activas frente a las Bcl-2 crea el balance celular entre apoptosis o supervivencia.

El estudio en detalle de los mecanismos de apoptosis inducidos por tratamientos antineoplásicos ha llevado a la conclusión de que en muchos casos la vía intrínseca de la apoptosis que involucra a la mitocondria es la diana preferente de estos tratamientos. Sin embargo, la inhibición de esta vía es muy frecuente en células tumorales. Así, la pérdida de la función de p53 previene la apoptosis y acelera el desarrollo tumoral en ratones transgénicos. Además, en muchos tumores humanos se han detectado mutaciones funcionales o la expresión alterada de efectores corriente abajo en la vía de apoptosis regulada por p53 (PTEN, Bax, Bak y Apaf-1) o corriente arriba (ATM, Chk2, Mdm2 y p19ARF). Esto significa que la presencia en un tumor de una forma normal de p53 no indica necesariamente que la vía esté intacta. Además, defectos en la maquinaria apoptótica posteriores a la mitocondria pueden contribuir también al desarrollo tumoral, aunque la frecuencia de los mismos es menor que en el caso de los componentes corriente arriba de la mitocondria.

Existe otra ruta de señalización apoptotica igualmente importante: la ruta extrínseca. Esta ruta esta activada por los ligandos Fas-CD95L/TRAIL/TNF. Estos ligandos actúan de manera especifica sobre su receptor (de muerte) y promueven la activación de las caspasas y así la apoptosis celular.

Alteraciones tumorales en la vía extrínseca de apoptosis no son tan frecuentes como en el caso de la vía intrínseca; no obstante, existen diversos tipos de células tumorales que son resistentes a la muerte inducida por activación de los receptores de muerte. De esta forma, se han detectado mutaciones en los receptores CD95/Fas y receptores de TRAIL, así como en mediadores de la señalización de estos receptores. Además, la inactivación de la vía extrínseca por pérdida de los ligandos CD95L o TRAIL puede también permitir la evasión de la respuesta inmune a células tumorales, y de esta forma favorecer el desarrollo tumoral y las metástasis.

En resumen, dado que la apoptosis está frecuentemente inhibida en distintas etapas en los diversos tumores estudiados, en cada tumor los puntos de control pueden ser dependientes del contexto celular, y además esta variabilidad puede explicar la heterogeneidad en la respuesta a tratamientos antitumorales observada en tumores humanos.

Aunque la terapia convencional no fue diseñada para inducir apoptosis, el hecho de que muchos de estos tratamientos la induzcan indirectamente, demuestra que la apoptosis es una diana importante en la eliminación de células tumorales. En este sentido, la identificación de tratamientos que induzcan apoptosis directamente en células tumorales puede ayudar a evitar algunos de los problemas de la terapia actual, como la generación de mutaciones en las células diana, y por lo tanto, resultar en un mayor potencial terapéutico.

Como resultado de los estudios básicos de los mecanismos de la apoptosis, muchos de los componentes de la maquinaria apoptótica han sido identificados, y se conocen los defectos en estos componentes detectados en numerosas neoplasias humanas. Por este motivo, una nueva aproximación a la terapia del cáncer debe tener en cuenta la posibilidad de restaurar el potencial apoptótico de estas células mediante métodos genéticos o farmacológicos. En este sentido, la reposición de p53 en tumores deficientes o la activación de la vía apoptótica corriente debajo de p53 en tumores con p53 inactiva, debería tener resultados clínicos beneficiosos en combinación con otras terapias convencionales. Existen ya ensayos preclínicos con drogas como CP-31398 que restauran la actividad de p53 en tumores. Sin embargo, un problema fundamental en estas aproximaciones para restaurar la función de p53 mutante es que muchos tumores son hemicigóticos para p53 mutante y bastante inestables genéticamente, lo que puede conducir a la pérdida del único alelo de p53 expresado y resultar en células deficientes en p53, que serían insensibles a la terapia de restauración.

Referencias

  1. Máster en Oncología Molecular (2007-2009). CEB/CNIO